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pdx模型在肿瘤研究中的应用

生物医学转化 2020年第1期1卷 50-55页

作者：古钎林石文贵焦作义兰州大学第二医院普外科甘肃兰州730030 兰州大学第二医院萃英生物医学研究中心甘肃兰州730030

建立合适的临床前研究模型是肿瘤研究转化的关键。目前,抗肿瘤药物的研究发展迅速,但由于缺乏合适的临床前期研究模型,大部分药物在进入Ⅱ期临床试验前便夭折。人源性肿瘤异种移植模型(Patient-derived Tumor Xenograft Model,pdx)是将... 详细信息

建立合适的临床前研究模型是肿瘤研究转化的关键。目前,抗肿瘤药物的研究发展迅速,但由于缺乏合适的临床前期研究模型,大部分药物在进入Ⅱ期临床试验前便夭折。人源性肿瘤异种移植模型(Patient-derived Tumor Xenograft Model,pdx)是将患者肿瘤组织直接接种于免疫缺陷小鼠而建立的新型肿瘤研究模型,该模型保留了其供体肿瘤的主要组织学和遗传学特征,能够在后续传代中保持稳定,是一种能与临床样本保持较高一致性,且具有高临床预测价值的临床前研究模型。pdx模型可用于临床前药物评估、生物标志物鉴定和个性化精准医疗研究领域。本综述归纳了pdx模型的建立方法、pdx模型的优势及其在肿瘤研究方面的应用和局限性,并对pdx模型的未来发展方向进行了展望。

关键词： pdx模型肿瘤研究临床前药物评估

基于pdx模型比较安罗替尼及阿帕替尼对喉癌疗效的实验研究

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基于PDX模型比较安罗替尼及阿帕替尼对喉癌疗效的实验研究

作者：胡仿玲南昌大学

学位级别：硕士

目的:喉癌是头颈部常见恶性肿瘤,复发率相对较高,为提高其治疗疗效我们建立并鉴定了喉癌患者来源的异种移植(Patient-derived xenograf pdx)模型,为喉癌患者提供可靠的临床前药筛平台。并利用喉癌pdx模型评价热门靶向药物安罗替尼及阿... 详细信息

目的:喉癌是头颈部常见恶性肿瘤,复发率相对较高,为提高其治疗疗效我们建立并鉴定了喉癌患者来源的异种移植(Patient-derived xenograf pdx)模型,为喉癌患者提供可靠的临床前药筛平台。并利用喉癌pdx模型评价热门靶向药物安罗替尼及阿帕替尼治疗喉癌的可行性,为喉癌患者提供新的治疗策略。方法:将喉癌患者手术切除及电子鼻咽镜下活检的新鲜肿瘤组织接种到免疫缺陷小鼠体内构建喉癌pdx模型,并通过组织病理学和分子生物学方法对喉癌pdx模型进行鉴定。将鉴定后的喉癌pdx模型进行安罗替尼及阿帕替尼的药物敏感性检测,初步判断安罗替尼及阿帕替尼对喉癌的抗肿瘤疗效。结果:本研究中所收集的31例喉癌样本均经病理确诊为鳞状细胞癌,其中12例喉癌样本成功构建了pdx模型,其成瘤率为38.7%。成功构建的模型中11例样本来源于开放性手术切除,其中7例样本出现周围组织侵犯或淋巴结转移,1例样本来源于电子鼻咽镜活检。经鉴定12例喉癌pdx模型(P1-P4)的肿瘤组织在组织病理学方面均保留了样本来源患者肿瘤组织的病理特征,在分子生物学水平证实pdx模型的肿瘤组织表达人源基因的特异DNA序列。利用喉癌pdx模型进行安罗替尼及阿帕替尼靶向药物敏感性检测,结果显示安罗替尼及阿帕替尼均对喉癌pdx模型的肿瘤生长具有显著的抑制作用,其中安罗替尼对肿瘤的抑制作用更明显。结论:研究中我们成功构建了12例喉癌pdx模型,经鉴定pdx模型的肿瘤组织在组织病理学方面保留了样本来源患者肿瘤组织的病理学特征,并且经分子学检测pdx模型肿瘤组织表达人源基因的特异性DNA序列。在基于喉癌pdx模型进行安罗替尼及阿帕替尼对喉癌抗肿瘤疗效的检测中,证实安罗替尼及阿帕替尼均对喉癌pdx模型的肿瘤治疗有效。这一研究表明喉癌pdx模型作为最接近临床患者的模型之一,其保留了临床患者的肿瘤特征,可为喉癌患者提供可靠的临床前药筛平台,有望成为喉癌个体化治疗及新药研发的工具。

