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pmn-mdsc:A Culprit Behind Immunosenescence and Increased Susceptibility to Clostridioides difficile Infection During Aging

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Engineering 2024年第11期42卷 59-73页

作者： Jianmin Wu Ming Zhang Hao Zhang Mingxuan Sheng Jiazeng Sun Fang Wu Haina Gao Lishui Chen Zhili Li Qiyu Tian Longjiao Zhu Bing Fang Beijing Advanced Innovation Center for Food Nutrition and Human Health Beijing 100191China School of Food and Health Beijing Technology and Business UniversityBeijing 100048China School of Life Sciences Henan UniversityZhengzhou 475004China Department of Basic Medical Sciences Purdue UniversityWest LafayetteIN 47907USA Food Laboratory of Zhongyuan Louhe 462300China Department of Molecular Pathobiology New York UniversityNew YorkNY 10010USA

Susceptibility to pathogens in the elderly is heightened with age,largely because of *** an immune regulatory organ,bone marrow creates immune cells that move to other organs and tis-sues through the *** the significance of this process of this organ,there is limited research on changes in immune cell generation in the bone marrow and their effects on *** this study,the compositions of immune cells in bone marrow from young(three months)and old(24+months)mice were compared by means of mass cytometry,with further validation obtained through the reanalysis of single-cell RNA sequencing data and cell sorting via flow *** effects of differential immune cells on immunosenescence in old mice were evaluated using the Clostridium difficile(***)infection *** results showed that aged mice presented with a reduction in bone tra-beculae structure,which was accompanied by a notable increase in polymorphonuclear(pmn)-myeloid-derived suppressor cell(mdsc)*** bulk-seq and reverse transcription quantitative polymerase chain reaction(RT-qPCR)analysis,we identified differential genes associated with the immune response—specifically,the Th17 cell differentiation ***,the increase in exported pmn-mdscs to the large intestine resulted in increased gut permeability and inflammatory damage to the colon following *** *** clearing the pmn-mdscs in old mice using the anti-Gr-1 antibody,the symptoms induced by *** were significantly relieved,as evidenced by an inhibited IL-17 pathway in the colon and reduced gut *** conclusion,aging increases the number of pmn-mdscs in both the generated bone marrow and the outputted intestine,which con-tributes to susceptibility to *** *** study provides a novel target for anti-aging therapy for immunosenescence,which is beneficial for improving immune function in elders.

关键词： pmn-mdsc Immunosenescence Aging Mass cytometry Clostridioides difficile

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脂肪酸氧化抑制对哮喘小鼠气道NLRC4炎症小体及mdscs作用研究

脂肪酸氧化抑制对哮喘小鼠气道NLRC4炎症小体及MDSCs作用研究

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作者：吴玲玲南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景许多证据表明,能量代谢与免疫细胞的分化和功能、寿命密切相关。当机体暴露于肿瘤、微生物感染、炎症反应等微环境时,其体内的细胞代谢酶类型会随之变化,其中免疫细胞会调整期能量代谢以改变供能方式,并调节免疫反应。哮喘是与... 详细信息

