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ppars:脂代谢调节与胰岛素增敏治疗药物的作用靶标

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中国药理学通报 2004年第3期20卷 241-244页

作者：徐成王莉莉曹颖林李松沈阳药科大学药学院沈阳110016 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

过氧化物酶体增殖物激活受体 (ppars)是核受体超家族成员之一。PPARα、PPARγ可分别被氯贝特类和TZD类药物特异性激活 ,调节脂代谢、改善胰岛素抵抗 ;有研究表明PPARβ也参与脂肪代谢。因此 ,以ppars为药物靶标 ,发现和优化单一或双重... 详细信息

过氧化物酶体增殖物激活受体 (ppars)是核受体超家族成员之一。PPARα、PPARγ可分别被氯贝特类和TZD类药物特异性激活 ,调节脂代谢、改善胰岛素抵抗 ;有研究表明PPARβ也参与脂肪代谢。因此 ,以ppars为药物靶标 ,发现和优化单一或双重激动剂将为肥胖和

关键词： ppars 脂代谢胰岛素抵抗

ppars及其共激活剂PGC-1α在线粒体心肌病中的作用

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中华地方病学杂志 2018年第11期37卷 943-946页

作者：蒋帅侯杰刘红李丹丹哈尔滨医科大学中国疾病预防控制中心地方病控制中心克山病防治研究所哈尔滨150081

线粒体中，过氧化物酶体增殖激活受体（ppars）通过与PPARγ辅助激活因子-1α （PGC-1α）共同作用来调节能量代谢。线粒体心肌病即心肌细胞线粒体数目、结构和功能异常所致的心肌损害和能量代谢异常，但目前对其发病机制的认识仍不充... 详细信息

线粒体中，过氧化物酶体增殖激活受体（ppars）通过与PPARγ辅助激活因子-1α （PGC-1α）共同作用来调节能量代谢。线粒体心肌病即心肌细胞线粒体数目、结构和功能异常所致的心肌损害和能量代谢异常，但目前对其发病机制的认识仍不充分。作者对ppars及PGC-1α在线粒体心肌病中的作用进行归纳，以期为线粒体心肌病的深入研究提供一些新线索。

关键词：线粒体心肌病 ppars PPARγ辅助激活因子-1α

ppars在冠心病脂质代谢和炎性反应中分子调控机制及中医药研究进展

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中华中医药杂志 2017年第8期32卷 3623-3625页

作者：张倩张怡卢令慧李春王伟王勇北京中医药大学北京100029

冠心病是威胁人类健康的重大疾病,其中脂质代谢异常和炎性反应是其重要的病理表现,具体表现为胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低,炎性因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、花生四烯... 详细信息

冠心病是威胁人类健康的重大疾病,其中脂质代谢异常和炎性反应是其重要的病理表现,具体表现为胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低,炎性因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、花生四烯酸(AA)等通路的激活。ppars是一组依赖配体激活的转录因子核受体超家族成员,能够控制游离脂肪酸的吸收以及脂肪的沉积与形成,抑制炎性反应代谢通路,是稳定脂类代谢内环境的主要调节因子,是脂质代谢和炎性反应的桥联通路。文章针对ppars在冠心病脂质代谢和炎性反应中的分子调控作用机制和中医药相关的研究进展进行综述,以期为冠心病的分子机制、中医药对冠心病的预防治疗提供新的研究环节。

关键词： ppars 脂质代谢冠心病调控机制

Whey Protein Intake Modulates Lipid Metabolism by Transcriptionally Affecting ppars and SREBP1c and Their Downstream Enzymes in Mice

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Food and Nutrition Sciences 2019年第9期10卷 1045-1055页

作者： Hajime Sasaki Department of Nutrition and Life Sciences Kanagawa-Institute of Technology Atsugi Japan

Background: The effects of whey protein intake on the transcriptional expression of genes related to lipid metabolism in mice were investigated herein. Methods: For 4 weeks, mice were fed AIN-93G composed of either casein or whey protein as the protein source. Then the gastrocnemius muscle, liver, and epididymal adipose tissue were excised. Expression levels of the transcription factors, PPARα, PPARγ, and SREBP1c, and those of the enzymes modulated by these factors, HSL, LPL, ACCα, and FAS, were measured by real-time PCR. The effects of whey protein were compared to those of the case in control. Results: The mRNA expression of PPARα was enhanced in the gastrocnemius muscle, while that of PPARγ was increased in the liver and epididymal adipose tissue. The expression of HSL and LPL was increased in the epididymal adipose tissue and gastrocnemius muscle, respectively. The mRNA expression of SREBP1c was suppressed in all of the three tissues. The expression of ACCα was suppressed in the gastrocnemius muscle and liver, while that of FAS was suppressed in all of the three tissues. Conclusions: These results indicate that whey protein intakes transcriptionally modulate ppars and SREBP1c directing lipid metabolism toward the enhancement of triglyceride breakdown and suppression of fatty acid synthesis.

