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Is There a Link between Circadian Clock Protein perIOD 3 (per3) (rs57875989) Variant and the Severity of COVID-19 Infection?

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Current Medical Science 2021年第6期41卷 1075-1080页

作者： Gozde YESIL SAYIN Sacide PEHLIVAN Istemi SERIN Alpay MEDETALIBEYOGLU Murat ROSE Ali AGACFIDAN Naci SENKAL Ummihan ISOGLU-ALKAC Tufan TUKEK Department of Medical Genetics Istanbul Faculty of MedicineIstanbul UniversityIstanbul 34098Turkey Department of Medical Biology Istanbul Faculty of MedicineIstanbul UniversityIstanbul 34098Turkey Department of Hematology Istanbul Training and Research HospitalUniversity of Health SciencesIstanbul 34098Turkey Department of Internal Medicine Istanbul Faculty of MedicineIstanbul UniversityIstanbul 34098Turkey Department of Microbiology Istanbul Faculty of MedicineIstanbul UniversityIstanbul 34098Turkey Department of Physiology Istanbul Faculty of MedicineIstanbul UniversityIstanbul 34098Turkey

Objective:Corona Virus Disease-2019(COVID-19)has been among the major infectious events of the *** today’s literature where COVID-19 and host factor effects are frequently examined,we aimed to examine another factor:Circadian Clock Protein perIOD 3(per3).There is a significant correlation between per3 gene polymorphism and circadian rhythm disturbances and immune system ***:In our study,we recruited 200 patients diagnosed with COVID-19 in our hospital between April-June 2020,and 100 volunteers without known comorbidities to create a healthy control *** comparing the initial gene polymorphisms of the patients with healthy controls,three separate clinical subgroups were *** polymorphism distribution and statistical significance were examined in the formed patient ***:No significant difference was found between the patient group and the healthy controls(P>0.05,for all).When patients were divided into two separate clinical subgroups as exitus/alive according to their last condition during their 28-day follow-up,the 4R/5R genotype was significantly more common in patients with a mortal course(P=0.007).The per34R75R genotype was found at a significantly higher rate in the group of patients with the need for intensive care(P=0.034).Conclusion:The 4R/5R genotype may be associated with the need for intensive care and mortality in COVID-19 *** important results will be a guide for future studies.

关键词： corona virus disease 2019 circadian rhythm per3 prognosis

per3、Notch1在人结直肠腺癌中的表达及临床意义

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PER3、Notch1在人结直肠腺癌中的表达及临床意义

作者：何沂洋遵义医学院

学位级别：硕士

目的:观察正常结直肠黏膜、结直肠腺瘤及结直肠腺癌组织中per3、Notch1的蛋白表达情况,探讨两者与结直肠腺癌发生发展以及与临床病理特征之间的关系。方法:收集10例正常结直肠黏膜、25例结直肠腺瘤及50例结直肠腺癌组织,采用免疫组化的... 详细信息

目的:观察正常结直肠黏膜、结直肠腺瘤及结直肠腺癌组织中per3、Notch1的蛋白表达情况,探讨两者与结直肠腺癌发生发展以及与临床病理特征之间的关系。方法:收集10例正常结直肠黏膜、25例结直肠腺瘤及50例结直肠腺癌组织,采用免疫组化的方法检测上述三种组织中per3、Notch1的蛋白表达水平,计数细胞着色强度及阳性细胞所占同类型细胞的百分比相加所得总和来判定per3、Notch1的蛋白表达水平,探讨上述两个指标的表达情况及其与临床病理特征之间的关系,并分析两者在结直肠腺癌中的相关性。结果:per3及Notch1在结直肠腺癌中均有表达。per3在正常结直肠黏膜、结直肠腺瘤及结直肠腺癌组织中的阳性率分别为100%(10/10)、80%(20/25)、56%(28/50),腺癌组分别和腺瘤组及正常组比较,其差异有统计学意义(P0.05);Notch1在上述组织中阳性率分别为10%(1/10)、52%(13/25)、74%(37/50),腺癌组分别和腺瘤组及正常组比较,其差异有统计学意义(P0.05)。per3、Notch1在结直肠腺癌组织中的表达均与有无淋巴结转移、肿瘤临床分期、分化程度及肿瘤浸润深度有关(P0.05)。与有淋巴结转移组对比,per3的阳性表达率明显低于无淋巴结转移组(Pper3的阳性表达与肿瘤的分期以及分化程度有关,肿瘤分期越高,分化程度越低,per3的阳性表达率越低(Pper3和Notch1之间呈负相关关系(r=-0.455,Pper3在腺癌中的阳性表达率逐渐下降,Notch1则表现为逐渐上调,说明per3、Notch1的异常表达可能参与结直肠癌的发生及发展。2.在结直肠腺癌组织中,per3、Notch1均与有无淋巴结转移、肿瘤临床分期、分化程度及肿瘤浸润深度有关,说明per3的表达降低与Notch1的表达升高可能影响结直肠腺癌的转移能力及恶性程度。这提示未来可以将PRE3及Notch1作为预测结直肠癌预后的新指标。3.在结直肠腺癌中,per3的表达与Notch1存在负相关关系。

