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基于肝脏AdipoR2/pparαmRNA表达探讨黄芪葛根配伍对糖尿病大鼠血糖的影响

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中药药理与临床 2015年第1期31卷 162-164页

作者：刘倩刘烨范颖李艳敏郝明芬刘丽李军辽宁中医药大学中医脏象理论及应用省部共建教育部重点实验室辽宁中医药大学方剂学科沈阳110847

目的:探讨黄芪与葛根配伍在调节糖尿病大鼠血糖过程中的交互作用。方法:66只大鼠按随机血糖分为正常组、模型组、金芪降糖片组(1.47g/kg)、黄芪组(2.7 g/kg)、葛根组(1.35 g/kg)、黄芪葛根组(4.05 g/kg);采用STZ一次性腹腔注射诱导糖尿... 详细信息

目的:探讨黄芪与葛根配伍在调节糖尿病大鼠血糖过程中的交互作用。方法:66只大鼠按随机血糖分为正常组、模型组、金芪降糖片组(1.47g/kg)、黄芪组(2.7 g/kg)、葛根组(1.35 g/kg)、黄芪葛根组(4.05 g/kg);采用STZ一次性腹腔注射诱导糖尿病大鼠模型,检测血糖、肝组织脂联素(APN)、葡萄糖转运体4浓度(GLUT4)及AdipoR2、pparαmRNA表达。结果:模型组大鼠血糖水平升高,肝组织脂联素、葡萄糖转运体4浓度及AdipoR2/pparαmRNA表达显著下降(PpparαmRNA表达,葛根作用不明显;葛根(1.35 g/kg)能增强AdipoR2mRNA表达,黄芪作用不明显;黄芪、葛根对肝组织APN作用均不明显,二药无交互作用。结论:黄芪、葛根配伍降血糖无协同增效作用,二药的降糖环节各有侧重。

关键词：黄芪葛根配伍糖尿病模型脂联素 AdipoR2 pparα

血管紧张素受体1阻断剂替米沙坦、厄贝沙坦具有激活pparα的作用

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中华内分泌代谢杂志 2009年第1期25卷 70-74页

作者：荆丹清尹士男母义明北京解放军总医院第一附属临床医院内分泌科 100037 北京解放军总医院内分泌科

目的通过观察替米沙坦、厄贝沙坦对pparα转录活性的影响以探讨其改善糖脂代谢的机制。方法将构建的pparα表达质粒、ppar反应元件（PPRE）调控的荧光素酶表达质粒与pRL表达载体以脂质体（SuperFect）瞬时共转染COS-7细胞后，分别加入... 详细信息

目的通过观察替米沙坦、厄贝沙坦对pparα转录活性的影响以探讨其改善糖脂代谢的机制。方法将构建的pparα表达质粒、ppar反应元件（PPRE）调控的荧光素酶表达质粒与pRL表达载体以脂质体（SuperFect）瞬时共转染COS-7细胞后，分别加入不同浓度的替米沙坦及厄贝沙坦，继续培养细胞不同时间，用双荧光素酶基因报告系统检测荧光素酶活性以反映pparα转录活性。不同浓度的厄贝沙坦及替米沙坦孵育3T3-L1脂肪细胞，分别应用RT—PCR和Western印迹测定细胞的pparα mRNA和蛋白表达水平。结果（1）替米沙坦和厄贝沙坦均呈剂量和时间依赖性地增加COS-7细胞的pparα转录活性，在60h作用均达高峰，两者在100μmol／L浓度时PPRE调控的荧光素酶活性较对照组增高3．8倍和2．6倍（均P〈0．01）；（2）替米沙坦及厄贝沙坦激活pparα的作用不能被pparγ特异性抑制剂GW9662抑制；（3）替米沙坦和厄贝沙坦呈剂量依赖性增加3T3-L1脂肪细胞pparα mRNA和蛋白表达水平。结论血管紧张素受体阻断剂替米沙坦和厄贝沙坦增加pparα转录活性，可能通过此途径改善糖脂代谢。

关键词： pparα 替米沙坦厄贝沙坦

具pparγ和pparα双重激动作用的ARB类药物的筛选

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解放军医学杂志 2010年第2期35卷 207-211页

作者：尹士男荆丹清母义明解放军总医院第一附属医院内分泌科北京100037 解放军总医院内分泌科北京100853

目的探讨血管紧张素Ⅱ受体(AT1R)阻滞剂(ARB)类药物对过氧化酶体增殖物激活受体γ(pparγ)和过氧化酶体增殖物激活受体α(pparα)的激活作用。方法以COS-7细胞构建pparγ-荧光素酶基因报告系统及pparα-荧光素酶基因报告系统,然后分别... 详细信息

