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ppars、NF-κB及SOD在梗阻性黄疸大鼠肝脏损害中的作用

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中华普通外科杂志 2010年第6期25卷 506-507页

作者：巩鹏许海波张嘉宁王忠裕大连医科大学附属第一医院普外科辽宁省116011 大连医科大学生物化学教研室苏州大学附属二院急诊外科

本实验检测梗阻性黄疸大鼠肝脏中ppars、NF-κB及SOD的表达，明确它们在梗阻性黄疸肝脏损害中的作用及意义。材料与方法 1．材料：健康成年SD大鼠120只，随机分为：假手术（sham）7天组、胆道结扎（bile duct ligation BDL）7天组、sha... 详细信息

本实验检测梗阻性黄疸大鼠肝脏中ppars、NF-κB及SOD的表达，明确它们在梗阻性黄疸肝脏损害中的作用及意义。材料与方法 1．材料：健康成年SD大鼠120只，随机分为：假手术（sham）7天组、胆道结扎（bile duct ligation BDL）7天组、sham19天组和BDL19天组，每组30只。

关键词：梗阻性黄疸 ppars NF-κB 肝脏损害大鼠肝脏 SOD 成年SD大鼠实验检测

ppars激动剂HS-602的受体选择性和体内药效学研究

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PPARs激动剂HS-602的受体选择性和体内药效学研究

作者：李鸿炎浙江大学

学位级别：硕士

过氧化物酶体增殖物激活受体(ppars)作为核受体家族成员,广泛存在机体组织和器官之中,与许多生物活性相关。它包括PPARα、PPARδ和PPARγ三个亚型。激活不同的亚型可以发挥不同的药理作用,如降脂药菲诺贝特为PPARα激动剂,降脂药GW501... 详细信息

过氧化物酶体增殖物激活受体(ppars)作为核受体家族成员,广泛存在机体组织和器官之中,与许多生物活性相关。它包括PPARα、PPARδ和PPARγ三个亚型。激活不同的亚型可以发挥不同的药理作用,如降脂药菲诺贝特为PPARα激动剂,降脂药GW501516为PPARδ激动剂,降糖药盐酸罗格列酮为PPARγ激动剂,降糖药莫格他唑为PPARα/γ双重激动剂。基于ppars不同亚型之间既存在明显的差异性,又密切相关,因此,开发一款对不同亚型均有适度激活作用的ppars激动剂类药物,不但能减少单重或双重激动剂所带来的毒副反应,且具有药效的协同效应,具有强大的开发价值和市场前景。而目前尚未有ppars三重激动剂类药物上市,相应的细胞学和体内药效学评价体系也存在不全面、不系统等缺点。本论文旨在构建和完善ppars三重激动剂类降糖药的受体选择性和体内药效学评价平台,分析海正药业自主研发的创新化合物HS-602激活ppars不同亚型的半数有效浓度、相对效能百分比,同时在多种动物模型进行体内药效动力学分析。合成 PPARαLBD-Ga14DB、PPARδLBD-Ga14DB、PPARγLBD-Gal4DB 基因并构建表达质粒和报告基因质粒。将PPARα、PPARδ、PPARγ质粒体系分别转染至293E细胞,均与不同浓度梯度的激动剂样品孵育24h。利用化学发光法检测待测样品的荧光素酶反应,计算相对荧光素酶活性,绘制拟合曲线,获得激活ppars亚型的EC50和Max%。选择阳性对照样品,根据其临床使用剂量推导动物实验所需剂量,设计组别、动物数,选择空腹血糖、口服糖耐量及血浆胰岛素等多个评价指标,完成DIO小鼠和db/db小鼠体内的降血糖活性测试;选择另一种普遍使用的2型糖尿病模型-ZDF大鼠作为研究对象,检测空腹血糖、糖化血红蛋白等2型糖尿病相关指标,以及血脂、肝脏脂肪等脂质代谢相关指标。全面分析和比较化合物HS-602的体内药效。体外受体激活试验结果显示,化合物HS-602对PPARα的激活效能为阳性对照GW7647的15%,对PPARδ的激活效能为阳性对照GW501516的77%,对PPARγ的激活效能为阳性对照Piog的46%。疾病模型小鼠的体内药效显示,HS-602的降血糖活性略优于阳性对照Rosig,明显优于阳性对照Piog,且HS-602-3组的降糖幅度和Piog-30组相当,降低血浆胰岛素的水平亦明显优于同等剂量的Rosig和Piog;ZDF大鼠的药效进一步显示HS-602在改善2型糖尿病症状、调节脂质代谢紊乱等方面效果显著,且优于阳性对照Piog。本文建立了 ppars不同亚型受体亲和力和激活效能的检测方法,全面评估化合物对不同受体亚型的激活作用;通过化合物HS-602在DIO小鼠、db/db小鼠和ZDF大鼠体内的重复和深入研究,完成2型糖尿病药物的体内药效学评价平台的建设;开创性地建立了 ppars三重激动剂类降糖药的受体选择性和体内药效学研究平台,处于国内领先水平,为靶点降糖药的前期开发提供全面、可靠的分析和评价手段。

