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pik3c3 deficiency in myeloid cells imparts partial resistance to experimental autoimmune encephalomyelitis associated with reduced IL-1βproduction

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cellular & Molecular Immunology 2021年第8期18卷 2024-2039页

作者： Guan Yang Wenqiang Song Jielin Xu JLuke Postoak Feixiong cheng Jennifer Martinez Jianhua Zhang Lan Wu Luc Van Kaer Department of Pathology Microbiology and ImmunologyVanderbilt University School of MedicineNashvilleTN37232USA Genomic Medicine Institute Lerner Research InstituteCleveland ClinicClevelandOH44195USA Department of Molecular Medicine Cleveland Clinic Lerner College of MedicineCase Western Reserve UniversityClevelandOH44195USA case comprehensive cancer center Case Western Reserve University School of MedicineClevelandOH44106USA Immunity Inflammationand Disease LaboratoryNational Institute of Environmental Health SciencesResearch Triangle ParkDurhamNC27709USA Department of Pathology University of Alabama at BirminghamBirminghamAL35294USA Birmingham Veterans Affairs Medical center BirminghamAL35233USA

The pik3c3/VPS34 subunit of the class III phosphatidylinositol 3-kinase(PtdIns3K)complex plays a role in both canonical and noncanonical autophagy,key processes that control immune-cell responsiveness to a variety of *** previous studies found that pik3c3 is a critical regulator that controls the development,homeostasis,and function of dendritic and T *** this study,we investigated the role of pik3c3 in myeloid cell biology using myeloid cell-specific pik3c3-deficient *** found that pik3c3-deficient macrophages express increased surface levels of major histocompatibility complex(MHc)class I and class II *** addition,myeloid cell-specific pik3c3 ablation in mice caused a partial impairment in the homeostatic maintenance of macrophages expressing the apoptotic cell uptake receptor ***3c3 deficiency caused phenotypic changes in myeloid cells that were dependent on the early machinery(initiation/nucleation)of the classical autophagy ***,myeloid cell-specific pik3c3-deficient animals showed significantly reduced severity of experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE),a primarily cD4^(^(+))T-cell-mediated mouse model of multiple sclerosis(MS).This disease protection was associated with reduced accumulation of myelin-specific cD4^(^(+))T cells in the central nervous system and decreased myeloid cell IL-1β***,administration of SAR405,a selective pik3c3 inhibitor,delayed disease ***,our studies establish pik3c3 as an important regulator of macrophage functions and myeloid cell-mediated regulation of *** findings also have important implications for the development of small-molecule inhibitors of pik3c3 as therapeutic modulators of MS and other autoimmune diseases.

关键词： pik3c3 Autophagy Myeloid cells Experimental autoimmune encephalomyelitis IL-1β

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pik3c3在卵母细胞中的作用研究

PIK3C3在卵母细胞中的作用研究

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作者：孙妍南京医科大学

学位级别：硕士

Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶（pik3c3）,又称为Vps34,是唯一一个第三类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）,它的特异性底物是磷脂酰肌醇。Vps34是唯一一个从低等真核生物、植物到哺乳动物保守的磷脂酰肌醇3-激酶,代表着PI3K的最古老形式。研究表明Vps3... 详细信息

Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶（pik3c3）,又称为Vps34,是唯一一个第三类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）,它的特异性底物是磷脂酰肌醇。Vps34是唯一一个从低等真核生物、植物到哺乳动物保守的磷脂酰肌醇3-激酶,代表着PI3K的最古老形式。研究表明Vps34在一些细胞内的生物过程中发挥重要的调节作用,包括内吞作用、内吞体-高尔基体的膜运输、mTOR/S6KI信号通路和自噬等。Vps34与Vps15、Beclin1及其他亚基形成复合体,通过磷酸化生成磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns3P）向下游的效应器传递信号。PtdIns3P含有一个结合位点,可以与包含某些特定结合结构域的蛋白相结合。这些蛋白质大多数包含FYVE[Fab1,YOTB,Vac1,EEA1]结构域或PX结构域。以往研究发现,Vps34在小鼠神经、肝脏、心脏、肾脏和骨骼肌等组织的正常生理功能中发挥重要作用。为了研究Vps34在小鼠卵母细胞中的作用,我们构建了卵母细胞特异性敲除Vps34的小鼠模型,并通过分离3周小鼠的卵母细胞验证了敲除效率。8周成年雌鼠持续六个月的生育力监测实验表明,卵母细胞特异性敲除Vps34的雌鼠是不育的。然后我们针对3周、5周和6周小鼠进行了一系列体外实验:超数排卵实验表明Vps34-cKO小鼠可以正常排卵,且实验组与对照组相比排卵数量无异常,但是在5周的卵母细胞的胞质中发现空泡样的存在,6周空泡的比例更高;IVF实验表明,3周龄Vps34-cKO小鼠卵母细胞可以正常受精,囊胚率稍有下降,5周和6周龄Vps34-cKO小鼠卵母细胞可以受精,只有少部分可以发育至囊胚。此外,我们对3周、5周小鼠分别进行了 IVF-ET实验,发现3周实验组受体鼠的后代出生率与对照组无明显区别,5周也有正常的后代出生。镜下观察Vps34-cKO小鼠的卵巢切片可发现特异性存在于卵母细胞胞质中的空泡,这种空泡开始出现于5周龄实验组的卵巢切片中,并且主要存在于有腔卵泡中,并且空泡比例随小鼠年龄增长而增大,只有6个月的卵巢切片中可以发现少量出现在次级卵泡中的空泡。综合所有实验结果,Vps34特异性敲除小鼠在早期尚有正常的生育能力,但是随着小鼠年龄的增长生育能力逐渐下降,直至8周成年时小鼠的生育能力基本丧失。并且随着小鼠年龄的增长,卵母细胞出现特异性空泡的比例增加。因此,Vps34在小鼠卵母细胞生理功能中发挥重要的作用,其具体的作用机制有待进一步的研究。

关键词： pik3c3 Vps34 卵母细胞空泡

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抗凋亡蛋白FAIM-L调控自噬在非小细胞肺癌细胞中的作用及分子机制研究

抗凋亡蛋白FAIM-L调控自噬在非小细胞肺癌细胞中的作用及分子机制...

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作者：王鹏程南昌大学

学位级别：硕士

FAIM1（Fas apoptotic inhibitory moleculel）是一个进化上高度保守的死亡受体拮抗蛋白,定位于细胞质中,全长642bp,表达三个不同的亚型FAIM-L、FAIM-M、FAIM-S。目前人们对FAIM1在肿瘤中的研究还非常少,在非小细胞肺癌中尚未有研究报... 详细信息

FAIM1（Fas apoptotic inhibitory moleculel）是一个进化上高度保守的死亡受体拮抗蛋白,定位于细胞质中,全长642bp,表达三个不同的亚型FAIM-L、FAIM-M、FAIM-S。目前人们对FAIM1在肿瘤中的研究还非常少,在非小细胞肺癌中尚未有研究报道。在本课题中,我们发现非小细胞肺癌细胞（NScLc）中FAIM-L是FAIM1的主要表达亚型,且FAIM-L在非小细胞肺癌细胞及非小细胞肺癌组织中均呈高表达。敲低FAIM-L显著抑制NScLc细胞的增殖、迁移及成瘤能力。进一步的研究表明,敲低FAIM-L的表达并非通过促进凋亡而是通过诱导自噬发挥肿瘤抑制作用。通过对分子机制的研究我们发现,FAIM-L可通过两种方式抑制自噬,首先FAIM-L可促进mTORc1-ULK1复合物形成,增加ULK1-Ser757磷酸化水平,抑制其酶活性从而影响自噬的起始;同时FAIM-L可促进14-3-3ζ对pik3c3、BEcN1的募集,通过抑制pik3c3-BEcN1复合体的功能来抑制自噬小体的形成。因此,我们的研究阐明了FAIM-L在非小细胞肺癌中调控自噬的分子机理,明确了其在非小细胞肺癌细胞增殖过程中的生物学作用,为将来靶向FAIM-L的肿瘤治疗策略打下坚实的理论基础。

关键词： FAIM-L 自噬 mTORcl ULK1 14-3-3ζ pik3c3 BEcN1 NScLc

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