目的探讨血管紧张素Ⅱ受体(AT1R)阻滞剂(ARB)类药物对过氧化酶体增殖物激活受体γ(pparγ)和过氧化酶体增殖物激活受体α(pparα)的激活作用。方法以COS-7细胞构建pparγ-荧光素酶基因报告系统及pparα-荧光素酶基因报告系统,然后分别加入不同浓度(0、0.01、0.1、1、10、100μmol/L)的缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦,或先与10、30μmol/L的pparγ拮抗剂GW9662共孵育1h后再分别加入不同浓度(0.1、1、10μmol/L)的厄贝沙坦、替米沙坦,继续培养12、24、36、48、60h后,用双荧光素酶基因报告系统检测荧光素酶活性,以反映pparγ及pparα的表达活性。3T3-L1细胞经诱导分化为脂肪细胞,分别加入10μmol/L的缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦及替米沙坦培养细胞24h后,采用RT-PCR和Westernblotting检测细胞内pparγ、pparαmRNA及蛋白的表达水平。结果缬沙坦、氯沙坦不能增加COS-7细胞pparγ及pparα荧光素酶的活性。厄贝沙坦、替米沙坦均可增加COS-7细胞pparγ及pparα荧光素酶的活性,其中100μmol/L厄贝沙坦和替米沙坦作用48h后COS-7细胞的pparγ荧光素酶活性达峰值(分别为43.3±13.0、47.8±11.8),与对照组(4.3±0.5)比较差异显著(Ppparα荧光素酶活性达峰值(分别为25.7±3.7、37.7±4.5),与对照组(9.9±1.7)比较差异显著(Ppparγ活性的作用,但对pparα的活性无明显影响。10μmol/L厄贝沙坦和替米沙坦可增加分化的3T3-L1脂肪细胞中pparγ、pparαmRNA及蛋白的表达水平,而氯沙坦和缬沙坦无此作用。结论血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂厄贝沙坦和替米沙坦具有增加pparγ及pparα转录活性的作用。

关键词： pparγ pparα 替米沙坦厄贝沙坦

全脑缺血/再灌注大鼠海马pparα表达变化

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四川动物 2010年第4期29卷 630-632,635页

作者：张艳丽杨俊卿李咏庄瑞春潘永全重庆医科大学药理教研室重庆市生物化学与分子生物学重点实验室重庆400016

目的观察全脑缺血/再灌注损伤大鼠海马组织中pparαmRNA和蛋白表达的动态变化。方法采用夹闭两侧颈总动脉,颈静脉抽血再回输建立大鼠全脑缺血/再灌注模型(I/R)。RT-PCR和Western Blot分别检测pparαmRNA和蛋白在缺血再灌注不同时间的表... 详细信息

目的观察全脑缺血/再灌注损伤大鼠海马组织中pparαmRNA和蛋白表达的动态变化。方法采用夹闭两侧颈总动脉,颈静脉抽血再回输建立大鼠全脑缺血/再灌注模型(I/R)。RT-PCR和Western Blot分别检测pparαmRNA和蛋白在缺血再灌注不同时间的表达。结果大鼠海马pparαmRNA表达在缺血/再灌注30min后升高,24h时达峰,而后降低,再灌注30d仍略高于正常水平。pparα蛋白表达变化与pparαmRNA表达相似。结论全脑缺血/再灌注损伤可诱导pparα mRNA及蛋白表达,升高时限为30d。

关键词： pparα 缺血/再灌注脑损伤

有氧运动联合KGM对高脂膳食大鼠胰岛素抵抗形成中肝脏Adiponectin/pparα通路的影响

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中国老年学杂志 2014年第2期34卷 417-419页

作者：高品操徐广艳常永娜金其贯怀化医学高等专科学校湖南怀化418000 玉溪师范学院长沙医学院扬州大学运动生理教研室

目的探讨胰岛素抵抗(IR)形成及其运动和KGM干预的机制。方法将6周龄50只雄性SD大鼠随机分为五组:对照组(C组)、高脂饮食组(HF组)、高脂饮食+运动组(HE组)、高脂饮食+葡甘聚糖组(HK组)、高脂饮食+运动训练+葡甘聚糖组(HEK级)。同时将HE... 详细信息

