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[2′-溴-6′-(乙氧基甲基)-3′,4′-二甲氧基-苯基]-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成及其ptp1b酶抑制活性研究

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精细化工 2010年第5期27卷 467-470,495页

作者：郭书举李敬李婷史大永韩丽君中国科学院海洋研究所山东青岛266071 中国科学院研究生院北京100049

为了寻找新型的ptp1b酶抑制剂,以香兰素(Ⅰ)为起始原料,经过溴代、傅克酰基化及亲核取代等7步反应,合成了化合物[2′-溴-6′-(乙氧基甲基)-3′,4′-二甲氧基-苯基]-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(Ⅷ),总收率为21.9%。通过1HNMR、13... 详细信息

为了寻找新型的ptp1b酶抑制剂,以香兰素(Ⅰ)为起始原料,经过溴代、傅克酰基化及亲核取代等7步反应,合成了化合物[2′-溴-6′-(乙氧基甲基)-3′,4′-二甲氧基-苯基]-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮(Ⅷ),总收率为21.9%。通过1HNMR、13CNMR谱及红外光谱对目标产物进行了结构表征。采用比色法对化合物Ⅷ进行了protein tyrosine phosphatase 1b(ptp1b)酶抑制活性测定,结果显示该化合物有一定的ptp1b酶抑制活性(化合物质量浓度为20 mg/L时,ptp1b酶抑制率为73.83%)。

关键词： [2′-溴-6′-(乙氧基甲基)-3′,4′-二甲氧基-苯基]-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲酮 ptp1b酶抑制活性傅克酰基化医药原料

氨基酸羟胺钒配合物的合成、表征及对ptp1b酶的抑制活性

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高等学校化学学报 2012年第2期33卷 243-250页

作者：张恒强张其颖李佳刘东吴小芳单永奎华东师范大学化学系上海200062 国家新药筛选中心上海201203

合成了2种羟胺氧钒配合物——缬(亮)氨酸羟胺氧钒,并通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、热重分析及X射线单晶衍射对其结构进行了表征.采用ptp1b酶筛选模型评价了它们及相关配合物的ptp1b酶抑制活性.实验结果表明,这2种配合物同属于三... 详细信息

合成了2种羟胺氧钒配合物——缬(亮)氨酸羟胺氧钒,并通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、热重分析及X射线单晶衍射对其结构进行了表征.采用ptp1b酶筛选模型评价了它们及相关配合物的ptp1b酶抑制活性.实验结果表明,这2种配合物同属于三斜晶系,P1空间群,中心钒原子与7个配位的氮氧原子形成扭曲的五角双锥构型,进而通过氢键作用形成三维晶体结构.这2种配合物对ptp1b酶都表现出抑制活性,亮氨酸羟胺氧钒在浓度为20μg/mL时对ptp1b酶的抑制率达到90.51%.

关键词：氨基酸羟胺氧钒配合物晶体结构 ptp1b酶抑制活性

ptp1b抑制剂4,5-二-(2-溴-4,5-二羟基苯甲基)-1,2-二苯酚的合成及生物活性

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精细化工 2011年第2期28卷 162-165页

作者：崔永超史大永郭书举胡志强青岛科技大学化学与分子工程学院山东青岛266042 中国科学院海洋研究所山东青岛266071

以藜芦醛(Ⅰ)为起始原料,经过溴代、还原、傅克烷基化、脱甲基4步反应,合成了化合物4,5-二-(2-溴-4,5-二羟基苯甲基)-1,2-二苯酚(Ⅵ),总产率为53.5%。采用1HNMR、13CNMR、HREIMS等进行了结构表征。通过比色法对化合物Ⅵ及中间产物4,5-二... 详细信息

