检索结果-南通市图书馆

作者：刘蕾烟台大学

学位级别：硕士

研究背景:全氟醚羧酸（Perfluoroalkyl ether carboxylic acid,pfeca）在结构上与其前身长链全氟和多氟烷基物质（Per-and polyfluoroalkyl substances,PFAS）相似,是一类具有OCF功能基团[CF（OCF）_nCOOH结构]的化学物质。其作为传统PFAS的生物累积性较低的“友好型”替代品被广泛应用,我们先前的研究发现慢性低剂量pfeca暴露小鼠后最显著的毒性特征是会导致肝脏肿大并伴随脂质代谢紊乱,但关于其致脂质代谢紊乱的具体机制及代谢通路目前尚不明确。研究目的:本研究由pfeca与脂代谢调节中处于核心地位的转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR）的结合能力分析及转录调控活性出发,进而分别从动物水平和细胞水平探究pfeca与PPAR通路的联系及其对PPAR所调控效应基因的影响,比较不同pfeca对脂代谢干扰效应的差别,在此基础上还探讨了脂代谢基因Clstn3β与PPAR代谢通路的联系,通过该研究旨在揭示pfeca这一类化合物对脂质代谢的具体影响与作用机理。实验方法:1.生物信息学及转录调控分析pfeca对转录因子PPAR的影响通过分子对接及转录因子报告基因实验探究pfeca对转录因子PPAR活性的调控作用。***对前脂细胞3T3-L1成脂诱导分化的影响使用3T3-L1前脂肪细胞探究pfeca对于脂肪细胞脂滴生成的影响,同时在脂质代谢过程中对脂质生成,FAβ氧化等基因的表达变化。针对Clstn3β受pfeca诱导升高这一前期研究发现,我们预测了Clstn3β的结构及与PPAR的转录因子结合位点序列,以此构建Clstn3β转录调控区报告载体,探究Clstn3β基因受PPAR调控情况。***对肝脏组织脂代谢的影响对慢性低剂量pfeca（0.4、2和10μg/kg/d,140 d）暴露小鼠的肝脏组织进行转录组测序分析,通路分析软件（Ingenuity pathway analysis,IPA）和基因集富集分析（Gene set enrichment analysis,GESA）基因集富集分析等分析;对pfeca富集的脂代谢通路展开研究,并通过Q-PCR对其脂代谢基因进行验证。对比pfeca慢性低暴露140 d及PFO4DA亚急性较高剂量（0.4、2和10 mg/kg/d,28 d）暴露小鼠肝脏脂代谢基因的变化,探究了内暴露剂量等因素对脂代谢干扰效应的影响;同时使用肝脏细胞系Hepa1-6比较了不同pfeca对PPAR所调控脂代谢基因转录的能力差别。实验结果:1.通过分子对接手段预测了PPAR蛋白分子与pfeca的结合能力及对接位点,体外瞬时转染实验证实4种pfeca均能激动转录因子PPARα和γ。2.在细胞水平,pfeca均能诱导3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化,并且呈剂量依赖性的增加脂滴生成的数量,pfeca使诱导分化后的3T3-L1细胞中脂代谢基因表达上调。通过构建p GL4.27-luc2P-Clstn3β载体与PPAR共转染证实在转录组水平Clstn3β受转录因子PPAR的调控。使用3T3-L1细胞证实PPAR激动剂罗格列酮能够剂量依赖性增加脂滴生成的同时,Clstn3β作为PPAR靶基因在此过程中表达上调,具有指示PPAR活化的作用。3.在肝脏水平,慢性低剂量暴露小鼠的肝脏RNA-seq生物信息学分析发现4种pfeca所致差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）均富集到PPAR信号通路,进一步通过IPA上游调控分子分析及GSEA分析显示分子量较大的pfeca（PFO5Do DA和HFPO-TA）激活PPAR信号通路,而分子量较小的pfeca（HFPO-DA和PFO4DA）则抑制了PPAR信号通路。进而选择PFO4DA通过亚急性较高剂量暴露证明了其激活PPAR信号通路的能力,表明暴露效应与内暴露剂量及不同pfeca对PPAR激活能力密切相关。进而使用肝细胞系Hepa1-6细胞比较了4种pfeca对PPAR信号通路的激活能力,发现HFPO-TA具有更强的上调PPAR靶基因效应。实验结论:***与PPAR存在对接活性位点,而且能作为配体活化PPAR。***作用于PPAR信号通路影响3T3-L1脂肪细胞脂代谢,促进脂质生成。***3β的表达受PPAR的调控,可作为PPAR信号途径活化的指示基因。***调控PPAR脂代谢网络影响肝脏脂质代谢。不同的pfeca对PPAR信号通路的效应呈现出明显差别,分子量较大

关键词： pfeca Clstn3β PPAR 脂质代谢

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新型全氟及多氟聚醚羧酸识别、分布特征及毒理效应研究进展

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科学通报 2024年第6期69卷 774-786页

作者：来冠铮戴家银盛南上海交通大学环境科学与工程学院生态环境部新型污染物环境健康影响评价重点实验室上海200240

随着全氟辛酸(PFOA)的管控,工业中开始使用结构中含有醚氧键的全氟及多氟聚醚羧酸(pfeca)作为加工助剂替代PFOA.近年来,得益于非靶向筛查和靶向分析技术的快速发展,不同环境介质和生物样品中已陆续检出多种pfeca,浓度呈升高趋势.已有研... 详细信息

随着全氟辛酸(PFOA)的管控,工业中开始使用结构中含有醚氧键的全氟及多氟聚醚羧酸(pfeca)作为加工助剂替代PFOA.近年来,得益于非靶向筛查和靶向分析技术的快速发展,不同环境介质和生物样品中已陆续检出多种pfeca,浓度呈升高趋势.已有研究发现,六氟环氧丙烷三聚体(HFPO-TA)、六氟环氧丙烷四聚体(HFPO-TeA)等pfeca表现出较PFOA更强的生物累积和毒性效应.相较于传统全氟及多氟烷基物质(PFAS),pfeca结构更为复杂,对环境和生物体的危害机制也可能存在差异.本文围绕pfeca的结构种类、污染水平和毒性效应,从非靶向识别、环境行为、生物及人群暴露水平、毒性效应和分子机制等多个方面对近年来的相关研究进行概述,探讨当前pfeca应用中存在的问题和潜在风险,对未来的研究方向和应用前景进行展望,旨在为PFAS替代品的环境污染及风险评估提供参考,为我国开展PFAS的管控和削减行动提供支撑.

关键词： pfeca 非靶向识别环境行为人体暴露毒性效应

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