关键词： pdx模型喉癌安罗替尼阿帕替尼药物敏感性检测

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卵巢癌pdx模型的建立及鉴定

卵巢癌PDX模型的建立及鉴定

作者：高露第四军医大学

学位级别：硕士

研究背景:卵巢癌(OC)是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,其中最常见的是上皮性卵巢癌(EOC),约占卵巢癌的70%,在女性恶性肿瘤中死亡率居第五位[1]。由于临床症状不明显,患者在出现严重腹痛或消化道症状时才就诊,初诊患者中有2/3已属晚期,其中超... 详细信息

研究背景:卵巢癌(OC)是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,其中最常见的是上皮性卵巢癌(EOC),约占卵巢癌的70%,在女性恶性肿瘤中死亡率居第五位[1]。由于临床症状不明显,患者在出现严重腹痛或消化道症状时才就诊,初诊患者中有2/3已属晚期,其中超过70%已有盆腔转移或淋巴结转移。目前NCCN指南的晚期卵巢癌标准治疗方案为“肿瘤细胞减灭术联合铂类药物化疗”,卵巢癌的主要综合治疗化疗方案是紫杉醇联合铂类化疗[2]。虽然外科手术技巧在不断进步,铂类为基础的联合化疗也取得了新的进展,但卵巢癌患者的5年生存率却并没有明显提高。主要原因是卵巢肿瘤患者在化疗过程中出现耐药现象,严重影响化疗效果。现在常用的卵巢癌研究模型是细胞模型和细胞株移植模型,由于细胞模型的缺陷,如体外培养时间过长导致难以避免的遗传改变及生物学行为变化,难以真实模拟卵巢癌的异质性和宿主微环境。因此我们迫切需要一个合适的临床前模型来研究卵巢癌发生、发展、转移的机制,研究化疗治疗及化疗耐药的机制,研究卵巢癌新的治疗方案。本研究将建立人源化的卵巢癌鼠模型(Patient-derived xenograft model,pdx模型)并鉴定模型与原肿瘤组织的相似性,为卵巢癌的精准治疗提供合适的模型。目的:1.建立人源化的卵巢癌鼠模型,即卵巢癌pdx模型;2.鉴定卵巢癌pdx模型与原肿瘤组织的相似性,包括组织病理学,分子特点的比较。方法:本研究已经通过了伦理委员会的批准1.收集了42例西京医院妇产科术中经冰冻证实且术后病理结果明确为卵巢恶性肿瘤的新鲜标本移植到SCID鼠皮下建立P1代鼠模型;2.P1代成瘤后剥除移植瘤组织传代到裸鼠皮下建立P2代鼠模型,成瘤后继续传代,分别命名为P3,P4,P5代;3.收集的临床标本记录临床资料,包括患者的年龄、临床分期、组织学亚型、手术时间、有无腹水及复发时间,成瘤后统计分析成瘤率与临床资料的相关性;4.成瘤入库的缓冻组织复苏检测组织的活性,成瘤能力;5.原组织与移植瘤组织均留部分组织固定,做HE染色及CA125免疫组化染色;6.原组织与移植瘤组织提DNA,P53外显子5-9基因测序分析。结果:1.卵巢癌pdx模型建模成功率35.7%(15/42),P2,P3代成瘤率100%,移植瘤均生长良好;统计分析发现病人的年龄与成瘤率无关(P=0.137),与组织学亚型无明显关系(P=0.461),与病人手术时间无关(P=0.694),与病人手术病理分期无关(P=0.222),但是与腹水有一定的相关性(P=0.047),与复发时间有相关性(P=0.001);2.复苏检测移植成功率100%,移植瘤均生长良好;3.经HE染色原组织与移植瘤组织病理学形态一致;4.CA125免疫组化染色原组织与移植瘤组织阳性率一致;5.P53外显子5-9基因测序结果表明原组织与移植瘤组织DNA序列一致。结论:1.本实验建模成功率35.7%(15/42),移植瘤均生长良好,且移植瘤的成功率与恶性腹水的存在有关,成瘤率或许可以作为卵巢癌患者预后的一项预测因素;2.经鉴定移植瘤与原组织的组织病理学和分子特点相似,初步判定本研究的pdx模型可以为卵巢癌的精准治疗提供临床前研究平台。