以藜芦醛(Ⅰ)为起始原料,经过溴代、还原、傅克烷基化、脱甲基4步反应,合成了化合物4,5-二-(2-溴-4,5-二羟基苯甲基)-1,2-二苯酚(Ⅵ),总产率为53.5%。采用1HNMR、13CNMR、HREIMS等进行了结构表征。通过比色法对化合物Ⅵ及中间产物4,5-二-(2-溴-4,5-二甲氧基苯甲基)-1,2-二甲氧基苯(Ⅴ)进行蛋白酪氨酸磷酸酶1b(protein tyrosine phosphatase 1b,ptp1b)抑制活性测定,结果显示化合物质量浓度为20 mg/L时,化合物Ⅴ和Ⅵ的ptp1b酶抑制率分别为25.08%和79.48%,表明化合物Ⅵ具有较好的ptp1b酶抑制活性。

关键词： 4,5-二-(2-溴-4,5-二羟基苯甲基)-1,2-二苯酚 ptp1b酶抑制活性傅克烷基化脱甲基医药原料

海洋天然产物bDb及其衍生物的合成与ptp1b抑制活性的研究

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海洋天然产物BDB及其衍生物的合成与PTP1B抑制活性的研究

作者：崔永超青岛科技大学

学位级别：硕士

蛋白酪氨酸磷酸酶（ptps）作为一个庞大的酶家族,对细胞内与酪氨酸磷酸化有关的生理活动起到重要的调节作用。作为ptp酶家族中的一员,ptp1b已被确定为的最可能用于医疗发展方向的靶点。生物化学和遗传学方面的证据都表明ptp1b通过对胰... 详细信息

蛋白酪氨酸磷酸酶（ptps）作为一个庞大的酶家族,对细胞内与酪氨酸磷酸化有关的生理活动起到重要的调节作用。作为ptp酶家族中的一员,ptp1b已被确定为的最可能用于医疗发展方向的靶点。生物化学和遗传学方面的证据都表明ptp1b通过对胰岛素和瘦素受体介导信号通路起到一个关键的负调控作用,从而对人体体重,葡萄糖体内平衡,和能量消耗方面也起到了一个重要的调节作用。ptp1b缺失的小鼠表现出了提高胰岛素敏感性,改善血糖控制,并且产生了对饮食诱导性肥胖的抵抗性。这些发现都表明抑制ptp1b对于2型糖尿病和肥胖症这类新陈代谢综合症是一种有效的治疗方法。溴酚化合物是分离自海藻中报道较少的系列天然化合物,这些溴酚化合物通常具有多样的生物活性,如细胞毒素活性,抗菌活性,抗氧化活性,抗肿瘤活性等。课题组成员在进行海藻的化学与生物多样性调查中,从红藻-松节藻中发现了一种溴酚化合物3-溴-4,5-二-（2,3-二溴-4,5-二羟基苄）-1,2-二苯酚（bDb）,经活性测定此化合物具有强烈的ptp1b抑制活性。本文拟以此化合物为先导化合物,通过深入的研究,能够得到更理想的ptp1b抑制剂。 1对化合物bDb进行了化学合成。本文通过对bDb结构的分析,从而设计出了一条较合理的合成路线,以香草醛为起始原料,经过7步反应,以34%的总产率完成了目标化合物的合成。 2为了研究构效关系,以目标化合物bDb为先导化合物,设计合成了50个溴代芳香烃,其中有27个为新化合物。合成的化合物经过1H NMR、13C NMR、和HREIMS进行了结构鉴定。 3通过比色法对其中的41个化合物做了体外ptp1b抑制活性筛选实验,发现了3个活性较好的溴酚化合物,它们分别是4,5-二-（2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄）-1,2-二甲氧基苯（5）,3-溴-4,5-二-（2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄）-1,2-二甲氧基苯（6）,2,3-二溴-1-[2-溴-6-（2-溴-4,5-二甲氧基苄）-3,4-二甲氧基苄]-4,5-二甲氧基苯（41）,其IC50分别为0.67、2.58和1.01μg/mL。

关键词：糖尿病 ptp1b酶抑制活性溴酚衍生物脱甲基溴代反应

ptp1b抑制剂1-(2,4-二羟基苯)-3-(萘-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成及生物活性研究

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浙江海洋学院学报（自然科学版） 2013年第5期32卷 434-437,447页