目的探讨胰岛素抵抗(IR)形成及其运动和KGM干预的机制。方法将6周龄50只雄性SD大鼠随机分为五组:对照组(C组)、高脂饮食组(HF组)、高脂饮食+运动组(HE组)、高脂饮食+葡甘聚糖组(HK组)、高脂饮食+运动训练+葡甘聚糖组(HEK级)。同时将HE、HK、HEK分别进行11 w无负重游泳训练。11 w后测定大鼠空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、肝脏胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、脂联素(APN)、APN受体2(AdipoR2)、过氧化物增殖物激活受体α(pparα)的蛋白含量。结果①HF组大鼠与C组相比,FPG、FINS含量以及胰岛素抵抗指数(HOMAIR)显著升高。②有氧运动和(或)KGM可以降低高脂膳食大鼠FPG水平、FINS以及HOMA-IR,并能显著降低肝脏中TG和TC含量。③与C组相比,HF组大鼠肝脏APN、ppara含量显著降低,而HF组肝脏AdipoR2含量却升高,而通过双因素方差分析可知,有氧运动和(或)KGM可以显著增加肝脏APN含量和pparα含量,降低肝脏AdipoR2含量。结论①11 w的高脂饮食可以诱导大鼠IR的形成,而高脂膳食引起的血脂代谢紊乱可能是引起IR产生的重要原因。②有氧运动或补充KGM可能通过改善高脂膳食大鼠肝脏Adiponectin/pparα信号通路来调节血脂代谢,从而有效预防高脂膳食大鼠IR的形成。同时,有氧运动联合补充KGM对改善高脂大鼠肝脏Adiponectin/pparα具有交互作用。

关键词：有氧运动 KGM 胰岛素抵抗 TG TC Adiponectin AdipoR2 pparα

pparα激动剂联合全反式维甲酸通过P38MAPK信号通路促使小鼠白色脂肪细胞“棕色化”

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PPARα激动剂联合全反式维甲酸通过P38MAPK信号通路促使小鼠白色...

作者：王姣郑州大学

学位级别：硕士

研究背景哺乳动物体内脂肪细胞有两种类型，包括棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞。和主要用于储存能量的白色脂肪组织相比，棕色脂肪组织因表达解偶联蛋白1（UCP1）和细胞内存在较多的线粒体含量而拥有非颤栗产热的能力。啮齿类动物（rodent... 详细信息

研究背景哺乳动物体内脂肪细胞有两种类型，包括棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞。和主要用于储存能量的白色脂肪组织相比，棕色脂肪组织因表达解偶联蛋白1（UCP1）和细胞内存在较多的线粒体含量而拥有非颤栗产热的能力。啮齿类动物（rodent models）实验研究发现，诱导白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化（简称白色脂肪组织“棕色化”）可以减轻该动物体重和提高该动物机体的血糖稳态,体内高水平的棕色脂肪组织表达可阻止代谢性疾病的发生。研究发现,长期持久的运动可以促使肌肉表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)，其作为一种转录激活因子，控制着与机体营养生理信号基因表达。肌肉过度表达PGC-1α可以诱导UCP1等棕色脂肪组织相关基因在白色脂肪组织中的表达。发生机制可能是过度表达的PGC-1α促使肌肉释放irisin从而促使“棕色化”的发生。肌肉释放的irisin是一种I型跨膜蛋白，作用白色脂肪细胞促使ppar-αmRNA水平呈三倍增加，若药物性阻断ppar-α基因表达则阻止了irisin的“棕色化”作用。但单独使用pparα激动剂（WY14，643）则并不能促使“棕色化”的发生，除非联合使用维甲酸。动物实验研究发现维甲酸有减轻体重，升高体温，提高胰岛素敏感性，促进脂肪分解的作用，并且可以促使棕色脂肪组织和骨骼肌表达UCP1。维甲酸对代谢的作用涉及到很多蛋白因子，其中包括P38MAPK。“棕色化”的发生机制以及相关的信号通路目前均尚未明确，pparα激动剂联合维甲酸促使“棕色化”的发生机制到目前为止也研究较少。目的探讨pparα激动剂（WY14，643）联合全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，t-RA）对小鼠白色脂肪细胞的影响及其作用是否涉及有丝分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated proteinkinase,MAPK）信号通路中重要信号分子p38MAPK活化程度的改变。实验方法使用5umol/LWY14643及WY14643联合不同浓度(0、10-5、10-4、10-3、10-2、10-1mmol/L)全反式维甲酸或经10umol/L有丝分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated proteinkinase,MAPK）信号通路中P38MAPK的抑制剂SB203580提前作用后，再联合WY14643与全反式维甲酸作用于小鼠白色脂肪细胞24h，RT-PCR检测细胞是否表达UCP1基因,Western blot法检测P38的磷酸化程度、UCP1蛋白的表达量。结果1. RT-PCR结果分析显示UCP1mRNA的表达：空白对照组与WY14643组比较无统计学差异（P>0.05）,提示WY14643不能促使小鼠白色脂肪细胞表达UCP1mRNA;空白对照组与WY14643联合t-RA组比较有显著差异(P0.05)，提示SB203580联合WY14643加t-RA作用24h后不能促使小鼠白色脂肪细胞表达UCP1mRNA。2. Western blotting结果分析显示2.1P38蛋白表达：空白对照组、WY14643组、WY14643（5uM）联合t-RA组、SB203580联合WY14643加t-RA组间比较无统计学差异(P>0.05)，提示小鼠白色脂肪细胞P38蛋白表达量不受药物影响。2.2UCP1蛋白及磷酸化P38蛋白的表达：空白对照组与WY14643组比较无统计学差异（P>0.05）,提示WY14643不能促使小鼠白色脂肪细胞表达UCP1蛋白及不能促使P38蛋白磷酸化;空白对照组与WY14643(5uM)联合t-RA组比较有显著差异(P0.05)，提示SB203580联合WY14643加t-RA作用24h后不能促使小鼠白色脂肪细胞表达UCP1蛋白及P38蛋白磷酸化。结论pparα激动剂WY14,643联合全反式维甲酸可以促使小鼠白色脂肪细胞“棕色化”，其分子机制可能与P38MAPK信号通路的激活有关。