关键词：卵巢癌 SCID鼠 pdx模型皮下移植

采用pdx模型探讨索拉非尼治疗肝细胞癌早期应答基因改变的研究

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北京医学 2019年第6期41卷 464-467页

作者：魏飞力柴梦音寇卜心欧阳雅博刘晓霓陈德喜首都医科大学附属北京佑安医院北京市肝病研究所北京市肝炎与肝癌精准医疗及转化工程技术研究中心

利用人源肿瘤异种移植(patient-derived xenograft, pdx)模型探讨索拉非尼灌胃后,肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma, HCC)早期应答基因表达的动态改变。方法取临床肝癌新鲜手术切除标本,在高度免疫缺陷模型小鼠NPG(NOD-Prkdcscid I12rg... 详细信息

利用人源肿瘤异种移植(patient-derived xenograft, pdx)模型探讨索拉非尼灌胃后,肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma, HCC)早期应答基因表达的动态改变。方法取临床肝癌新鲜手术切除标本,在高度免疫缺陷模型小鼠NPG(NOD-Prkdcscid I12rg-/-)皮下接种,建立pdx模型,成功后分别留取给药前、给药后24 h和48 h的组织样本,提取肝组织总RNA。应用Fluidigm Biomark高通量基因分析系统进行96个基因的表达检测,据此对发生变化的基因功能和参与的信号通路进行分析c结果根据IFold Change 1>2.0进行差异基因筛选,与未给药组织比较,给药后24 h共有17个基因表达上调,21个基因表达下调;给药后48 h共有6个基因表达上调,19个基因表达下调。两个时间点共有的差异表达基因为20个,基因本体论(gene ontology, GO)分析显示,差异基因主要调控细胞周期及细胞迁移等功能;对KEGG信号通路分析显示,差异基因主要调控的信号通路包括细胞因子-细胞因子受体相互作用、黏着斑、癌症信号通路、前列腺癌及结直肠癌等信号通路。结论pdx模型研究显示,在早期出现变化的基因功能及信号通路均为调控细胞周期,抑制细胞迁移运动相关,推断索拉非尼在体内最早可能通过调控该类信号通路发挥抑制HCC作用。

关键词：肝细胞癌 pdx模型索拉非尼基因表达信号通路

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涎腺腺样囊性癌嗜神经侵袭pdx模型的构建

涎腺腺样囊性癌嗜神经侵袭PDX模型的构建

2019第一届全国口腔颌面-头颈肿瘤学术大会——聚合引领、协同发展

作者：王珺李欢杨子桧雷德林魏建华杨新杰空军军医大学(第四军医大学)口腔医学院

研究目的:构建涎腺腺样囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma, SACC）嗜神经侵袭（PNI）的pdx模型,获得稳定可靠的SACC嗜神经侵袭组织样本,为后续研究提供理想的动物模型。研究方法:将20只B-NDG小鼠平均分为两组,采用SACC-83细胞... 详细信息