关键词： ppars HS-602 2型糖尿病效能药效学评价

小檗碱对糖尿病大鼠心肌ppars表达的影响(英文)

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中国现代医学杂志 2008年第10期18卷 1318-1323,1327页

作者：周吉银周世文第三军医大学新桥医院国家药品临床研究基地重庆400037

目的观察小檗碱对糖尿病大鼠心脏重 / 体重比值、心肌病理结构改变和 PPARα/γ/δ蛋白表达的影响。方法注射链脲菌素( 35 mg/kg, ip) 加高糖高脂饲料喂养 16 周建立 2 型糖尿病大鼠模型, 随后 16 周每天分别给予低中高剂量小檗碱( 75、... 详细信息

目的观察小檗碱对糖尿病大鼠心脏重 / 体重比值、心肌病理结构改变和 PPARα/γ/δ蛋白表达的影响。方法注射链脲菌素( 35 mg/kg, ip) 加高糖高脂饲料喂养 16 周建立 2 型糖尿病大鼠模型, 随后 16 周每天分别给予低中高剂量小檗碱( 75、150、300 mg/kg) 、非诺贝特( 100 mg/kg) 和罗格列酮( 4 mg/kg) , 用 HE 染色检查心肌结构病变和免疫组化技术检测 PPARα/γ/δ的表达。结果小檗碱明显降低糖尿病大鼠的心脏重/ 体重比值( P<0.01) , 改善心肌肥厚和纤维化空泡。在心肌中几乎检测不到 PPARγ蛋白表达, 中高剂量小檗碱和非诺贝特能恢复糖尿病心肌中降低了的 PPARα和 PPARδ表达至正常大鼠水平( P<0.01) 。结论小檗碱调控心肌 PPARα/δ蛋白的表达可能是其降低心脏重 / 体重比值和改善糖尿性心肌结构改变的机制之一。

关键词：小檗碱 ppars 糖尿病心肌

ppars在酒精性脂肪肝病理机制中的研究进展

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江苏医药 2007年第9期33卷 929-931页

作者：孙凡谢梅林苏州大学医学院基础医学系药理教研室 215123

酒精性脂肪肝(AFL)是因摄入酒精过多所引起的肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的5%,或者组织学上每单位面积有1/3以上的肝细胞发生脂变,目前国内外的发病率呈明显上升趋势。过氧化物酶体增殖物激活受体(ppars)是核受体超家族的成员,它能被... 详细信息

酒精性脂肪肝(AFL)是因摄入酒精过多所引起的肝细胞内脂质蓄积量超过肝湿重的5%,或者组织学上每单位面积有1/3以上的肝细胞发生脂变,目前国内外的发病率呈明显上升趋势。过氧化物酶体增殖物激活受体(ppars)是核受体超家族的成员,它能被脂肪酸和一些外源性的过氧化物酶体增殖剂(PP)激活,从而参与脂类代谢系统很多酶基因的调控。在饮用酒精过程中,ppars在脂肪肝的发生和发展中起着十分重要的作用,它有可能成为防治AFL新的药物作用靶点。

关键词：酒精性脂肪肝 ppars 过氧化物酶体增殖物激活受体病理机制过氧化物酶体增殖剂药物作用靶点细胞内脂质受体超家族

替米沙坦对非酒精性脂肪肝大鼠肝组织ppars及脂联素受体2表达的影响

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中国实验动物学报 2017年第3期25卷 289-294页

作者：黄晓慈蒋树林刘复娜河北医科大学第二附属医院消化内科石家庄050000

目的探讨替米沙坦对非酒精性脂肪肝大鼠肝组织ppars及脂联素受体2表达的影响。方法 40只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(NC,n=15)、高脂对照组(FC,n=15)、高脂+替米沙坦干预组(FT,n=10)。NC组给予普通饲料,FC和FT组予高脂饲料喂养。12周... 详细信息

