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抗病毒药物pmea和Ribavirin衍生物合成研究

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抗病毒药物PMEA和Ribavirin衍生物合成研究

作者：赵保敏武汉大学

学位级别：硕士

抗病毒药物pmea（9-（2’-膦酰甲氧乙基）腺嘌呤）作为一种逆转录酶抑制剂，在临床应用中显示出其极大的优势：不易引起抗药性、较长的服用时间间隔、可与其它药物方便的联用等，但同时有一定的细胞毒性（尤其现有的口服前药Adefovir）... 详细信息

抗病毒药物pmea（9-（2’-膦酰甲氧乙基）腺嘌呤）作为一种逆转录酶抑制剂，在临床应用中显示出其极大的优势：不易引起抗药性、较长的服用时间间隔、可与其它药物方便的联用等，但同时有一定的细胞毒性（尤其现有的口服前药Adefovir），透膜性差导致的吸收利用度低等缺点。因此，本文设计pmea的一种口服前药双（5-十一烷氧基戊酰甲氧基）pmea，并对之进行了全合成。首先合成了pmea的几种关键原料，之后合成了氯甲基化的5-十一烷基戊酸，并最终得到目标化合物。由于长链取代基的引入能够提高其脂溶性，可能会提高其透膜能力，同时长链取代基本身具有的抗癌、抗病毒效力，希望籍此改善pmea的使用。另外，我们利用计算机进行量子计算，从静态构象和反应阈能两方面论证了由pmea合成聚磷酸酯是可行的。同时本文尝试了长链醚合成及对羧酸进行氯甲基化的反应。与此同时，本文合成了一系列利巴韦林（Ribavirin）结构类似物。利巴韦林是一种次黄嘌呤脱氢酶抑制剂，它是目前对丙型肝炎（HCV）治疗中唯一的小分子药物，但其毒性不可忽视。尤其，它在治疗SARS中也有积极的效果。在实验中，我们首先合成了一系列的1，2，4-三唑的衍生物，5-X-1，2，4-三唑酰甲酯（X=氯，溴、碘、氰、硫氰等），这些化合物本身是很好的生物医药中间体，且具有一定的抗菌生物活性。此外本文由这些化合物出发，对利巴韦林结构类似物的合成进行尝试，并最终得到一系列化合物：3（5）-氯-1-（β-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-5（3）-酰胺、3（5）-溴-1-（β-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-5（3）-酰胺、3（5）-叠氮-1-（β-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-5（3）-酰胺、5-氨基-1-（β-呋喃核糖基）-1，2，4-三唑-3-酰胺等。此外，还对合成中的若干问题进行了初步讨论，例如同分异构体的区分等。

关键词：抗病毒药物 pmea 三唑类化合物利巴韦林

基于pmea分析探讨商丘车站客运安全风险管理

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郑铁科技 2014年第6期 8-10页

作者：陈劲松郑州铁路局商丘车站

本文从车站客运组织实际出发,就如何确保车站客运安全进行深入分析,以查找车站客运安全现状及存在问题,通过采用pmea(过程失效模式及后果分析方法)的分析方法,对乘客进出站、候车过程的风险进行了分析,并根据不同的风险等级,采取有针对... 详细信息

本文从车站客运组织实际出发,就如何确保车站客运安全进行深入分析,以查找车站客运安全现状及存在问题,通过采用pmea(过程失效模式及后果分析方法)的分析方法,对乘客进出站、候车过程的风险进行了分析,并根据不同的风险等级,采取有针对性的风险预防和应急预案措施等,提出了加强车站客运安全风险管理的对策。

关键词：车站客运安全风险 pmea

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β-环糊精包合阿德福韦的理论研究

现代药物与临床 2009年第3期24卷 173-176页

作者：任晓文王博李洪起连潇嫣徐为人天津药物研究院制剂研究工程中心天津300193 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 河南大学药学院河南开封475001

目的采用计算机辅助模拟设计对环糊精的包合作用进行理论研究,从分子水平对β-环糊精(β-CD)包合阿德福韦(pmea)的可行性进行研究和探讨。方法受体β-CD结构取自剑桥晶体结构库中"HEGXUM"的晶体复合物,不同价态的配体pmea在OPLAS2005分... 详细信息