研究目的:构建涎腺腺样囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma, SACC）嗜神经侵袭（PNI）的pdx模型,获得稳定可靠的SACC嗜神经侵袭组织样本,为后续研究提供理想的动物模型。研究方法:将20只B-NDG小鼠平均分为两组,采用SACC-83细胞系和临床新鲜腺样囊性癌手术切除标本分别接种于10只B-NDG小鼠坐骨神经周,观察并记录小鼠成瘤情况及后肢运动状况;绘制肿瘤生长曲线;统计pdx建模成功率;HE染色比较pdx成瘤、SACC-83成瘤与患者原始肿瘤组织形态结构的一致性;免疫组织化学染色检测腺样囊性癌标志物S-100、Ki-67在组织中的表达。

关键词：涎腺腺样囊性癌 pdx模型嗜神经侵袭 B-NDG

来源： cnki会议评论

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基于胰腺癌pdx模型的化疗药物筛选

基于胰腺癌PDX模型的化疗药物筛选

Prkdc和Il2rg双敲除免疫缺陷小鼠的构建和初步应用

第十三届中国实验动物科学年会

作者：张贺陈薛张彩勤赵勇谭邓旭师长宏第四军医大学实验动物中心原沈阳军区总医院医务部

目的利用胰腺癌pdx模型,评估临床化疗药物治疗效果,筛选个体化治疗方案。方法将新鲜的胰腺癌手术标本移植裸鼠皮下,建立pdx模型并稳定传代;利用STR基因分型检测pdx模型肿瘤组织的溯源性;选择临床使用的奥沙利铂、吉西他滨和伊立替康三... 详细信息

目的利用胰腺癌pdx模型,评估临床化疗药物治疗效果,筛选个体化治疗方案。方法将新鲜的胰腺癌手术标本移植裸鼠皮下,建立pdx模型并稳定传代;利用STR基因分型检测pdx模型肿瘤组织的溯源性;选择临床使用的奥沙利铂、吉西他滨和伊立替康三种化疗药物进行治疗,并测量肿瘤体积;利用TGD值数学模型方法,辅以血浆CA19-9检测评估三种化疗药物的治疗效果。结果 pdx模型肿瘤组织样本的溯源性为99.99%,与原发瘤保持一致;与对照组相比,伊立替康组和吉西他滨组均具有显著的治疗效果(P=0.001),且吉西他滨抑瘤效果更为明显;伊立替康的药物毒性作用最小,吉西他滨次之。结论成功建立胰腺癌pdx模型并稳定传代,通过TGD值数学模型法筛选,发现吉西他滨抑制肿瘤生长效果最为显著,推荐其作为该胰腺癌个体化治疗首选药物。

关键词：胰腺癌 pdx模型个体化治疗药物筛选 TGD值数学模型

来源： cnki会议评论

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南京医科大学学报（自然科学版） 2022年第8期42卷 1107-1111页

作者：尹媛曾文滔周建丽梅云王颖李建民赖娅娜南京医科大学医药实验动物中心江苏省医药动物实验基地江苏省动物实验中心江苏南京211166 南京医科大学医学细胞生物学系江苏南京211166

目的:构建NOD背景免疫缺陷小鼠,作为新的人源肿瘤异种移植(patient-derived xenograft,pdx)模型。方法:利用CRISPR/Cas9技术获得NOD背景Prkdc和Il2rg双基因敲除小鼠,通过正常繁育得到能够稳定遗传的纯合子后代(命名为NYG小鼠),流式细胞... 详细信息

目的:构建NOD背景免疫缺陷小鼠,作为新的人源肿瘤异种移植(patient-derived xenograft,pdx)模型。方法:利用CRISPR/Cas9技术获得NOD背景Prkdc和Il2rg双基因敲除小鼠,通过正常繁育得到能够稳定遗传的纯合子后代(命名为NYG小鼠),流式细胞术检测小鼠外周血免疫细胞比例,移植接种新鲜肿瘤组织,观察记录肿瘤生长状况及HE染色观察传代pdx肿瘤形态学特点。结果:NYG小鼠外周血小鼠无成熟的T细胞、B细胞和NK细胞表达,对移植的患者肿瘤组织几乎没有排斥反应,组织病理学表型及免疫系统未见明显异常。结论:成功构建NYG小鼠免疫缺陷小鼠,为肿瘤学基础理论及应用研究提供了新的pdx动物模型。