关键词： Whey Protein Lipid Metabolism ppars SREBP1c

解毒护肝方经ppars信号通路激活抗炎系统治疗药物性肝损伤的作用研究

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中药新药与临床药理 2019年第11期30卷 1322-1328页

作者：张纳博王茜张一昕刘晨旭韩雪郝蕾石铖郭秋红河北中医学院药学院河北省高校中药组方制剂应用技术研发中心

目的观察解毒护肝方对药物性肝损伤大鼠炎性因子以及肝组织过氧化物酶体增殖剂激活受体α(PPARα)mRNA和过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPARγ)mRNA表达的影响,探讨其保肝作用机制。方法将60只Wistar大鼠随机分为6组:正常组、模型组、... 详细信息

目的观察解毒护肝方对药物性肝损伤大鼠炎性因子以及肝组织过氧化物酶体增殖剂激活受体α(PPARα)mRNA和过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPARγ)mRNA表达的影响,探讨其保肝作用机制。方法将60只Wistar大鼠随机分为6组:正常组、模型组、阳性对照(水飞蓟宾胶囊)组(44.1 mg·kg^-1)和解毒护肝方高剂量组(63 g·kg^-1)、中剂量组(31.5 g·kg^-1)、低剂量组(15.75 g·kg^-1),采用灌服对乙酰氨基酚(APAP)复制药物性肝损伤大鼠模型,造模同时给予相应剂量药物干预,连续给药30 d。检测血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、直接胆红素(DBIL)的含量,苏木素-伊红(HE)染色法观察肝组织形态学变化,运用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、5-脂氧合酶(5-LOX)、白三烯B4(LTB4)、白细胞介素-6(IL-6)的含量,采用qRT-PCR技术检测肝组织PPARαmRNA和PPARγmRNA表达水平。结果与正常组比较,模型组大鼠血清中AST、ALT、DBIL、ALB、TNFα、LTB4和5-LOX的含量显著升高(P<0.05,P<0.01),PPARαmRNA表达显著下调(P<0.01),PPARγmRNA表达显著上调(P<0.01)。与模型组比较,解毒护肝方低剂量组能明显降低大鼠血清AST、ALT和DBIL含量(P<0.05),解毒护肝方中剂量组能明显降低血清AST、ALT和5-LOX含量(P<0.01,P<0.05),解毒护肝方的各剂量组均能上调PPARαmRNA的表达(P<0.05,P<0.01),下调PPARγmRNA的表达(P<0.01)。结论解毒护肝方对APAP诱导的大鼠肝损伤有保护作用,这种作用可能与调节PPARα、PPARγ参与抗炎作用有关。

关键词：解毒护肝方药物性肝损伤对乙酰氨基酚炎性因子 ppars

ppars调控剂对加州鲈生长及糖脂代谢的影响

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淡水渔业 2012年第3期42卷 55-59页

作者：张丽许国焕郭慧青吴月嫦江永明广东省微生物研究所广州510070 广东省菌种保藏与应用重点实验室广州510070 广东省微生物应用新技术公共实验室广州510070 广东省华南应用微生物重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地广州510070 广东碧德生物科技有限公司广州510070

为研究ppars(过氧化物酶体增殖物激活受体)调控剂对加州鲈(Micropterus salmoides)生长及糖脂代谢的影响,试验采用单因素梯度设计,以基础饲料为对照组,在基础饲料中分别添加调控剂罗格列酮0.3、1.5、7.5和37.5 mg/kg,饲喂初始体重为(3.9... 详细信息