目的采用计算机辅助模拟设计对环糊精的包合作用进行理论研究,从分子水平对β-环糊精(β-CD)包合阿德福韦(pmea)的可行性进行研究和探讨。方法受体β-CD结构取自剑桥晶体结构库中"HEGXUM"的晶体复合物,不同价态的配体pmea在OPLAS2005分子力场下经过优化后,以对接方法研究包合作用。结果在包合过程中,pmea容易被β-CD包合,包合后容易形成pmea-β-CD包合物;包合过程中以β-CD:pmea=2:1包合较β-CD:pmea=1:1包合更容易形成包合物;分子间的范德华作用能起主要作用,而静电作用能起次要作用;配体pmea所带的价电荷数也会对包合作用产生影响,pmea在中性或带正电时可能有利于β-CD单分子包合,带负电荷有利于双分子β-CD包合。结论β-CD与pmea容易形成pmea-β-CD包合物,包合的模式受β-CD摩尔比例和pmea的带电状态的影响。

关键词： β-环糊精阿德福韦 pmea 包合作用理论研究

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不同腹膜纤维化大鼠模型之比较

中南大学学报（医学版） 2005年第2期30卷 162-166页

作者：卓莉刘伏友彭佑铭刘映红刘虹周凌辉许向青蒋洁菡中南大学湘雅二医院肾病内科

目的:采用几种不同方法构建腹膜透析腹膜纤维化大鼠模型,为腹膜透析腹膜纤维化的防治提供可研究的动物模型.方法:34只SD雄性大鼠(200～250g),随机分为5组,分别是空白对照组(n=7,未予任何处理)、生理盐水组(n=7,每日腹腔内直接注射0.9%... 详细信息

目的:采用几种不同方法构建腹膜透析腹膜纤维化大鼠模型,为腹膜透析腹膜纤维化的防治提供可研究的动物模型.方法:34只SD雄性大鼠(200～250g),随机分为5组,分别是空白对照组(n=7,未予任何处理)、生理盐水组(n=7,每日腹腔内直接注射0.9%生理盐水20ml)、高糖组(n=7,每日腹腔内直接注射4.25%含糖透析液即PDF 20ml)、高糖+脂多糖(LPS)组(n=6,每日腹腔内直接注射4.25% PDF 20ml,并在第8,10,12天加入LPS 75μg)、高糖+红霉素组(n=7,每日腹腔内直接注射4.25% PDF 20ml,并在第7,14,21,28天加入乳糖酸红霉素6.25万U),观察5周.分别于第0,7,14,21,28,35天清晨,空腹状态时测量大鼠体重.5周后行2h腹膜平衡试验(PET),处死大鼠,准确测量超滤量,检测腹膜功能;观察腹膜厚度、血管数及其他组织学改变;用免疫组织化学法测定腹膜组织及肠管腹腔侧组织纤维连接蛋白(FN)表达率.结果:高糖组、高糖+脂多糖组和高糖+红霉素组皆可见腹膜间皮细胞脱落,间皮下基质及肠外纵肌层明显增厚,可见大量成纤维样细胞及单核、巨噬细胞浸润,且有纤维素样物质沉积等现象,尤以高糖+红霉素组明显;与空白对照组及生理盐水组分别比较,高糖、高糖+脂多糖及高糖+红霉素组大鼠超滤量及2h透出液葡萄糖浓度/0h透析液葡萄糖浓度(D2/D0)比值均有明显减少(P0.05).结论:采用高糖、高糖+脂多糖和高糖+红霉素刺激均能充分复制腹膜透析腹膜纤维化特征,而以高糖+红霉素效果为最佳.