作者：唐立明潘成燕赵水莲关丽萍浙江海洋学院食品与医药学院浙江舟山316022

以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料,经过氯甲基甲醚保护、克莱森-施密特缩合和脱保护3步反应,合成了化合物1-(2,4-二羟基苯)-3-(萘-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)。采用IR、1H-NM R、13C-NMR、MS等进行了结构表征。通过比色法对化合物1-(2,4-二羟基... 详细信息

以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料,经过氯甲基甲醚保护、克莱森-施密特缩合和脱保护3步反应,合成了化合物1-(2,4-二羟基苯)-3-(萘-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)。采用IR、1H-NM R、13C-NMR、MS等进行了结构表征。通过比色法对化合物1-(2,4-二羟基苯)-3-(萘-2-基)丙-2-烯-1-酮(3)进行蛋白酪氨酸磷酸酶ptp1b(protein tyrosine phosphatase 1b,ptp1b)抑制活性测定,结果显示化合物3质量浓度为20μg/mL时,化合物3的ptp 1b酶抑制率分别为93.45%,表明化合物3具有较好的ptp 1b酶抑制活性。

关键词： 1-(2,4-二羟基苯)-3-(萘-2-基)丙-2-烯-1-酮查尔酮 ptp1b酶抑制活性

黑葡萄穗霉敲除菌株ΔA00251和生物转化菌株化学成分及生物活性研究

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黑葡萄穗霉敲除菌株ΔA00251和生物转化菌株化学成分及生物活性研...

作者：王振飞浙江海洋大学

学位级别：硕士

苯基螺环补身烷（phenylspirodrimanes）是来源于聚酮-异戊二烯混源途径的杂萜化合物,由异戊二烯长链环合成补身烷通过呋喃螺环骈合苯环形成,为葡萄穗霉属（Stachybotrys）和刺黑乌霉属（Memnoniella）的特征性次级代谢产物,具有多种药... 详细信息

苯基螺环补身烷（phenylspirodrimanes）是来源于聚酮-异戊二烯混源途径的杂萜化合物,由异戊二烯长链环合成补身烷通过呋喃螺环骈合苯环形成,为葡萄穗霉属（Stachybotrys）和刺黑乌霉属（Memnoniella）的特征性次级代谢产物,具有多种药理活性。课题组前期以Stachybotrys chartarum为研究对象,对苯基螺环补身烷杂萜生物合成途径进行研究,发现敲除短链脱氢酶基因A00251后的突变株ΔA00251次级代谢产物较野生菌***累积了一系列差异化合物,且具有与苯基螺环补身烷类似的UV特征。同时,课题组前期研究发现在Czapek’s培养基中外源添加氨基类化合物,可定向获得具有异吲哚酮结构单元的苯基螺环补身烷衍生物。因此,为获得更多结构新颖及活性显著的苯基螺环补身烷类化合物,本论文对突变株ΔA00251次级代谢产物及可定向获得具有异吲哚酮结构单元的苯基螺环补身烷生物转化菌株进行研究。结合各种色谱技术（硅胶柱色谱、C18柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱及正/反相半制备HPLC等）对突变株ΔA00251的次级代谢产物及生物转化菌株进行分离纯化,采用各种波谱技术（UV、IR、HR-ESI-MS、NMR、CD）及X-ray对化合物进行结构鉴定。从突变株ΔA00251中共鉴定6个苯基螺环补身烷类化合物（S1-S6）,其中新化合物2个（S1和S3）,S4为短链脱氢酶A00251的前体底物。通过外源添加氨基类化合物（L-甲硫氨酸、L-天冬氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、DL-2,6-二氨基庚二酸,3-氨基-2,6-哌啶二酮以及反式-1,4-环己二胺）进行生物转化,定向分离获得14个具有异吲哚酮结构单元的苯基螺环补身烷衍生物（ZF-1-ZF-14）,其中新化合物13个（ZF-1-ZF-13）,化合物ZF-12-ZF-14为二聚体化合物。对分离鉴定的20个化合物进行体外抗炎活性、细胞毒以及ptp1b酶抑制活性评价。体外抗炎活性结果表明ZF-12和ZF-14对由脂多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞RAW 264.7激活时所分泌的TNF-α具有很强的抑制作用,抑制率分别为80.08%和72.04%与阳性对照药地塞米松抑制率83.78%相当。细胞毒活性表明ZF-3能够选择性的抑制肿瘤细胞HCT-8,其IC50值为7.44 μM。ZF-4对肿瘤细胞HCT-8和Huh-7具有较强的细胞毒活性,其IC50值分别为2.76μM和2.08μM。化合物S1,S5,ZF-5及ZF-14 对部分肿瘤细胞显示较弱的细胞毒活性。化合物 ZF-3、ZF-4 和 ZF-5 均是 ZF-2 甲基化产物,构效关系分析发现,ZF-2的C-2’形成羧酸酯是HCT-8和Huh-7细胞毒活性关键药效基团。ptp1b酶抑制活性评价结果表明ZF-14具有较强的抑制活性,其IC50 值为 1.32μM。综上所述,本论文通过对突变株ΔA00251的次级代谢产物及生物转化菌株进行研究,共分离鉴定20个苯基螺环补身烷类化合物,其中15个新化合物,多个化合物表现出良好的药理活性。这些结果不仅丰富了苯基螺环补身烷类化合物的结构类型,同时也为创新药物发现提供了先导化合物。