目的探讨替米沙坦对非酒精性脂肪肝大鼠肝组织ppars及脂联素受体2表达的影响。方法 40只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(NC,n=15)、高脂对照组(FC,n=15)、高脂+替米沙坦干预组(FT,n=10)。NC组给予普通饲料,FC和FT组予高脂饲料喂养。12周末时随机取NC组和FC组各5只做正葡萄糖高胰岛素嵌夹实验和肝组织HE染色,确定造模成功后,FT组给予替米沙坦5 mg/(kg·d)灌胃,NC和FC组以等容量生理盐水灌胃,共4周。16周时应用高胰岛素正葡萄糖嵌夹实验技术稳态葡萄糖输注速率测定胰岛素敏感性,检测血清转氨酶、血脂及空腹血糖水平;应用逆转录聚合酶链反应法测定肝组织中过氧化物本酶体增殖活化受体(ppars)、脂联素受体2(AdipoR2)和血管紧张素II 1型受体(AT1R)的表达。结果与NC组相比,FC组肝组织PPARα、PPARγ、AdipoR2 mRNA表达显著下降(P<0.01),AT1R mRNA表达较NC组升高(P<0.01);FT组PPARα、PPARγ、AdipoR2 mRNA表达较FC组升高(P<0.01);FT组血清转氨酶、血脂及空腹血糖水平较FC组改善。结论替米沙坦能降低NASH大鼠的体重和肝指数,调节糖脂代谢并改善胰岛素抵抗状态,对NASH大鼠肝脏具有保护作用。

关键词：替米沙坦非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗 ppars 脂联素受体2

代谢综合征大鼠心脏ppars变化与心脏重构和功能改变的关系

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高血压杂志 2005年第10期13卷 632-636页

作者：闫振成沈成义王利娟聂海钟健祝之明第三军医大学大坪医院野战外科研究所高血压内分泌科重庆市高血压研究所第三军医大学高血压及代谢病中心重庆400042 川北医学院病生教研室四川南充

目的研究心脏过氧化物酶体增殖物激活受体(ppars)变化与心脏重构和功能改变的关系。方法健康8周龄雄性Wistar大鼠,对照组(NC,n=10)和代谢综合征(MS)组(n=12),对照组予普食喂养,MS组予高脂(脂肪占总热能49%)高盐饮食,喂养24周。常规检测... 详细信息

目的研究心脏过氧化物酶体增殖物激活受体(ppars)变化与心脏重构和功能改变的关系。方法健康8周龄雄性Wistar大鼠,对照组(NC,n=10)和代谢综合征(MS)组(n=12),对照组予普食喂养,MS组予高脂(脂肪占总热能49%)高盐饮食,喂养24周。常规检测空腹血糖(FBG)、胰岛素(FINS)、血脂,葡萄糖耐量试验和高胰岛素正常血糖钳夹试验,并检测心肌组织的游离脂肪酸(FFA)水平。心脏重量和心脏组织形态学分析心脏结构改变,检测左室收缩末期压、左室舒张末期压(LVEDP)和左室压最大上升/下降速率(±dp/dtmax)了解心脏功能变化。心脏PPARα、PPARδ和PPARγ蛋白表达检测采用Westernblot方法。结果***组大鼠心脏重量明显增加[(1.81±0.15vs1.36±0.06)g,Pppars(PPARα、PPARδ、PPARγ)蛋白表达减低,可能对心肌脂肪酸代谢和MS有一定的影响,这可能是心脏重构和功能失调的原因之一。

关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体表达心脏重构大鼠心脏代谢综合征功能改变 ppars Westernblot方法葡萄糖耐量试验空腹血糖(FBG)