关键词：腹膜纤维化大鼠模型腹膜平衡试验(PET) 纤维连接蛋白(FN) 脂多糖(LPS) 免疫组织化学法葡萄糖浓度直接注射腹膜透析 SD雄性大鼠乳糖酸红霉素腹膜组织成纤维样细胞巨噬细胞浸润组织FN pmea 生理盐水组组织学改变

《JOURNAL OF WUHAN UNIVERSITY(Natural Sciences Edition)》Vol.49 No .4,2 0 0 3 Abstract

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Wuhan University Journal of Natural Sciences 2003年第3期 889-892页

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治疗爱滋病有前途的药物

药学进展 1989年第4期 39-41页

作者：高如忠

作为抗病毒药物作用对象的人体免疫缺陷病毒(HIV)的复制周期包括:病毒吸收和渗透;去除病毒RNA基因外壳;病毒RNA反转录为DNA;复制成双链DNA;细胞基因中原病毒DNA的环合和整合;原病毒DNA转录成病毒m RNA,后者转为病毒蛋白;病毒蛋白的加工... 详细信息

作为抗病毒药物作用对象的人体免疫缺陷病毒(HIV)的复制周期包括:病毒吸收和渗透;去除病毒RNA基因外壳;病毒RNA反转录为DNA;复制成双链DNA;细胞基因中原病毒DNA的环合和整合;原病毒DNA转录成病毒m RNA,后者转为病毒蛋白;病毒蛋白的加工处理(蛋白裂解,糖基化和消毒),最后调集并释放新的病毒颗粒。作为抗病毒化疗法的作用对象并受到极大关注的病毒复制步骤是:(i)病毒吸附到病毒包膜糖朊gp120与细胞CD受体相互作用的细胞膜上;(ii)病毒RNA在它所具有反转录酶(RT)的作用下反转录为DNA;

关键词： HIV 抑制作用基因互作 pmea 三磷酸盐糖基化药物逆转录酶浮选药剂抑制剂硫酸根病毒蛋白

高效液相色谱—荧光检测法研究阿德福韦前药药代动力学及组织分布

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高效液相色谱—荧光检测法研究阿德福韦前药药代动力学及组织分布

作者：罗婵重庆医科大学

学位级别：硕士

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)是新一代核苷类抗病毒药物,ADV在体内迅速代谢为活性物质阿德福韦(adefovir,pmea),为pmea的前体药物。体内外试验表明阿德福韦不仅对野生乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)有效,对拉米夫定耐药的HBV... 详细信息

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)是新一代核苷类抗病毒药物,ADV在体内迅速代谢为活性物质阿德福韦(adefovir,pmea),为pmea的前体药物。体内外试验表明阿德福韦不仅对野生乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)有效,对拉米夫定耐药的HBV病毒株也有显著的抑制作用,现已广泛应用于慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的抗病毒治疗。然而,动物和人体试验研究表明口服ADV具有潜在的剂量依赖肾脏毒性,其毒性作用和严重程度与剂量及用药时间呈正相关,一定程度上限制了其临床应用,因此,寻求新的ADV替代药物成为必要。M1和M2是一类新合成的阿德福韦前体药物,其结构与ADV类似,为考察二者的早期药代动力学及组织分布,本研究选用beagle犬和wister大鼠为研究对象,以ADV作为参比药物,比较M1和M2与ADV的相对生物利用度。由于M1,M2在体内迅速代谢为活性物质pmea,因此只需要通过测定pmea的浓度,即可反映M1和M2在动物体内的血药浓度和组织分布变化情况。本论文分别建立了高效液相色谱-荧光检测法测定了pmea在beagle犬血浆及wister大鼠组织中的分布情况,并进行了系统的方法学考察。通过动物实验筛选并比较阿德福韦酯类前药M1和M2与ADV在beagle犬血浆及wister大鼠组织中的pmea分布情况,为抗HBV新药的进一步开发提供一定的理论基础。第一部分:建立pmea在beagle犬血浆中的HPLC-荧光测定方法。研究ADV与M1,M2在beagle犬体内的药代动力学,比较M1,M2与ADV的相对生物利用度。以pmea为测定药物,替诺福韦(tenofovir,PMPA)为内标,pmea经柱前衍生化使之与氯乙醛反应生成高荧光物质1,N6-乙烯基腺嘌呤衍生物,建立了HPLC-荧光检测的测定方法,并进行了系统的方法学验证。药代动力学研究表明:灌服给药后的平均血浆药物浓度为ADV>M1>M2,相对生物利用度比较结果:以ADV的AUC值为标准计算后二者相对生物利用度F分别为56.79%,42.90%。第二部分:建立pmea在wister大鼠组织中HPLC-荧光测定方法。研究ADV与M1,M2在wister大鼠组织肝、肾内分布情况。以pmea为测定药物,PMPA为内标,pmea经柱前衍生化使之与氯乙醛反应生成高荧光物质1,N6-乙烯基腺嘌呤衍生物,建立了HPLC-荧光检测的测定方法,并进行了系统的方法学验证。组织分布研究表明:肝中M2>M1>ADV,肾中药物含量ADV>M1>M2,表明前药M2提高pmea在肝中的分布,比M1,ADV具有更强的肝靶向性和更低肾毒性。