为研究ppars(过氧化物酶体增殖物激活受体)调控剂对加州鲈(Micropterus salmoides)生长及糖脂代谢的影响,试验采用单因素梯度设计,以基础饲料为对照组,在基础饲料中分别添加调控剂罗格列酮0.3、1.5、7.5和37.5 mg/kg,饲喂初始体重为(3.90±0.04)g的加州鲈56 d后,测定了ppars调控剂罗格列酮对加州鲈生长和糖脂代谢相关血液生化指标的影响。结果显示:与对照组相比,饲料中添加罗格列酮对加州鲈增重率、特定生长率、饲料系数和蛋白质效率无显著性影响(P>0.05)。添加7.5 mg/kg罗格列酮试验组加州鲈鱼体脂肪和肝脏脂肪含量显著低于对照组及其它试验组(P0.05)。结果表明,添加罗格列酮可预防加州鲈糖脂代谢混乱,防止加州鲈脂肪肝的发生。

关键词： ppars 罗格列酮加州鲈(Micropterus salmoides) 生长糖脂代谢

ppars介导邻苯二甲酸酯雌性生殖毒性的研究进展

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工业卫生与职业病 2009年第5期35卷 310-312页

作者：马明月沈阳医学院公共卫生学院辽宁沈阳110034

邻苯二甲酸酯(phthalate esters,PAEs)作为聚氯乙稀(PVC)等塑料制品的增塑剂,被广泛应用食品包装材料、容器、儿童玩具、医疗用品、化妆品及人造革等制造行业。该类物质在环境中难以降解,在土壤、水域、空气及大气沉降物中广泛存在,已... 详细信息

邻苯二甲酸酯(phthalate esters,PAEs)作为聚氯乙稀(PVC)等塑料制品的增塑剂,被广泛应用食品包装材料、容器、儿童玩具、医疗用品、化妆品及人造革等制造行业。该类物质在环境中难以降解,在土壤、水域、空气及大气沉降物中广泛存在,已造成全球性的环境污染,对人类的健康造成危害。由于女性特殊的生理特点和生活习惯,PAEs接触的机会明显高于男性,因此,保护女性生殖健康是当务之急。[第一段]

关键词：邻苯二甲酸酯 ppars 生殖毒性女性生殖健康雌性介导食品包装材料环境污染

ppars激动剂对THP-1巨噬细胞ABCA1表达及胆固醇流出的影响

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PPARs激动剂对THP-1巨噬细胞ABCA1表达及胆固醇流出的影响

作者：甘淋第三军医大学

学位级别：硕士

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是世界上死亡率最高的疾病之一,无论是在发展中国家还是在发达国家,主要表现为病变组织中胆固醇的堆积,并伴有大量泡沫细胞的形成。ATP结合盒转运子A1( ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)... 详细信息