关键词：黑葡萄穗霉异吲哚酮苯基螺环补身烷类化合物抗炎活性细胞毒活性 ptp1b酶抑制活性

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罗勒化学成分的研究

中国天然药物 2004年第1期2卷 20-24页

作者：尹锋胡立宏楼凤昌中国药科大学天然药物化学教研室南京210009 中国科学院上海生命科学院上海药物所国家新药筛选中心上海201203

目的 :为阐明唇形科植物罗勒OcimumbasilicumL 的有效成分 ,对其地上部分进行了化学成分研究。方法 :运用各种层析手段和波谱方法分离并鉴定了 17个化合物。结果 :其结构分别鉴定为槲皮素 (1) ,(17R) 3β 羟基 2 2 ,2 3,2 4 ,2 5 ,2 6 ... 详细信息

目的 :为阐明唇形科植物罗勒OcimumbasilicumL 的有效成分 ,对其地上部分进行了化学成分研究。方法 :运用各种层析手段和波谱方法分离并鉴定了 17个化合物。结果 :其结构分别鉴定为槲皮素 (1) ,(17R) 3β 羟基 2 2 ,2 3,2 4 ,2 5 ,2 6 ,2 7 六去甲达玛烷 2 0 酮 (2 ) ,槲皮素 3 O β D 半乳糖苷 (3) ,槲皮素 3 O β D 葡萄糖苷 2′′ 没食子酸酯 (4) ,异杨梅树皮苷 (5 ) ,槲皮素 3 O β D 葡萄糖苷 (6 ) ,山柰酚 3 O β D 葡萄糖苷 (7) ,软脂酸 1 甘油单酯 (8) ,芦丁 (9) ,槲皮素 3 O (2′′ 没食子酰基 ) 芸香苷 (10 ) ,槲皮素 3 O α L 鼠李糖苷 (11) ,丁香苷 (12 ) ,(6S ,9S) 长寿花糖苷 (13) ,山柰酚 (14 ) ,7 羟基 6 甲氧基香豆素 (15 ) ,β 谷甾醇 (16 )和胡萝卜苷 (17)。结论 :化合物 2为新化合物 ,化合物 1,3,4 ,5 ,7,8,10 ,11,12 ,13,15为首次从罗勒属植物中分离得到 ,经ptp1b酶活性抑制测试 ,化合物 1IC50 值为 2 3 3(M ,其余均没有明显的ptp1b酶活性抑制作用。

