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环状RNA hsa＿circ＿0079929通过激活pde4d促进主动脉夹层中的内皮炎症

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环状RNA hsa＿circ＿0079929通过激活PDE4D促进主动脉夹层中的内...

作者：王昆青岛大学

学位级别：硕士

目的主动脉夹层是非常常见的心血管疾病,普遍认为其以大血管中平滑肌细胞大量丢失导致血管结构异常为特点,当血流压力超过结构异常的大血管承受力时,往往会导致灾难性的后果。但目前主动脉夹层缺乏有效的非手术治疗手段。即使进行了手... 详细信息

目的主动脉夹层是非常常见的心血管疾病,普遍认为其以大血管中平滑肌细胞大量丢失导致血管结构异常为特点,当血流压力超过结构异常的大血管承受力时,往往会导致灾难性的后果。但目前主动脉夹层缺乏有效的非手术治疗手段。即使进行了手术治疗总体来说也难以保证良好的预后效果。而内皮功能障碍在学术界普遍被认为是主动脉夹层发生的早期血管变化。如果能够在主动脉夹层发生发展的内皮功能障碍期施加干预和治疗,那么就可能以较小的代价治愈主动脉夹层。同时,已有研究指出,通过关联潜在的生物学靶点制成疫苗可以明显降低动物实验中动脉粥样硬化的发生率。如果能够找到稳定可靠的与主动脉夹层相关的潜在生物学靶点,可能在不久的将来通过疫苗预防主动脉夹层的发生就可以实现。因此尽可能寻找主动脉夹层相关的潜在生物学靶点来早期预测和治疗主动脉夹层就显得意义巨大。非编码RNA在人类转录组中占据相当大的比例,而环状RNA以其可以成环的独特构造具有优秀的稳定性。因此我们在已有研究的基础上,筛选出在主动脉夹层临床样本中表达量异常的环状RNA:hsa＿circ＿0079929为研究目标。并通过对其在人脐静脉内皮细胞中与内皮功能障碍相关的机制的探索,试图确定一个潜在的生物学靶点。方法首先基于已有的测序研究,结合收集的临床样本中目的分子的实时荧光定量QRT-PCR(Quantitative Real-time QRT-PCR,q RT-PCR)检测,确定目的非编码RNA;而后,构建hsa＿circ＿0079929的荧光探针,进行细胞荧光染色。为了进一步探索hsa＿circ＿0079929的功能,我们设计并合成hsa＿circ＿0079929的小干扰RNA转染进人脐静脉内皮细胞,通过q RT-PCR实验检测其沉默效率;通过划痕实验、Transwell实验和cck-8实验检测细胞增值迁移功能;通过q RT-PCR检测刺激炎症情况;使用时间梯度对的LPS处理人主动脉平滑肌细胞寻找最佳体外病理条件;构建hsa＿circ＿0079929的模拟物转染进人脐静脉内皮细胞,通过q RT-PCR实验检测了其转染效率;随后,我们通过生物信息学预测和RNA-pulldown实验来预测确定了其下游靶标;接下来设计合成了下游靶标的干扰剂和模拟物,分别转染人脐静脉内皮细胞检测炎症因子的表达水平;通过将hsa＿circ＿0079929和下游分子共转染人脐静脉内皮细胞,验证两个分子间的互作关系;通过细胞q RT-PCR实验和western实验检测分别经过hsa＿circ＿0079929小干扰RNA以及下游靶标抑制剂处理后的人脐静脉内皮细胞中NF-κB的激活情况。结果通过q RT-PCR实验我们发现了hsa＿circ＿0079929相比于血管平滑肌细胞在人脐静脉内皮细胞中表达量更高;FISH实验结果表明,hsa＿circ＿0079929主要存在于细胞质中;细胞功能实验表明,人脐静脉内皮细胞在敲低hsa＿circ＿0079929后,表现出增殖能力和侵袭能力下降的趋势;同时其炎症情况也有所缓解;通过时间梯度LPS实验发现,使用1μg/m L的LPS在连续处理人脐静脉内皮细胞24小时后,能达到最佳的刺激炎症的效果。转染hsa＿circ＿0079929的模拟物处理人脐静脉内皮细胞后,炎症因子的表达有所上升;通过生物信息学预测和RNA-pulldown实验来预测确定了其下游靶标为hsa＿mir＿944。我们又分别构建了hsa＿mir＿944的干扰剂和模拟物,转染人脐静脉内皮细胞,并检测炎症因子的表达水平,发现前者刺激了炎症因子的表达而后者抑制了炎症因子的表达。并且我们通过共转染实验证实,hs a＿ci rc＿00799 29与hsa＿mir＿944在LPS的作用下互为上下游关系;最终我们根据生物信息学分析与RNA-pulldown筛选出hsa＿mir＿944的下游即pde4d。我们再一次检测了分别经过hsa＿circ＿0079929小干扰RNA以及hsa＿mir＿944抑制剂处理后的人脐静脉内皮细胞样本中NF-κB的激活情况,发现后者NF-κB通路明显被激活,而前者则被抑制。这一结果与炎症因子的检测结果相符合。结论我们的研究首次揭露了hsa＿circ＿0079929/hsa＿mir＿944/pde4d这一通路的存在,并且提出了pde4d激活NF-κB通路参与主动脉夹层中早期内皮损伤的这一可能。我们的研究提供了可能与主动脉夹层相关的潜在生物学靶点。