关键词： CRISPR/Cas9 pdx模型肿瘤

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食管癌移植瘤小鼠模型建立

中国老年学杂志 2022年第10期42卷 2468-2471页

作者：耿园园贾祥磊刘玉珍齐博秦秀广刘尚国赵宝生新乡医学院食管癌研究所河南卫辉453100 新乡医学院第一附属医院胸外科河南卫辉453100 新乡医学院生命科学研究中心河南卫辉453100

目的通过食管癌患者手术切除肿瘤组织构建食管癌患者来源的移植瘤(pdx)模型。方法将食管癌患者的肿瘤组织接种到超重度免疫缺陷(NOG)小鼠皮下,观察小鼠成瘤情况;对达到成瘤标准的小鼠进行处死,用4%的中性甲醛固定肿瘤组织,冻存液保存组... 详细信息

目的通过食管癌患者手术切除肿瘤组织构建食管癌患者来源的移植瘤(pdx)模型。方法将食管癌患者的肿瘤组织接种到超重度免疫缺陷(NOG)小鼠皮下,观察小鼠成瘤情况;对达到成瘤标准的小鼠进行处死,用4%的中性甲醛固定肿瘤组织,冻存液保存组织,再利用苏木素-伊红(HE)切片鉴定pdx模型与患者病理结果是否一致。结果pdx模型构建成功,P1代成瘤率为38.5%,P2代成瘤率为80.0%,P3代以后成瘤率为100.0%。在接种P3代NOG小鼠时,同时接种在BALB/c Nude裸鼠皮下。P3代以后裸鼠全部成瘤,pdx成功率为100.0%。HE切片结果和患者结果一致。成功构建了食管癌组织样本库。结论成功将pdx模型负载小鼠由免疫缺陷程度较高的NOG小鼠转化到BALB/c Nude裸鼠上。

关键词：食管癌 pdx模型组织样本库

依维莫司对肝母细胞瘤细胞增殖、迁移、凋亡和自噬能力的影响及相关机制的研究

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依维莫司对肝母细胞瘤细胞增殖、迁移、凋亡和自噬能力的影响及相...

作者：谢玉娟赣南医学院

学位级别：硕士

目的:肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)是儿科常见的恶性肿瘤,其发病率逐年增加,起病较隐匿,临床上危害极大,治疗比较棘手,化疗是肝母细胞瘤治疗方式之一,但是目前适合儿童使用的化疗药物较少,同时晚期及转移性肝母细胞瘤治疗效果不佳,因... 详细信息