关键词： pmea HPLC-荧光检测药代动力学相对生物利用度

阿德福韦前药药代动力学及组织的分布比较研究

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阿德福韦前药药代动力学及组织的分布比较研究

作者：钟玲重庆医科大学

学位级别：硕士

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)是阿德福韦(adefovir,pmea)的双特戊酸酯,体内外均有广谱抗病毒活性,目前已被临床上广泛用于慢性乙型肝炎的治疗。然而,动物和人体试验研究表明口服ADV具有明显的浓度依赖肾脏毒性,毒性作用和严重程... 详细信息

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)是阿德福韦(adefovir,pmea)的双特戊酸酯,体内外均有广谱抗病毒活性,目前已被临床上广泛用于慢性乙型肝炎的治疗。然而,动物和人体试验研究表明口服ADV具有明显的浓度依赖肾脏毒性,毒性作用和严重程度与浓度及用药时间呈正相关,严重限制了临床应用。本实验研究的目的是对新合成的的阿德福韦前体药物M1和M2进行早期药代动力学及组织分布研究。选用Beagle犬和WISTER大鼠筛选ADV类似物M1,M2,以ADV作为参比药物,比较M1和M2与ADV的相对生物利用度。由于ADV,M1,M2在体内迅速代谢为活性物质pmea,因此试验中主要通过测定pmea的浓度,以反映M1和M2在动物体内的血药浓度和组织分布浓度变化情况。本论文分别建立了高效液相色谱质谱联用(HPLC/MS)法测定pmea在beagle犬血浆及WISTER大鼠组织中的分布情况,并进行了系统的方法学确认。通过动物实验筛选并比较ADV与北京世桥生物制药有限公司合成的阿德福韦酯类前药M1和M2,为抗肝新药的进一步开发提供一定的理论依据。第一部分:建立pmea在犬血浆中HPLC/MS测定方法。研究ADV与M1,M2在beagle犬体内药代动力学,比较三者的相对生物利用度。以pmea为测定药物,更昔洛韦为内标,建立了HPLC/MS的测定方法,并进行了系统的方法学验证。药代动力学研究表明:灌服给药后的平均血浆药物浓度为ADV>M1>M2,相对生物利用度比较结果:以ADV的AUC值为标准计算的后二者相对生物利用度F分别为52.81%,38.90%。第二部分:建立pmea在大鼠组织中HPLC/MS测定方法。研究ADV与M1,M2在WISTER大鼠组织肝、肾、肠内分布情况。组织分布研究表明:肝中M2>M1>ADV。肾中药物含量ADV>M2>M1,肠中药物含量ADV>M2>M1,表明前药M2提高pmea在肝中的分布,比M1,ADV更具有肝靶向性和更低肾毒性。

关键词： pmea HPLC/MS 药代动力学相对生物利用度

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关于乘积测度扩张公理

苏州大学学报（自然科学版） 1995年第4期11卷 1-4页

作者：吴利生苏州大学数学科学学院

本文定义(pmea)(1)次正规,( 详细信息

本文定义(pmea)(1)次正规,(

关键词：次正规弱特征点集拓扑 pmea