关键词：主动脉夹层 circRNA pde4d 内皮功能障碍

低氧胶质瘤细胞衍生的外泌体miR-151a-3p靶向pde4d诱导胶质瘤侵袭、迁移和增殖

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低氧胶质瘤细胞衍生的外泌体miR-151a-3p靶向PDE4D诱导胶质瘤侵袭...

作者：祁洲兰州大学

学位级别：硕士

目的:本研究的主要目的是探究低氧胶质瘤细胞衍生的外泌体影响胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)的上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT),揭示低氧胶质瘤细胞衍生的外泌体诱导GBM侵袭、迁移和增殖的分子机制,为精准化疗... 详细信息

目的:本研究的主要目的是探究低氧胶质瘤细胞衍生的外泌体影响胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)的上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT),揭示低氧胶质瘤细胞衍生的外泌体诱导GBM侵袭、迁移和增殖的分子机制,为精准化疗提供新靶点和新策略。方法:1.通过外泌体分离提取试剂盒提取常氧和低氧条件下GBM细胞系U87-MG培养上清液来源的外泌体后,通过高通量测序联合转录组学检测常氧和低氧胶质瘤细胞衍生的外泌体中差异表达的microRNA及下游靶基因。后续利用慢病毒载体敲低miR-151a-3p和过表达pde4d。2.利用Western blot验证常氧和低氧条件对Cd9、Cd63及TSG101表达水平的影响。通过验证低氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)的表达水平论证低氧模型的理论可行性,并以HIF-1α-siRNA敲除HIF-1α后,观察细胞及外泌体中miR-151a-3p的表达差异。收集不同级别胶质瘤患者的组织样本,通过qPCR和免疫组化检测胶质瘤组织中miR-151a-3p和磷酸二酯酶4d(Phosphodiesterase 4d,pde4d)的表达水平变化,并做预后分析。同时,利用肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库分析pde4d基因的表达水平与胶质瘤恶性程度及患者预后的相关性。3.利用高内涵细胞成像系统(High content cell imaging system,HCS)细胞计数、Edu染色及集落形成实验探究实验组和GBM对照组细胞增殖情况差异;通过划痕愈合实验、Transwell小室实验及细胞黏附率检测实验,研究干预因素对GBM细胞侵袭和迁移的影响;利用罗丹明-鬼笔环肽(Rhodamine Phalloidin)标记F-actin后经HCS拍照分析GBM细胞细胞骨架及形态变化。利用Western blot、qPCR及免疫荧光检测上皮间质转化标志物(E-cadherin、N-cadherin和Vimentin)的表达水平及分布变化。***-151a-3p对pde4d互作检测:利用双荧光素酶报告基因实验及RNA免疫共沉淀(RNA immunoprecipitation,RIP)实验检测 miR-151a-3p 与 pde4d直接结合作用。Western blot观察敲低miR-151a-3p后pde4d的表达水平变化,最终基于临床数据对两者进行相关性分析。信号通路方面,利用细胞免疫荧光检测pde4d和局部粘着斑激酶(Focal adhesion Kinase,FAK)共定位;利用蛋白质免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation,Co-IP)验证其pde4d和FAK蛋白的相互作用。5.动物实验:向裸鼠腋下注射处理后的U251细胞,构建裸鼠胶质瘤皮下移植瘤模型。接种后每三天评估肿瘤发展。测量计算肿瘤体积,公式为V=0.5×ab2,其中“a”和“b”分别表示肿瘤瘤体最长和最短直径。最后利用免疫组化及免疫荧光检测各组中E-cadherin、N-cadherin、Vimentin和Ki-67的表达情况。结果:1.常氧与低氧条件下提取的外泌体浓度和直径符合要求,且外泌体表面标志物特异性明显。证明外泌体提取方法可靠有效。2.通过TCGA数据库分析发现,胶质瘤组织较正常样本中pde4d mRNA的表达水平显著升高。同时,在本研究胶质瘤患者队列中miR-151a-3p和pde4d可作为患者预后的独立预测因素,其表达水平与患者的预后呈负相关(pduced glioma exosomes,H-GdEs)可促进GBM细胞侵袭、迁移和增殖。H-GdEs处理后,上皮标志物E-cadherin的表达水平明显减少,并且间质标记物N-cadherin和Vimentin蛋白的表达水平明显升高,说明H-GdEs促进GBM细胞EMT的发生,且回复实验证实H-GdEs的促肿瘤效应可被GW8649逆转。***-miR-151a-3p由低氧GBM细胞特异性表达和分泌,并在GBM中充当致癌基因,敲低miR-151a-3p可抑制GBM细胞侵袭、迁移、增殖及EMT的进程。敲低miR-151a-3p后上皮标志物E-cadherin的表达水平明显上升,间质标记物N-cadherin和Vimentin的表达水平明显下降,证明敲低miR-151 a-3p抑制GBM细胞EMT的发生。5.双荧光素酶报告基因实验、RIP法及Western blot分析发现miR-15 1a-3p和pde4d存在直接结合,两者存在相互作用。6.过表达pde4d的GB