目的:肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)是儿科常见的恶性肿瘤,其发病率逐年增加,起病较隐匿,临床上危害极大,治疗比较棘手,化疗是肝母细胞瘤治疗方式之一,但是目前适合儿童使用的化疗药物较少,同时晚期及转移性肝母细胞瘤治疗效果不佳,因此需要进一步寻求化疗药物或靶向药物治疗肝母细胞瘤;依维莫司是新一代雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)抑制剂,最初用于器官移植后的免疫排斥反应,后研究发现其还具有抗肿瘤活性作用,已被批准用于治疗多种肿瘤,依维莫司同时也是一种有效的自噬激活剂,能够激活细胞自噬,诱导细胞凋亡,可作为一种有效的肿瘤抑制方式,目前依维莫司已在体内体外实验中验证具有抑制肿瘤增殖作用,然而,它在肿瘤抑制(特别是肝母细胞瘤)中发挥的作用在很大程度上仍未确定,可能是一种新的治疗肝母细胞瘤的思路。本论文目标是以肝母细胞瘤细胞株(Hep G-2、Huh-6)为研究对象,观察依维莫司对肝母细胞瘤细胞增殖、迁移、凋亡和自噬能力的影响,并初步探讨其作用机制,并建立肝母细胞瘤病人来源移植瘤(patient-derived xenograft,pdx)模型评价依维莫司的治疗效果,为依维莫司治疗肝母细胞瘤提供实验依据。方法:1、实验分组:将肝母细胞瘤细胞分为对照组、低、中、高浓度依维莫司处理组;2、应用MTT比色法检测依维莫司对肝母细胞瘤细胞细胞活性的影响;3、应用Transwell检测依维莫司对肝母细胞瘤细胞迁移能力的影响;4、应用流式细胞术检测依维莫司对肝母细胞瘤细胞凋亡情况的影响;5、利用Western Blot方法检测肝母细胞瘤细胞增殖指标(细胞核抗原(PCNA))、凋亡指标(Bax、Bcl-2)、自噬指标(LC3B、ATG16L1)及蛋白EVA1A表达情况;6、建立肝母细胞瘤pdx模型作为依维莫司药物评价平台,设置对照组、阳性对照组(顺铂组)、紫杉醇组与依维莫司治疗组,比较肝母细胞瘤的治疗效果;7、统计方法:使用SPSS14.0统计分析软件对实验数据进行统计学数据分析,对实验数据的描述采用均数±标准误(X±SEM)形式。对于服从正态分布的采用单因素方差分析,不服从正态分布的使用非参数检验。结果:1、依维莫司对肝母细胞瘤细胞增殖与迁移的影响(1)用依维莫司处理肝母细胞瘤细胞,肝母细胞瘤细胞的细胞活性受到不同程度的影响,与对照组相比较,差异有统计学意义;(2)与对照组相比,依维莫司处理后肝母细胞瘤细胞的PCNA表达水平随浓度升高而降低,差异有统计学意义;(3)与对照组相比,依维莫司对肝母细胞瘤细胞的迁移能力有抑制效应,且抑制效应随依维莫司浓度升高而上升,差异有统计学意义。2、依维莫司对肝母细胞瘤细胞凋亡的影响(1)与对照组相比,依维莫司处理肝母细胞瘤细胞后,细胞凋亡比例随依维莫司的浓度升高而上升,差异有统计学意义。(2)与对照组相比,依维莫司处理肝母细胞瘤细胞后,Bax/Bcl-2表达水平随依维莫司的浓度升高而上升,差异有统计学意义;3、依维莫司对肝母细胞瘤细胞自噬的影响与对照组相比,不同浓度的依维莫司处理肝母细胞瘤细胞后,自噬相关蛋白LC3B和ATG16L1表达呈剂量依赖性上调,其中高浓度组对肝母细胞瘤细胞作用最明显,差异有统计学意义。4、依维莫司对肝母细胞瘤细胞自噬机制相关蛋白EVA1A的影响与对照组相比,不同浓度的依维莫司处理肝母细胞瘤细胞后,EVA1A蛋白的表达水平呈剂量依赖性上调,差异有统计学意义;5、建立肝母细胞瘤pdx模型,依维莫司治疗组与传统化疗药物顺铂和紫杉醇相比,依维莫司组所测得的肿瘤体积均值均明显低于顺铂组和紫杉醇组,治疗效果最优,且组间计量资料差异具有统计学意义。结论:(1)依维莫司可抑制肝母细胞瘤Hep G-2和Huh-6细胞体外增殖与迁移的能力并促进凋亡的发生,证明依维莫司可诱导肝母细胞瘤细胞发生凋亡;(2)依维莫司可诱导肝母细胞瘤细胞自噬的发生,增加自噬相关蛋白的表达,EVA1A蛋白表达上调,推测依维莫司可通过调控EVA1A诱导肝母细胞瘤细胞发生自噬;(3)在肝母细胞瘤pdx模型上进行药效评价,发现依维莫司治疗肝母细胞瘤的效果优于传统化疗药物顺铂与紫杉醇,推测依维莫司可有望成为治疗肝母细胞瘤的潜在药物。综上,在细胞实验中发现,依维莫司可抑制肝母细胞瘤细胞的增殖与迁移能力,促进自噬,诱导细胞凋亡,并在肝母细胞瘤pdx模型中验证依维莫司抑制肿瘤的效果优于传统化疗药物,可作为治疗肝母细胞瘤的新型药物。

关键词：依维莫司肝母细胞瘤自噬 pdx模型