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是世界上死亡率最高的疾病之一,无论是在发展中国家还是在发达国家,主要表现为病变组织中胆固醇的堆积,并伴有大量泡沫细胞的形成。ATP结合盒转运子A1( ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)是一个抗AS基因,它能促进细胞中胆固醇的流出,并抑制AS的发生发展。人的ABCA1基因定位于9q3.1,包括了50个外显子和49个内含子,编码2261个氨基酸残基。它在人的许多组织都高表达,如胚胎、肝、肾上腺、肺和胎儿组织。巨噬细胞中胆固醇流入能上调它的表达,而HDL3介导的胆固醇流出则能抑制其表达。ABCA1缺乏能导致丹吉尔病和家族性HDL缺乏症,表现为胆固醇酯在各种组织中聚集。在脂质负荷的巨噬细胞中ABCA1表达增高,能促进细胞内的胆固醇流出到胞外的载脂蛋白AI或者HDL上。作为胆固醇逆转运过程的第一步,ABCA1的激活还能调节与AS发生关系密切的血浆HDL的浓度。过氧化物酶体增殖激活性受体(Peroxisome proliferators-activated receptors,ppars)是一种调控脂质和糖类代谢的核受体,包括PPARα, PPARβ(σ)和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏、心脏、肌肉、肾脏和动脉管壁的各种细胞如内皮细胞和巨噬细胞中表达较高。PPARβ表达广泛,但是至今仍没有发现有特定的配体,目前的研究很少。PPARγ高表达于白色脂肪组织、免疫系统和小肠中。ppars在和其配体结合后,ppars的转录活性会发生改变,继而与另一种核受体视黄醇类X受体(retinoid X receptor,RXR)结合形成异二聚体,从而作为配体激活的转录调节基因发挥作用。现有大量研究指出ppars具有抗AS的作用。 LXRs也是核受体超家族的一员,在调节脂质代谢的过程中起着关键的作用。LXRs对细胞内胆固醇的升高非常敏感,胆固醇浓度的升高会激活LXRs,进而诱导一系列参与胆固醇吸收、流出和转运的基因发生表达。除了参与脂质代谢的功能,LXRs还能在巨噬细胞中调节免疫和炎症反应。它分为LXRα和LXRβ两种亚型。LXRs一般与RXR生成异二聚体,识别并结合特异性DNA反应元件而发挥作用。基因表达证实LXRα能调节肝脏、巨噬细胞和小肠内胆固醇和脂肪酸代谢中大量的靶基因。LXRα高表达于代谢旺盛的组织如肝脏,且能被脂肪酸所调节,这些都指出LXRα在脂质代谢中的作用非常重要。本实验以THP-1源性巨噬细胞为研究对象,研究PPARα激动剂氯贝丁酯(clofibrate)对THP-1源性巨噬细胞LXRα表达的影响;并进一步研究了氯贝丁酯和PPARγ的激动剂曲格列酮(troglitazone),对THP-1源性巨噬细胞中ABCA1表达及胆固醇流出的影响,从而探讨ppars激动剂在AS防治中的作用机制。本研究主要结果总结如下: 1.用一次性密度梯度超速离心法从人新鲜血清中分离了高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)。并用二价铜离子诱导LDL氧化,得到氧化型LDL(ox-LDL),用0.5%琼脂糖凝胶电泳鉴定HDL、LDL和ox-LDL。 2.人THP-1单核细胞在使用200nmol/L佛波酯(PMA)作用48小时后诱导生成巨噬细胞。用PPARα激动剂氯贝丁酯刺激巨噬细胞不同时间(0, 4, 8, 12和24小时)后,采用RT-PCR法发现LXRαmRNA水平表达随着氯贝丁酯作用时间的延长而具有时间依赖型的表达增加;采用Western Blot法分析得到巨噬细胞中LXRα的蛋白质表达也随着氯贝丁酯作用时间延长而时间依赖型的表达增加。 3.用PPARα激动剂氯贝丁酯和PPARγ激动剂曲格列酮分别作用巨噬细胞0, 4, 8, 12和24小时后,采用半定量RT-PCR和Western Blot法得出巨噬细胞中ABCA1 mRNA水平和蛋白质水平表达均随着氯贝丁酯或曲格列酮作用时间的延长而表达增加,且表现为时间依赖型。 4.用50mg/L ox-LDL和0.2mCi/L [3H]标记的胆固醇负荷THP-1源性巨噬细胞24小时后,使之诱导形成泡沫细胞,采用胆固醇流出实验检测氯贝丁酯和曲格列酮刺激泡沫细胞的胆固醇流出率。证实在氯贝丁酯和曲格列酮分别作用0, 4, 8, 12和24小时后泡沫细胞的胆固醇流出均有增加,且都表现为时间依赖型的增加。实验证实PPARα激动剂氯贝丁酯能时间依赖性的上调LXRα的表达,同时实验还证实PPARα激动剂氯贝丁酯和PPARγ的激动剂曲格列酮分别在mRNA水平和蛋白质水平能上调ABCA1的表达,并能促进THP-1源性泡

关键词： ABCA1 LXRα ppars 胆固醇流出动脉粥样硬化

ppars参与生长激素对脑CYP2D特异性调控作用的机制研究

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PPARs参与生长激素对脑CYP2D特异性调控作用的机制研究

作者：张芙蓉武汉大学

学位级别：硕士

目的:CYP2D是细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶系中重要的一种氧化代谢酶,参与20～30%临床药物和内源性物质如酪胺、色胺等的代谢。前期实验结果表明,CYP2D的表达可受外源性物质尼古丁和内源性物质雄激素的调控,并表现出组织特... 详细信息