关键词：棕色脂肪组织 pparα 全反式维甲酸解偶联蛋白1 P38MAPK

pparα的激动可能与小檗碱的降脂作用有关

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PPARα的激动可能与小檗碱的降脂作用有关

作者：师凌云重庆医科大学

学位级别：硕士

目的: 观察Ber对脂质代谢紊乱的防治作用,并探讨其降脂作用与pparα之间的关系。方法: 1.培养人肝癌细胞HepG2 ,给予不同浓度Ber(10mol/l、3×10mol/l、10mol/l、3×10mol/l、10mol/l、3×10mol/l),作用细胞24 h后应用RT-PCR观察对HepG... 详细信息

目的: 观察Ber对脂质代谢紊乱的防治作用,并探讨其降脂作用与pparα之间的关系。方法: 1.培养人肝癌细胞HepG2 ,给予不同浓度Ber(10mol/l、3×10mol/l、10mol/l、3×10mol/l、10mol/l、3×10mol/l),作用细胞24 h后应用RT-PCR观察对HepG2细胞pparα及其调控基因CPTⅠA mRNA表达水平的影响,确定Ber作用的最佳浓度。然后用Ber最佳浓度作用HepG2细胞6 h、12 h、24 h、48 h和72 h后,应用RT-PCR观察对HepG2 CPTⅠA mRNA表达水平的影响,确定Ber最佳作用时间。 2.培养人肝癌细胞HepG2,给予Ber(3×10mol/l) +或不+ MK886 (10mol/l)和FF(2×10mol/l)+或不+ MK886 (10mol/l)分别作用24 h后,采用RT-PCR检测各用药组细胞CPTⅠA mRNA表达水平。 3.采用蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测各用药组细胞CPTⅠA蛋白表达水平。 4.采用高脂加高胆固醇饲料,建立大鼠高脂模型。实验分5组:(1)对照组(普通饲料);(2)模型组(高脂加高胆固醇饲料);(3)Ber低剂量组(高脂加高胆固醇饲料+Ber 60 mg/kg);(4)Ber高剂量组(高脂加高胆固醇饲料+ Ber 300 mg/kg );(5)洛伐他汀组(高脂加高胆固醇饲料+70 mg/kg)。每组各8只大鼠。20周后尾部采血,用全自动生化分析仪测定血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),确定高脂模型建立,观察各组药物对大鼠血脂变化的影响。 5.采用RT-PCR检测各组动物肝脏pparα和CPTⅠA mRNA表达水平。 6.采用Western blot检测各组动物CPTⅠA蛋白表达水平。结果: 1. Ber显著呈浓度和时间依赖性促进CPTⅠA mRNA的表达,但是对pparαmRNA表达没有显著影响。 2. Ber(3×10 mol/l)对CPTⅠA mRNA和蛋白表达有明显促进作用(Ppparα特异激动剂FF(2×10 mol/l)也明显促进CPTⅠA mRNA和蛋白表达(Ppparα特异拮抗剂MK-886预处理细胞后阻断了FF和Ber上述作用。 3. Ber 60 mg/kg和300 mg/kg每天给予明显降低高脂大鼠血浆TC、TG和LDL-C水平;其作用与洛伐他汀无显著差异。 4. Ber高、低剂量组明显促进HepG2 CPTⅠA mRNA和蛋白表达;但并不明显影响pparαmRNA和蛋白表达;洛伐他汀对HepG2的pparα和CPTⅠA mRNA和蛋白表达无明显影响。结论: Ber能显著降低高脂血症大鼠血浆TC和LDL水平;其作用原理可能与激动pparα,由此促进以CPTⅠA为代表的,受pparα调控的,涉及脂质代谢的基因表达有关。