关键词：结直肠腺癌 per3 Notch1 昼夜节律基因 Notch信号通路

鲸类per3基因及特异突变对其独特USWS睡眠模式调节的探究

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鲸类PER3基因及特异突变对其独特USWS睡眠模式调节的探究

作者：殷梦馨南京师范大学

学位级别：硕士

鲸类陆生祖先约在53-56百万年前由陆地重返海洋,通过快速辐射适应占据了世界各个水域并营完全水生生活。为了适应水生生境,鲸类进化出了独特的单半球慢波睡眠模式（unihemispheric slow-wave sleep,USWS）,即一侧大脑半球进入慢波睡眠... 详细信息

鲸类陆生祖先约在53-56百万年前由陆地重返海洋,通过快速辐射适应占据了世界各个水域并营完全水生生活。为了适应水生生境,鲸类进化出了独特的单半球慢波睡眠模式（unihemispheric slow-wave sleep,USWS）,即一侧大脑半球进入慢波睡眠状态（slow-wave sleep,SWS）,而另一侧大脑半球保持清醒状态,同时伴随快速眼动睡眠（rapid-eye-movement,REM）几乎完全消失。然而,鲸类独特USWS模式的分子机制尚不清楚。per3基因作为生物钟调控环路中的重要负调控因子,在哺乳动物睡眠调控中起重要作用,已有研究报道per3基因敲除会导致小鼠的昼夜节律、睡眠内稳态产生异常。鉴于此,本研究以per3基因为候选基因,首先,与其他哺乳动物相比,鉴定鲸类per3基因中是否存在特异的氨基酸突变,如果存在特异突变,则通过体内外实验,探究以下科学问题:1)体外实验检测鲸类per3基因及携带其特异氨基酸突变的per3-Mut是否仍然具有抑制生物钟环路上游CLOCK和BMAL1基因的能力以及是否影响per3蛋白的稳定性?2)体内实验,由于斑马鱼具有与哺乳动物类似的生物节律,本研究以斑马鱼作为模式动物,（1）在野生型斑马鱼体内瞬时过表达鲸类per3基因及携带其特异氨基酸突变的per3-Mut基因,通过转录组测序和比较分析,探讨是否睡眠调控的基因或通路发生了表达的改变?（2）在斑马鱼体内稳定过表达鲸类per3基因及携带有鲸类特异氨基酸突变的per3-Mut,通过行为监测仪检测是否引起斑马鱼产生类似鲸类USWS睡眠减少的行为?综合以上研究,以期初步揭示鲸类核心生物钟基因per3是否产生了适应性功能改变,并阐明其功能改变与鲸类独特的USWS睡眠模式之间的关系。与其他陆生哺乳动物相比,鲸类per3基因中共鉴定了4个特异氨基酸突变（E53K、E54D、P334L、S636R）。为了进一步探究鲸类per3基因突变是否影响其功能,本研究以斑马鱼为模式动物进行体内外定点突变实验。首先,在斑马鱼per1b启动子的作用下,荧光素酶报告系统结果显示,鲸类per3仍然可以抑制clock1a和bmal1b的表达,且与斑马鱼per3相比,携带鲸类特异突变的per3-Mut对上游clock1a和bmal1b基因的抑制能力略有增强。