目的:CYP2D是细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶系中重要的一种氧化代谢酶,参与20～30%临床药物和内源性物质如酪胺、色胺等的代谢。前期实验结果表明,CYP2D的表达可受外源性物质尼古丁和内源性物质雄激素的调控,并表现出组织特异性差异。CYP2D作为脑内CYPs表达最多的亚型之一,在小脑有广泛表达。本文拟通过抑制雄性小鼠小脑内CYP2D活性,观察小脑CYP2D的功能,并通过体内、外实验阐明生长激素(growth hormone,GH)对脑CYP2D的调控作用及其机制。方法:成年KM雄性小鼠利用脑立体定位仪在小脑深部核团(deep cerebellar nuclei,DCN)处埋置固定套管,定位给予CYP2D抑制剂奎宁。采用疲劳转棒仪和平衡木检测动物的运动协调和平衡能力,采用水迷宫检测动物的空间学习记忆能力,采用高架十字迷宫和旷场检测动物焦虑和探索能力。取生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)敲除的雄性小鼠不同脑区和肝脏组织检测CYP2D6、PPARα、PPARγ mRNA水平变化。不同浓度生长激素脉冲式处理SH-SY5Y 细胞和 HepG2 细胞 24 h,检测 CYP2D6、PPARα、PPARy mRNA 水平。生理剂量生长激素脉冲式处理SH-SY5Y细胞,免疫荧光检测PPARα和PPARy蛋白水平。利用PPARα激动剂WY14643和PPARγ激动剂罗格列酮(Rosiglitazone,RO)在体给药,实时荧光定量RT-PCR检测CYP2D22 mRNA水平。PPARα抑制剂GW6471和PPARγ抑制剂GW9662处理SH-SY5Y细胞,利用实时荧光定量RT-PCR、Western blotting检测CYP2D6 mRNA和蛋白水平的变化。利用双荧光酶素报告系统,检测转录因子PPARα和PPARγ对CYP2D6启动子的调控作用。利用ChIP检测生长激素对PPARα和PPARγ与CYP2D6启动子结合水平的影响。结果:行为学实验结果表明,抑制小脑CYP2D可明显影响小鼠的空间学习记忆能力,探索能力也下降,并出现焦虑症状。GHR(-/-)雄性小鼠,额叶皮层、小脑、海马和纹状体的CYP2D表达显著低于野生型动物,但肝脏CYP2D水平不改变。GHR(-/-)雄性小鼠额叶皮层、小脑、海马和纹状体的PPARα表达量较野生小鼠分别升高2.08倍、5.06倍、6.52倍、5.09倍,肝脏PPARα较野生小鼠升高1.3倍。与野生型小鼠相比,GHR敲除使得额叶皮层和海马PPARγ表达量降低,但纹状体和小脑PPARγ不变;同时,GHR敲除使得肝脏PPARy升高4.6倍。脉冲式生理剂量GH处理使SH-SY5Y细胞CYP2D6 mRNA水平升高了 1.86倍,PPARα mRNA 降低了 36.78%,PPARγmRNA 升高了 1.59 倍;HepG2 细胞中,CYP2D6 mRNA未见改变,PPARα mRNA降低了 22%,而PPARγ水平降低12%。SH-SY5Y 细胞给予 PPARα抑制剂 GW6471,CYP2D6 mRNA 水平升高 1.32倍,蛋白水平升高1.43倍;给予PPARy抑制剂GW9662,CYP2D6 mRNA水平降低74.76%,蛋白水平降低40.93%。动物给予PPARα激动剂WY14643,肝脏和小脑脑区的CYP2D22 mRNA水平下降,PPARγ激动剂Rosiglitazone则使得CYP2D22 mRNA水平上升。转录因子PPARα、PPARγ均可与CYP2D6基因启动子结合,PPARα抑制CYP2D6启动子活化,而PPARγ激活其转录。脉冲式生理剂量GH使PPARα同CYP2D6启动子的结合降低了 40%,而PPARy与CYP2D6启动子的结合升高了 1.63倍。结论:脑CYP2D可能参与中枢学习记忆功能。生长激素雄性分泌模式对脑CYP2D表达调控具有器官选择性,通过影响不同脑区和肝脏ppars表达及ppars与CYP2D启动子的结合,特异性诱导脑内CYP2D表达,而不影响肝脏CYP2D水平。数据提示,生长激素可能通过器官特异性调控脑CYP2D表达,而特异性改变中枢神经系统的重要内源性物质代谢与合成(如5-羟色胺等神经递质)。此外,在一些疾病使用激素(如生长激素、性激素)或手术进行治疗过程中,亦可能影响脑CYP2D表达,进而改变CYP2D介导的中枢活性物质的神经生理与药理学效应。

关键词：生长激素 CYP2D6 ppars 脑肝脏