关键词：小檗碱 pparα CPTⅠA 脂质代谢

pparα介导的脂肪酸氧化过程对长时程异氟醚麻醉后认知功能的影响及机制研究

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PPARα介导的脂肪酸氧化过程对长时程异氟醚麻醉后认知功能的影响...

作者：刘甜甜南京大学

学位级别：硕士

研究背景:术后认知功能障碍(Postoperative cognitive dysfunction,POCD),是麻醉手术后常见的中枢神经系统并发症之一,主要表现为人格改变、社交能力受损和认知功能障碍。POCD以其高致病率和致残率引起临床广泛关注。但目前POCD的发病... 详细信息

研究背景:术后认知功能障碍(Postoperative cognitive dysfunction,POCD),是麻醉手术后常见的中枢神经系统并发症之一,主要表现为人格改变、社交能力受损和认知功能障碍。POCD以其高致病率和致残率引起临床广泛关注。但目前POCD的发病机制和有效治疗手段还尚未明确。研究目的:1、探索长时程异氟醚麻醉对小鼠认知功能及脂肪酸氧化相关蛋白的影响;2、明确pparα介导的脂肪酸氧化过程对长时程异氟醚麻醉后认知功能的影响;3、探究pparα激动剂改善长时程异氟醚麻醉后认知损伤的相关机制。研究方法:建立小鼠长时程异氟醚麻醉模型模拟术后认知功能障碍及建立N2a细胞长时程异氟醚麻醉模型;给予长时程异氟醚麻醉小鼠75 mg/kg、150 mg/kg、300mg/kg三种剂量的pparα激动剂非诺贝特(FF)预处理,观察小鼠认知行为学改变;通过Western Blot法检测小鼠海马脂肪酸氧化相关蛋白PGC1α、pparα、CPT1A、ECHS1的变化;给予长时程异氟醚麻醉小鼠25 mg/kg CPT1A抑制剂ETO预处理,观察认知行为学变化;给予长时程异氟醚麻醉N2a细胞不同浓度的ETO和FF预处理,并用Western Blot方法探讨相关的分子机制。研究结果:1.6 h长时程异氟醚麻醉可致小鼠认知功能损伤,伴随小鼠海马脂肪酸氧化相关蛋白PGC1α、pparα、CPT1A、ECHS1表达下降;2.6 h和8 h异氟醚麻醉可致N2a细胞PGC1α、pparα、CPT1A、ECHS1表达下降;3.75 mg/kg,150 mg/kg,300 mg/kg三种剂量pparα激动剂非诺贝特预处理改善小鼠长时程异氟醚麻醉后认知损伤,并上调小鼠海马长时程异氟醚麻醉后下降的脂肪酸氧化相关蛋白pparα、PGC1α、CPT1A、ECHS1的表达水平;4.20μM FF预处理可逆转N2a细胞6 h异氟醚麻醉后下降的PGC1α、pparα、CPT1A、ECHS1蛋白水平;5.6 h异氟醚麻醉使N2a细胞p-CREB蛋白表达水平下降,并被20μM FF预处理逆转;6.25 mg/kg ETO预处理阻断FF对长时程异氟醚麻醉后认知损伤的保护作用;7.50μM ETO可阻断20μM FF预处理上调麻醉后下降p-CREB的作用。研究结论:1.6 h长时程异氟醚麻醉可损伤小鼠认知功能并抑制海马脂肪酸氧化过程相关蛋白PGC1α、pparα、CPT1A、ECHS1的表达;***α介导的脂肪酸氧化过程参与长时程异氟醚麻醉后认知损伤;***α激动剂FF预处理可逆转长时程异氟醚麻醉后认知损伤及受抑制的脂肪酸氧化相关蛋白;***1A抑制剂ETO可阻断FF预处理对长时程异氟醚麻醉后认知损伤的保护作用。

关键词：异氟醚认知障碍 pparα 脂肪酸氧化

SIRT6 Inhibitor, OSS＿128167 Restricts HBV Transcription and Replication through Targeting Transcription Factor pparα

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SIRT6 Inhibitor, OSS＿128167 Restricts HBV Transcription and...