研究背景许多证据表明,能量代谢与免疫细胞的分化和功能、寿命密切相关。当机体暴露于肿瘤、微生物感染、炎症反应等微环境时,其体内的细胞代谢酶类型会随之变化,其中免疫细胞会调整期能量代谢以改变供能方式,并调节免疫反应。哮喘是与过敏原异常反应引发固有免疫和获得性免疫应答相关的炎症性肺病,最近发现,哮喘具有独立的代谢特征,接触过敏原如OVA或HDM刺激的小鼠支气管上皮细胞和炎性免疫细胞中,重要的脂肪酸氧化(FAO)代谢酶显著增加,然而目前气道炎症与FAO的相关研究甚少,其具体关系不明确。在参与哮喘的固有免疫中,炎症小体是其重要组成部分,在哮喘小鼠模型中已证实NLRP3炎症小体参与过敏性气道炎症的发生,然而NLR家族中的NLRC4炎症小体与慢性气道炎症关系方面仍未有相关研究。同时,除了作为鞭毛蛋白感受器外,NLRC4炎症小体的激活机制仍有待进一步研究。我们前期给哮喘小鼠分别过继转移LPS诱导来源的不同表型mdscs,可上调Treg细胞,减少IL-13产生,抑制气道炎症。而mdscs参与气道炎症调控作用是否与细胞代谢改变有关,慢性炎症微环境下FAO是否可能通过激活NLRC4炎症小体、调控mdscs进而调节哮喘免疫反应,本课题将对以上问题进行探讨。因此,本研究拟采用OVA、HDM诱导哮喘小鼠模型,利用FAO抑制剂干预哮喘小鼠,探讨NLRC4炎症小体及mdscs是否参与哮喘发病过程,并研究脂肪酸氧化抑制对哮喘小鼠NLRC4炎症小体以及mdscs不同分布的影响,探讨脂肪酸氧化对哮喘气道炎症的发病机制,从而为哮喘的诊断和治疗提供新思路。目的:1)探讨脂肪酸氧化抑制是否可以缓解哮喘气道炎症;2)探讨NLRC4炎症小体及下游Caspase-1分子是否参与哮喘的发病过程;脂肪酸氧化抑制对哮喘小鼠模型中NLRC4炎症小体及下游Caspase-1分子的影响;3)探讨mdscs是否参与哮喘的发病过程;脂肪酸氧化抑制对哮喘小鼠模型中mdscs及其表型不同分布的影响方法:1)选取BALB/c小鼠作为实验对象,随机分组,分为对照组(PBS组)、OVA哮喘组、HDM哮喘组及FAO抑制剂干预组。其中,OVA哮喘组代表卵清蛋白注射建立哮喘小鼠模型,HDM哮喘组代表屋尘螨诱导建立哮喘小鼠模型,FAO抑制剂干预组代表在HDM哮喘小鼠模型基础上加用FAO抑制剂—Rano。2)记录造模过程中小鼠症状表现;无创肺功能检测仪检测小鼠呼吸间歇值(Penh值)以反映小鼠气道反应性;用半定量法评估小鼠肺HE染色切片中炎症细胞浸润情况反应小鼠的气道炎症严重程度。3)免疫组化检测小鼠肺部NLRC4和Caspase-1蛋白的表达情况,使用ImageJ软件半定量评估免疫组化切片NLRC4、CASP1细胞染色程度以反映蛋白含量高低。4)流式检测小鼠肺部、脾脏、骨髓和外周血中mdscs及表型pmn-mdsc、M-mdsc的表达情况,使用Flowjo软件进行流式数据分析评估mdsc及表型pmn-mdsc、M-mdsc所占比例,以反应小鼠体内mdscs不同分布的情况。结果:1)小鼠行为学观察:哮喘造模组激发过程中哮喘症状明显,表现为喘息、呼吸急促、二便失禁、活动减少,FAO抑制组以上症状不明显。2)小鼠气道反应性情况:①.Mech浓度与不同造模条件均对小鼠气道反应性有影响,其影响存在交互作用,即用在50mg/ml Mech浓度下,予OVA诱导哮喘模型,小鼠的气道反应性最高(9.87±1.31)。②.与空白对照组相比,OVA哮喘组与HDM哮喘组中小鼠的Penh值均升高。其中,OVA哮喘组与空白对照组的Penh值相比,P值均0.05),其他Mech剂量条件下,均显现统计学差异(P0.05)。3)小鼠气道炎症情况:①.与对照组相比,OVA哮喘组及HDM哮喘组中小鼠肺泡白细胞数量均增加,且差异有统计学意义(3.14±1.08vs8.07±2.94,P<0.05;3.14±1.08vs 12.17±0.99,P<0.05)。HDM 哮喘组中小鼠肺泡白细胞数比OVA哮喘组高,且有统计学差异(8.07±2.94vs12.17±0.99,P<0.05)。②.相比于HDM哮喘组,FAO抑制剂干预组中小鼠肺泡白细胞数下降,且

关键词：哮喘 FAO NLRC4 炎症小体 Caspase-1 mdscs pmn-mdsc

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病理激活的中性粒细胞上表达的CD300ld参与肿瘤免疫抑制

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中国细胞生物学学报 2023年第11期45卷 1593-1597页

作者：王超雄郑培宣赵允细胞生物学国家重点实验室中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所中国科学院大学上海200031

通过靶向免疫检查点分子进而增强免疫效应细胞的肿瘤细胞杀伤能力是近年来肿瘤治疗领域的重大突破。然而,肿瘤内部高度免疫抑制性的肿瘤微环境使得现有的免疫检查点阻断疗法效果不佳。肿瘤的微环境高度异质,而大量浸润的髓系细胞在免疫... 详细信息

通过靶向免疫检查点分子进而增强免疫效应细胞的肿瘤细胞杀伤能力是近年来肿瘤治疗领域的重大突破。然而,肿瘤内部高度免疫抑制性的肿瘤微环境使得现有的免疫检查点阻断疗法效果不佳。肿瘤的微环境高度异质,而大量浸润的髓系细胞在免疫抑制微环境的建立上发挥关键作用,其中病理激活的中性粒细胞[也被称为多形核髓系来源的抑制细胞(polymor-phonuclear myeloid-derived suppressor cell,pmn-mdsc)]是微环境的重要组分。不同于正常的中性粒细胞,pmn-mdsc具有强烈的抑制淋巴细胞杀伤功能的作用。因此,寻找特异且高效地阻断pmn-mdsc的靶点是当前免疫治疗研究中的热点。该文总结了该团队发现pmn-mdsc上表达的膜蛋白CD300ld参与肿瘤发展的过程,并详细描述了CD300ld通过下游S100A8/A9发挥功能的信号转导机制。靶向CD300ld有可能成为一种有潜力的肿瘤治疗手段,为后续的免疫治疗提供了新思路。

关键词：免疫检查点阻断疗法肿瘤微环境 pmn-mdsc CD300ld

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