CLOCK和BMAL1是生物钟调控环路中核心的正向调控因子,CLOCK基因突变导致小鼠出现觉醒增加、睡眠减少表型,而BMAL1基因敲除小鼠表现出昼夜节律紊乱、睡眠呈片段化等表型。因此,鲸类特异氨基酸突变可能通过抑制上游生物钟基因CLOCK和BMAL1,引起鲸类睡眠减少,这与鲸类USWS睡眠始终有一侧大脑半球保持觉醒,且睡眠片段化表型一致。其次,进一步探讨鲸类per3基因及其特异氨基酸突变是否影响蛋白稳定性,运用蛋白合成抑制剂放线菌酮（CHX）处理细胞检测不同时间点蛋白表达水平,结果表明,与野生型斑马鱼per3（FLAG-per3）蛋白相比,鲸类per3（FLAGper3）和携带有鲸类特异突变的斑马鱼per3（FLAG-per3-Mut）的相对蛋白水平明显降低,半衰期缩短,说明其蛋白稳定性降低。最后,在斑马鱼体内过表达瓶鼻海豚per3基因（per3）、携带鲸类特异突变的斑马鱼per3（per3-Mut）和斑马鱼自身per3基因（per3）,并运用斑马鱼胚胎行为检测仪对转基因后的胚胎进行连续五天的行为观察,结果显示,与过表达斑马鱼per3组相比,过表达鲸类per3和per3-Mut组斑马鱼的活动量都显著降低,提示其节律可能发生了改变。另外,我们对转基因斑马鱼进行了转录组测序,主要结果如下:（1）与瞬时过表达斑马鱼自身per3基因相比,在过表达鲸类per3组中共鉴定出了294个特异的差异表达基因（DEGs）,且差异表达基因主要富集在多个与睡眠调控密切相关的神经递质受体,如谷氨酸受体、乙酰胆碱受体和γ-氨基丁酸受体。谷氨酸是一种兴奋性神经递质,过表达鲸类per3基因的斑马鱼体内谷氨酸受体grin1b、gria2b和gria3a显著上调,引起兴奋性神经递质谷氨酸大量释放,使得机体的觉醒增多,这与鲸类独特USWS睡眠模式表现出的觉醒增多表型一致。类似地,过表达鲸类per3基因导致促觉醒的乙酰胆碱受体——chrne基因表达量显著下调,已证实该基因的缺乏引起睡眠障碍及昼夜节律紊乱,所以该基因的下调可能有助于鲸类维持觉醒。此外,过表达鲸类per3基因导致γ-氨基丁酸（GABA）受体gabbr1b和gabrb4显著上调,前人已证实足量的γ-氨基丁酸使机体更容易进入深度睡眠,所以gabbr1b和gabrb4显著上调促进GABA合成增多,有助于鲸类片段化的短暂睡眠即可进入深度睡眠,保证机体得到快速的休息与恢复。并且,足量的GABA也会引起

关键词：鲸类 USWS睡眠 per3 适应性进化

时钟基因per3多态性与东北地区2型糖尿病易感性的关系研究

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时钟基因Per3多态性与东北地区2型糖尿病易感性的关系研究

作者：白馨池中国医科大学

学位级别：硕士

目的:糖尿病是最常见的代谢综合征之一,特别是2型糖尿病是最常见的。在患糖尿病的患者中,90%-95%为患2型糖尿病的患者。2型糖尿病与碳水化合物,脂质和蛋白质的代谢异常有关。2型糖尿病患者容易肥胖并体重增加,同时2型糖尿病患者容易合... 详细信息