ppars在PCOS患者外周血单个核细胞中表达的研究

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PPARs在PCOS患者外周血单个核细胞中表达的研究

作者：郑燕大连医科大学

学位级别：硕士

目的:研究过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferation-activated receptors,ppars)三种不同亚型PPARα、PPARβ和PPARγ在多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者外周血单个核细胞中的表达特点,分析ppars基因与PCOS疾病发生的关系。方法:根据2011年中国多囊卵巢综合征诊断标准,收集2017年1月到2018年4月在大连大学附属中山医院妇产科门诊初诊的21例患多囊卵巢综合征的病例为PCOS组。以我院体检健康的月经周期规律、性激素水平正常、妇科彩超检查未见异常、且无患代谢性疾病的30例非PCOS女性为对照组。收集研究对象的一般资料:身高、体重、痤疮、多毛情况等。采集所有研究对象早卵泡期或闭经状态下空腹静脉血。比较研究对象的雄激素(testosterone,T)、促黄体生成素(luteinizing hormo,LH)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormo,FSH)、雌激素(Estradiol,E2)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)及空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平。采用梯度密度离心法提取外周血单个核细胞,利用SYBRGreen II实时荧光定量PCR检测外周血单个核细胞中ppars基因m RNA的表达量,通过Ct值法比较两组ppars(PPARα、PPARβ和PPARγ)基因的表达水平。分析PCOS组患者空腹血糖、空腹胰岛素、雄激素、促黄体生成素和外周血单个核细胞ppars(PPARα、PPARβ和PPARγ)之间的相关性。结果:***组入选年龄215岁,平均年龄27.47±3.62岁,月经稀少15例(71.4%),闭经2例(9.5%),不规则子宫出血4例(19%),多毛7例(33%),痤疮12例(57%),彩超提示多囊卵巢4例(19%)。对照组入选年龄235岁,平均年龄28.53±3.06岁,月经周期均正常。PCOS组的年龄、体重指数与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。***组的雄激素及促黄体生成素水平均明显高于对照组(P0.05)。***组的空腹血糖、空腹胰岛素与对照组相比明显升高(P0.05)。结论:1.外周血单个核细胞PPARα、PPARβ和PPARγm RNA的表达异常可能与PCOS疾病的发生有关。***患者外周血单个核细胞PPARγm RNA表达水平与雄激素、空腹胰岛素呈负相关,外周血单个核细胞PPARγ表达下调可能促进多囊卵巢综合征患者高胰岛素血症和高雄激素血症的发生。

关键词：多囊卵巢综合征 ppars 外周血单个核细胞实时荧光定量PCR

ppars基因多态性与代谢综合征及其组分关系的巢式病例对照研究

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PPARs基因多态性与代谢综合征及其组分关系的巢式病例对照研究

作者：张丽君苏州大学

学位级别：硕士

研究目的 1.探讨过氧化物酶体增殖物激活受体（ppars）三个亚型不同位点基因多态性与代谢综合征（MS）及其组分的关联。 2.分析ppars三个亚型不同基因位点之间的交互作用及其与MS的关联。研究方法 1.在江苏省社区人群MS队... 详细信息

研究目的 1.探讨过氧化物酶体增殖物激活受体（ppars）三个亚型不同位点基因多态性与代谢综合征（MS）及其组分的关联。 2.分析ppars三个亚型不同基因位点之间的交互作用及其与MS的关联。研究方法 1.在江苏省社区人群MS队列研究基础上应用1:1配对的巢式病例对照研究,对410对（820名）研究对象进行基因多态性研究。选取ppars三个亚型10个基因位点进行多态性检测,其中rs4253778使用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法分析,其余位点应用Taqman荧光探针法。 2.采用条件Logistic回归模型分析基因多态性与MS及其组分的关联。 3.应用广义多因子降维（GMDR）模型分析基因之间的交互作用。研究结果 1.在10个基因位点中PPARδ的rs2016520位点和PPARγ的rs10865710位点多态性与MS存在显著关联。携带rs2016520的C型等位基因和rs10865710的G等位基因时MS发病的OR分别为0.67（95%CI: 0.51-0.89）和1.33（95%CI: 1.02-1.75）,进一步调整吸烟、饮酒、高脂饮食、低纤饮食和职业体力活动及其余位点后rs2016520和rs10865710基因多态性仍与MS发病有显著关联,OR分别为0.64（95%CI: 0.48-0.86）和1.31（95%CI: 1.02-1.74）。 2.其余位点中,rs1800206与高TG和低HDL-C的发生有关,携带突变型等基因者与野生型纯合子相比发生高TG和低HDL-C的调整OR分别为2.87（95%CI:1.96-4.21）和1.45（95%CI:1.01-2.08）。Rs4684847与高BP有显著关联,突变型等位基因携带者调整OR为1.37（95%CI:1.02-1.85）。Rs3856806与高TG有显著关联,突变型等位基因携带者调整OR为1.39（95%CI:1.02-1.90）。 3.经GMDR模型筛选rs135539、rs2016520、rs3856806、rs709158、rs1805192、rs4684847和rs10865710这7个位点之间存在交互作用,为最佳模型。结论 1. Rs2016520和rs10865710两位点多态性直接影响MS的发病,其余部分位点在不同程度上影响MS的组分。ppars在调节机体脂质代谢、肥胖、高血压过程中发挥重要作用。 ***α、PPARδ和PPARγ三亚型之间存在交互作用,ppars多重激动剂的研制和开发有望对MS及多代谢异常聚集的患者带来积极的影响。