关键词：罗勒化学成分 ptp1b酶抑制活性 (17R)-3β-羟基-22,23,2,4,25,26,27-六去甲达玛烷-20-酮

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从中草药中寻找ptp1b抑制剂

从中草药中寻找PTP1B抑制剂

作者：岳正刚沈阳药科大学

学位级别：硕士

金钱松(Pseuduolarix kaempferi Gord．)为松科(Pinacese)金钱松属植物，广泛分布于我国华东、华南等地，其根皮和近根树皮入药，是中药土槿皮的主要来源之一。临床上多用于癣症，现代药理实验表明，其具有抗真菌、抗肿瘤、抗生育等作... 详细信息

金钱松(Pseuduolarix kaempferi Gord．)为松科(Pinacese)金钱松属植物，广泛分布于我国华东、华南等地，其根皮和近根树皮入药，是中药土槿皮的主要来源之一。临床上多用于癣症，现代药理实验表明，其具有抗真菌、抗肿瘤、抗生育等作用。本课题组在高通量体外ptp1b酶抑制的活性测试中，发现其对ptp1b酶具有很好的抑制活性，我们采用通过活性追踪的方法对其水溶性成份进行了研究。通过HP-20大孔树脂柱色谱，MCI柱色谱，HW-40F柱色谱，ODS柱色谱分离制备等方法，从金钱松70％乙醇提取物的水溶性成份中分离得到20个化合物，利用质谱，核磁共振等光谱学方法鉴定了它们其中16个化合物的结构，分别为：2，6-dihydroxyterephthalic acid(PK-1)，没食子酸(PK-2)，对羟基苯甲酸(PK-3)，异香草酸(PK-4)，丁香酸(PK-5)，1-C-(4-hydroxyphenyl)-glycerol(PK-6)，对羟基苯甲醛(PK-7)，丁香醛(PK-8)，4-hydroxyphenyl-β-D-allopyranoside(PK-9)，齐墩果酸(PK-10)，乙酰齐墩果酸(PK-11)，齐墩果酸3-O-β-D-葡萄糖醛酸-6-乙酯(PK-12)，dammar-24(25)-ene-3β，6α，12β，20(S)-tetraol-20-O-β-D-pyranoglucoside(PK-13)鞣花酸(PK-14)，蛇床子素(PK-15)，尿嘧啶(PK-16)。在分离得到的化合物中，有2个新化合物(PK-9、PK-12)，一个新的天然产物(PK-1)，从本属植物首次分离的13个化合物(PK-2～PK-8、PK-10～PK-11和PK-13～PK-16)。金钱松的提取物及从中分离得到的化合物对ptp1b抑制的活性测试表明：金钱松的标准提取物对ptp1b酶有抑制作用，化合物PK-9、PK-10、PK-11、PK-12、PK-13、PK-14对ptp1b酶有抑制作用。新疆紫草(Amebia enchroma(Royle)Johnst．)为紫草科(boraginaceae)植物，主产地为新疆，其根茎入药，具有抗菌、抗肿瘤、抗免疫缺陷等作用。ptp1b酶抑制的活性测试中，发现其对ptp1b酶具有很好的抑制活性，我们采用通过活性追踪的方法对其脂溶性成份进行了研究。通过硅胶柱色谱，MCI柱色谱，ODS柱色谱及Spherdex LH-20分离制备等方法，从新疆紫草70％乙醇提取物的脂溶性成份中分离得到8个化合物，利用质谱，核磁共振等光谱学方法鉴定了它们其中6个化合物的结构，分别为：去氧紫草素(AE-1)，紫草素(AE-2)，槲皮素(AE-3)，山柰酚(AE-4)，刺槐素(AE-5)，β-谷甾醇(AE-6)，其中刺槐素(AE-5)为首次从该属植物中分离得到。新疆紫草的提取物及从中分离得到的化合物对ptp1b抑制的活性测试表明：紫草的标准提取物对ptp1b酶有抑制作用，化合物AE-1、AE-2、AE-3、AE-5对ptp1b酶有抑制作用。

关键词：金钱松水溶性成份新疆紫草脂溶性成份 ptp1b酶抑制活性