目的:糖尿病是最常见的代谢综合征之一,特别是2型糖尿病是最常见的。在患糖尿病的患者中,90%-95%为患2型糖尿病的患者。2型糖尿病与碳水化合物,脂质和蛋白质的代谢异常有关。2型糖尿病患者容易肥胖并体重增加,同时2型糖尿病患者容易合并高血压、高血脂等从而引发代谢综合征。我国是一个社会经济不断发展的国家,近几十年来提高和改变的不仅仅是人们的生活方式,与此同时,人们的衣食住行方面也得到了很大的改善,相对应的2型糖尿病的患病率也越来越高。2型糖尿病发病率的增加使我们对引起2型糖尿病的危险因素做出更深广的研究和调查,从而提供一个更全面和明亮的视觉流程和研究道路做出更精确有效的预防干预措施。一些动物研究表明,代谢并发症,血脂异常,葡萄糖耐受不良,低脂血症和糖尿病可能是由于per3基因的缺失造成的,这表明昼夜节律时钟和代谢通路之间的错误沟通可能导致代谢紊乱。在这里,我们探讨了per3中的两个SNP(rs10746473和rs2797685)与北方地区人群2型糖尿病风险的关系。研究方法:这是一项病例对照研究,选择医院的2型糖尿病病人作为病例组,选择具有相同人口学特征的无糖尿病病史的人群作为对照组。所有统计学分析均采用双尾检验。采用SPSS软件(vision 23.0)进行。以P393病例和427对照。结果表明,研究结果表明,调整了年龄和性别等因素后,rs10746473和rs2797685的多态性与2型糖尿病风险相关。rs10746473位点共显性模型中相比于AA基因型,GA(OR=0.659,P=0.018;校正后OR=0.658,P=0.017)和GG(OR=0.620,P=0.016;校正后OR=0.617,P=0.015)基因型的患2型糖尿病风险降低,显性模型中相比于AA基因型,GA+GG基因型的患2型糖尿病风险降低(OR=0.645,P=0.008;校正后OR=0.643,P=0.008),等位基因模型中相比于A等位基因,G等位基因的患2型糖尿病风险降低(OR=0.792,P=0.018;校正后OR=0.790,P=0.017)。rs2797685位点共显性模型中相比于CC基因型,TC(OR=1.580,P=0.004;校正后OR=1.583,P=0.004)和GG(OR=2.593,Pper3中的rs10746473和rs2797685多态性可能是中国东北地区2型糖尿病风险的一个新的标志物。不同模型下的基因型危险性不同需要对比来看。建议在更大、更具有代表性的样本中验证这一结论,以期为2型糖尿病的的诊治提供全新途径。

关键词： per3 2型糖尿病病例对照研究东北人群 SNP

时钟基因per1、per2、per3在头颈部鳞癌组织中的表达及与临床相关因素的研究

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时钟基因Per1、Per2、Per3在头颈部鳞癌组织中的表达及与临床相关...

作者：王睿贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:从蛋白、基因水平研究时钟基因per1、per2、per3在头颈部鳞癌及正常组织中的表达与临床特征、分期和生存之间的联系,望为临床评估患者疗效及预后提供参考依据。方法:收集头颈部鳞癌组织标本20例,头颈部正常组织标本7例,采用实时荧... 详细信息

目的:从蛋白、基因水平研究时钟基因per1、per2、per3在头颈部鳞癌及正常组织中的表达与临床特征、分期和生存之间的联系,望为临床评估患者疗效及预后提供参考依据。方法:收集头颈部鳞癌组织标本20例,头颈部正常组织标本7例,采用实时荧光定量PCR法检测per1、per2、per3基因的表达水平,通过相对定量法分析per1、per2、per3基因在头颈部鳞癌组织及头颈部正常组织中的表达是否有差异,及头颈部鳞癌组织中per1、per2、per3基因表达水平与早期、晚期患者之间的关系。同时采用免疫组化法检测60例头颈部鳞癌标本及20例头颈部正常组织标本中per1、per2、per3蛋白表达情况,运用染色程度分级与染色细胞百分比相乘结果测定per1、per2、per3蛋白表达水平,分析头颈部鳞癌组织及头颈部正常组织中per1、per2、per3蛋白之间的关系,并从蛋白水平分析其与患者临床特征、肿瘤临床分期、即刻疗效和生存之间的关系。结果:实时荧光定量PCR法检测显示per1、per2、per3基因在头颈部鳞癌组织中及头颈部正常组织中均有表达,但头颈部鳞癌组织中per1、per2、per3基因的表达较正常组织明显下降(Pper1、per2、per3基因下调水平均高于早期患者,且per2、per3基因下调程度明显高于早期患者,差异有统计学意义(Pper1、per2、per3蛋白阳性表达率明显低于正常组织中的阳性表达率,差异有统计学意义(Pper1、per2、per3蛋白阳性表达与肿瘤临床分期有明显相关性(Pper1、per2、per3蛋白阳性组患者其治疗有效率高于阴性组患者,其结果具有统计学意义(Pper1、per2、per3蛋白阳性组患者的1、2、3年OS明显高于阴性组,差异有统计学意义(Pper1、per2、per3蛋白阳性组患者的1、2、3年PFS、RFS均明显高于阴性组,差异有统计学意义(Pper家族基因表达的降低可能与头颈部鳞癌的发生具有相关性,且在晚期患者中其per2、per3基因的下调程度高于早期头颈部鳞癌患者;per家族蛋白表达阳性的头颈部鳞癌患者较阴性患者其可能具有更长的OS及PFS,RFS,而这也提示per家族基因与头颈部鳞癌的预后中具有重要作用。