关键词：代谢综合征 ppars 巢式病例对照研究交互作用

ppars及其靶向基因在雌激素诱发蛋鸡脂肪肝出血综合征中的作用研究

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PPARs及其靶向基因在雌激素诱发蛋鸡脂肪肝出血综合征中的作用研究

作者：陈焱中国农业科学院

学位级别：硕士

本论文共分为两个试验，研究过氧化物酶体增殖物激活受体（ppars）及其靶向基因在雌激素诱发蛋鸡脂肪肝出血综合征（FLHS）形成过程中的作用。首先通过雌激素成功诱发FLHS形成，检测ppars及其靶向基因mRNA的表达，初步揭示ppars与FLHS... 详细信息

本论文共分为两个试验，研究过氧化物酶体增殖物激活受体（ppars）及其靶向基因在雌激素诱发蛋鸡脂肪肝出血综合征（FLHS）形成过程中的作用。首先通过雌激素成功诱发FLHS形成，检测ppars及其靶向基因mRNA的表达，初步揭示ppars与FLHS的相关性，然后通过外源注射氯化胆碱，观察能否抑制雌激素对FLHS的诱导作用及其是否亦通过ppars及其靶向基因发挥作用。试验一ppars及其靶向基因在雌激素诱发蛋鸡FLHS中的作用本试验选用20只产蛋高峰期海兰褐蛋鸡，根据体重和产蛋率平均分为2组，每组设10个重复，每个重复1只鸡。处理组注射β-雌二醇，注射剂量7.5mg β-雌二醇/0.5mL玉米油/kg·BW，对照组注射玉米油，注射剂量为0.5mL玉米油/kg·BW。每三天注射一次，共注射5次，结果显示注射雌激素显著增加了蛋鸡肝脏脂肪含量和肝脏出血指数，蛋鸡FLHS发生率达70%，说明成功建立蛋鸡FLHS模型。通过β-雌二醇诱发蛋鸡FLHS模型基础上，用半定量RT-PCR检测鸡肝脏中PPARα、PPARβ、PPARγ及其靶向基因线粒体羟甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶（HMG-CoAS）、乙酰辅酶A氧化酶（ACOX）、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（AFABP）、脂肪酸移位酶（FAT）mRNA的表达。研究ppars及其靶向基因在蛋鸡FLHS形成过程中的作用。结果显示，雌激素注射组蛋鸡肝脏PPARα mRNA表达量有下降趋势，HMG-CoAS及PPARγ mRNA表达量显著升高（P0.05)。说明HMG-CoAS和PPARγ在雌激素诱发蛋鸡FLHS形成过程中发挥作用。试验二注射氯化胆碱观察ppars及其靶向基因在雌激素诱发蛋鸡FLHS中的作用本试验在蛋鸡注射雌激素的同时注射氯化胆碱，观察能否抑制雌激素对蛋鸡FLHS的诱导作用及其是否亦通过ppars及其靶向基因发挥作用。试验采用2×2两因子完全随机试验设计。试验选产蛋性能基本一致的海兰褐蛋鸡120只，分为4个处理，每个处理30只鸡，两只鸡为一个重复，共15个重复。Ⅰ组为对照组，注射0.9%无菌生理盐水（1mL/只），Ⅱ组注射氯化胆碱（0.8g/mL生理盐水/只），Ⅲ组注射雌激素（7.5mg/0.5mL玉米油/kg. BW），Ⅳ组注射氯化胆碱和雌激素，注射剂量为氯化胆碱0.8g/1mL生理盐水/只，雌激素7.5mg/0.5mL玉米油/kg. BW。每三天注射一次，共注射5次。试验结束取肝脏样品测定肝脏中ppars及其靶向基因mRNA的表达，测定ppars及其靶向基因在雌激素诱发蛋鸡FLHS中的作用。结果显示，Ⅲ组和Ⅳ组蛋鸡FLHS发生率分别为68.97%和67.86%，高于对照组（10.34%）和氯化胆碱组（0%），说明注射氯化胆碱对FLHS具有一定的抑制作用。对照组和Ⅱ组HMG-CoAS及PPARγ mRNA表达量显著低于Ⅲ组和Ⅳ组（P0.05），说明氯化胆碱对FLHS的抑制作用并非通过ppars及其靶向基因发挥作用。本研究表明，雌激素可诱发蛋鸡FLHS形成;HMG-CoAS和PPARγ在雌激素诱发蛋鸡FLHS中发挥重要作用;氯化胆碱对FLHS有一定抑制作用，但并非通过ppars及其靶向基因发挥作用。

关键词： ppars 靶向基因蛋鸡雌激素脂肪肝出血综合征