关键词：头颈部鳞癌头颈部正常组织生物钟基因 per1 per2 per3 实时荧光定量PCR 免疫组化近期疗效预后

生物钟per3基因多态性与乳腺癌易感性的相关性研究

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生物钟PER3基因多态性与乳腺癌易感性的相关性研究

作者：曹明丽天津医科大学

学位级别：硕士

乳腺癌是全球女性最常见恶性肿瘤,发病率逐年上升,但其病因复杂,一般认为其发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果。生物节律的改变与肿瘤易感性的相关性研究逐渐受到广大研究者的关注,有研究发现调节生物节律的生物钟基因突变可能诱... 详细信息

乳腺癌是全球女性最常见恶性肿瘤,发病率逐年上升,但其病因复杂,一般认为其发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果。生物节律的改变与肿瘤易感性的相关性研究逐渐受到广大研究者的关注,有研究发现调节生物节律的生物钟基因突变可能诱发恶性肿瘤形成。per基因是生物钟基因家族的重要成员,一些研究发现per基因多态性参与恶性肿瘤的发生,如慢性髓性白血病、前列腺癌和乳腺癌等。然而,per3基因多态性与乳腺癌遗传易感性的流行病学研究在国内外非常少见。因此,本研究旨在探讨中国人群per3基因多态性与乳腺癌易感性的关系,其结论可为乳腺癌病因提供新的线索,为筛选乳腺癌高危人群以采取有效的防制措施提供科学依据。本课题是采用病例-对照研究设计的乳腺癌分子流行病学研究。全部病例均有明确的病例诊断,按与病例组年龄频数匹配的原则选取对照组。对病例和对照进行全面的流行病学问卷调查,了解其相关危险因素暴露情况,并抽取其外周血,提取DNA。对病例和对照进行per3基因多态性的检测,比较各基因型在两组间的分布情况,并结合相关暴露因素分析其与乳腺癌易感性的关系。统计分析方面主要采用t检验、χ2检验及Logistic回归分析,估计per3基因型及多种相关因素导致乳腺癌发生的相对危险度。本研究共选取836例乳腺癌病例和946例健康对照,乳腺癌患者平均年龄为51.25岁,健康对照组平均年龄为50.99岁,病例组和对照组的年龄分布一致。相关相关因素的多因素Logistic回归分析发现,结婚年龄超过25岁、文化程度高、人工流产史能显著增加乳腺癌发生的危险性(OR=3.365,4.542,2.292),均有统计学意义;初潮年龄晚(大于15岁)、活产数多(大于1)能够降低乳腺癌的发病风险(OR=0.556,0.130),均有统计学意义;但本研究尚未发现月经周期、月经持续时间、第一次怀孕结束年龄、怀孕5个月以上的次数、母乳喂养时间、自然流产史与乳腺癌的发病之间存在显著性关联;还发现乳腺良性疾病史、癌症家族史能够增加乳腺癌的发病风险(OR=5.242,3.425),均有统计学意义;吸烟、肉类摄入量多能显著增加乳腺癌发生的危险性(OR=6.337,2.140),均有统计学意义;蔬菜摄入量多能显著降低乳腺癌发生的危险性(OR=0.423),有统计学意义;尚未发现饮酒、运动与乳腺癌的发病之间存在显著性关联。对生物钟基因per3基因在外显子18上存在的串联重复片段长度多态性与乳腺癌遗传易感性的关系进行的初步探讨。结果显示,per3基因常见纯合子per3-／-在对照组、乳腺病例组中的分布频率分别为72.73％,72.61％;杂合子per3+/-在的分布频率分别为25.69%,25.60%;罕见纯合子per3+／+的分布频率分别为1.59%,1.79%。未经相关因素调整的per3各基因型在乳腺癌病例组和对照组间的分布无统计学差异;经结婚年龄、文化程度、初潮年龄、活产数、人工流产、乳腺良性疾病史、癌症家族史、吸烟等相关因素调整后,per3基因型与乳腺癌的多因素Logistic回归分析发现,携带per3+／+基因型的研究对象发生乳腺癌的危险比携带per3-/-基因型对象高2.5倍(OR=3.503,95％CI:1.069～11.480),比携带per3+/-或per3-/-基因型的研究对象高2.3倍(OR=3.337,95％CI:1.025～10.864)。携带per3+/+基因型能够增加乳腺癌的发病风险。本研究将per3各基因型按相关相关因素进行分层,分析层内per3基因型与乳腺癌发生的关系,结果仅发现在结婚年龄小于25岁者中per3+/+基因型能够增加乳腺癌的发病风险。本研究中得出的相关危险因素与乳腺癌发病风险之间的关联性结果与以往的研究报道基本一致。研究发现per3+／+基因型能够显著增加乳腺癌的发病风险,是乳腺癌发生的独立危险因素。

关键词：乳腺癌 per3 基因多态性遗传易感性生物节律

生物钟基因per3在肝细胞癌中的表达及临床意义

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中华临床医师杂志（电子版） 2018年第1期12卷 35-38页

作者：郭煜升刘利平张燕珊郭跃华李明岳鲍世韵深圳暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院肝胆胰外科518020

目的研究生物钟基因per3在肝细胞癌(HCC)中的表达与临床意义。方法选取2010年1月1日至2013年12月31日在深圳市人民医院肝胆外科行肝癌根治性切除术且经病理证实的120例肝癌患者的癌组织及癌旁组织。采用免疫组化法检测肝癌和癌旁组织中P... 详细信息

目的研究生物钟基因per3在肝细胞癌(HCC)中的表达与临床意义。方法选取2010年1月1日至2013年12月31日在深圳市人民医院肝胆外科行肝癌根治性切除术且经病理证实的120例肝癌患者的癌组织及癌旁组织。采用免疫组化法检测肝癌和癌旁组织中per3蛋白的表达,并分析其表达与临床病理特征的关系。采用Kaplan-Meier时间生存曲线分析per3表达与患者预后的关系。结果肝癌组织中per3蛋白的表达较癌旁组织显著降低,两者比较差异具有统计学意义(χ2=13.02,Pper3蛋白低表达的患者肿瘤数目≥2个、瘤体>5 cm及伴门静脉侵袭的发生率显著升高,差异均具有统计学意义(χ2=12.095,P=0.001;χ2=6.305,P=0.012;χ2=4.461,P=0.035)。per3低表达的HCC患者总体生存率(OS)与无瘤生存率(DFS)均显著降低(P=0.011、0.036)。结论 per3蛋白在肝癌组织中呈低表达,与患者肿瘤数目、大小、门脉侵袭密切相关,并影响患者的OS和DFS,可以作为HCC患者肝切除术后的预后指标。

关键词：肝癌,肝细胞 per3 生物钟

生物钟per3基因多态性与乳腺癌易感性的相关性研究

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中国肿瘤 2012年第10期21卷 787-790页

作者：曹明丽戴弘季宋丰举郑红陈可欣天津市河西区疾病预防控制中心天津300211 天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤研究所天津300060

[目的]探讨参与生物节律调控的生物钟per3基因多态性与乳腺癌易感性的关系。[方法]2005年9月至2008年2月,836例乳腺癌患者和946名健康对照者,采用PCR技术对per3基因多态性进行检测,分析两组per3基因型的分布及per3基因多态性与乳腺癌发... 详细信息

[目的]探讨参与生物节律调控的生物钟per3基因多态性与乳腺癌易感性的关系。[方法]2005年9月至2008年2月,836例乳腺癌患者和946名健康对照者,采用PCR技术对per3基因多态性进行检测,分析两组per3基因型的分布及per3基因多态性与乳腺癌发病风险的关系。[结果]对照组per3-/-、＋/＋和＋/-基因型分布频率分别为72.73%、1.59%和25.69%,病例组分别为72.61%、1.79%和25.60%,两组分布差异无统计学意义（P=0.9432）。经相关因素调整后,per3基因型与乳腺癌发病风险相关性分析显示,携带per3＋/＋基因型发生乳腺癌的危险是携带per3-/-基因型的3.503倍（95%CI：1.069~11.480）,是携带per3＋/-或per3-/-基因型对象的3.337倍（95%CI：1.025~10.864）。[结论]per3＋/＋基因型能够增加乳腺癌的发病风险,是乳腺癌发生的独立危险因素。

关键词：乳腺癌 per3 基因多态性遗传易感性

昼夜节律时钟基因3抑制棕榈酸诱导的足细胞氧化应激及炎症因子分泌

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中南大学学报（医学版） 2021年第11期46卷 1177-1186页

作者：彭琳张可可陈科长沙市第一医院肾内科长沙410005 中南大学湘雅三医院内分泌科长沙410013

目的:高脂诱导足细胞损伤是导致肥胖相关性肾病(obesity relatedglomerulopathy,ORG)的重要因素之一,但机制并不明确。本研究探讨昼夜节律时钟基因3(period circadianclock 3,per3)在抑制棕榈酸(palmitic acid,PA)诱导的小鼠足细胞氧化... 详细信息

目的:高脂诱导足细胞损伤是导致肥胖相关性肾病(obesity relatedglomerulopathy,ORG)的重要因素之一,但机制并不明确。本研究探讨昼夜节律时钟基因3(period circadianclock 3,per3)在抑制棕榈酸(palmitic acid,PA)诱导的小鼠足细胞氧化应激及炎症因子分泌中的作用和机制。方法:正常及高脂饮食喂养C57BL/6J小鼠16周,取小鼠肾组织,采用蛋白印迹法检测正常体重组和肥胖组per3的表达;以不同体积浓度(0、50、150和300μmol/L)PA分别干预足细胞48 h,检测各浓度组per3 mRNA及蛋白质的表达;以150μmol/L PA分别干预足细胞0、24、36及48 h,检测各时间点per3 mRNA及蛋白质的表达;在足细胞中转染腺病毒(adenovirus,Ad)-per3或小干扰RNA(small interferingRNA,siRNA)-per3后48 h,再以150μmol/L PA干预48 h,检测PA组、Ad-per3+PA组和siRNAper3+PA组足细胞中三酰甘油(triglyceride,TG)的含量;利用RNA测序(RNA sequencing,RNA-seq)检测siRNA-per3组和siRNA-对照组差异基因的表达;在足细胞中转染Ad-per3或Ad-对照48 h后再以150μmol/L PA干预48 h,检测Ad-per3+PA组和Ad-对照+PA组肾病蛋白(nephrin)、足蛋白(podocin)、足细胞标记蛋白(podocalyxin)、肾小球足突细胞膜黏蛋白(podoplanin)、超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)、谷胱甘肽过氧化物酶1(glutathione peroxidase 1,GPX1)、过氧化氢酶(catalase,CAT)的表达,以及足细胞内丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)及白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)的含量。结果:在肥胖组小鼠肾组织中,per3的表达较正常体重组小鼠下调(P36 h per3 mRNA表达均显著下调(均Pper3+PA组足细胞内TG含量显著减少,相反,siRNA-per3+PA组足细胞内TG的含量增加(均Pper3后,siRNA-per3组较siRNA-对照组差异基因在氧化磷酸化、细胞外基质受体的相互作用、TNF-α信号通路、游离脂肪酸代谢及游离脂肪酸降解通路中富集(均Pper3+PA组在足细胞标志基因(nephrin、podocin、podocalyxin和podoplanin)、足细胞内的氧化应激(SOD1、GPX1、CAT和GSH)及炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-2)的分泌较PA组均显著下调(均Pper3可通过抑制足细胞内的脂质合成而减少PA诱导的氧化应激及炎症因子分泌。

关键词： per3 棕榈酸足细胞氧化应激炎症因子