关键词：胶质母细胞瘤 miR-151a-3p pde4d 上皮间质转化 Focal adhesion信号通路

pde4d和ALOX5AP的mRNA水平与高血压性脑卒中相关性的动物实验研究

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PDE4D和ALOX5AP的mRNA水平与高血压性脑卒中相关性的动物实验研究

第九次全国神经病学学术大会

作者：盛文利许晓伟刘琳中山大学附属第一医院神经科

目的:脑卒中是多种异质性病症组成的复杂疾病,是由多种基因相互作用以及基因与环境因素共同作用的结果。通过大量临床病历资料的分析及对双胞胎及家族聚集现象的研究也均证实遗传因素对脑卒中的发生具有重要的意义。2003年以来冰岛科学... 详细信息

目的:脑卒中是多种异质性病症组成的复杂疾病,是由多种基因相互作用以及基因与环境因素共同作用的结果。通过大量临床病历资料的分析及对双胞胎及家族聚集现象的研究也均证实遗传因素对脑卒中的发生具有重要的意义。2003年以来冰岛科学家相继发现两种最新的独立于传统危险因素以外的脑卒中危险因子,编码磷酸二酯酶4d(Phosphodiesterase 4d)的基因pde4d和编码5-旨肪氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase activating protein)的基因ALOX5AP,其相关单倍型提示脑卒中发生的危险性分别是正常的1．5倍和2倍,然而此后相继有关这两个基因与脑卒中相关性的研究在不同地区和人群中进行得到的结论却不一致,可能是由于种族和地区差异造成的,这也为深入确切得了解两基因与脑卒中的相关性增加了难度。因此迫切需要进行系统的动物实验研究,并对实验动物能更好地模拟人脑卒中发生以及更有利于研究遗传因素提出了很高的要求。本研究旨在通过使用与人类高血压性脑卒中近似的模型大鼠-易卒中型肾血管性高血压大鼠模型(stroke-prone renovascular hypertensive rats,RHRSP),在动物水平初步评价基因pde4d和ALOX5AP的mRNA水平的变化规律与脑卒中发生的相关性。方法:将体重70-90g的健康雄性Sd大鼠按照双肾双夹法制成制成易卒中型肾血管性高血压大鼠,按照血压上升水平的高低将动物模型大鼠分为正常血压组(100-110mmHg)8只;高血压Ⅰ组(140-159mmHg)8只;高血压Ⅱ组(160-179mmHg)8只;高血压Ⅲ组(180-199mmHg)8只;高血压性自发卒中组5只。提取不同组大鼠外周血的总RNA,逆转录成cdNA后进行realtime PCR(荧光实时定量PCR),通过标准曲线法对不同动物组的两基因在mRNA水平上的表达进行相对定量。应用SPSS12．0统计软件对数据进行处理。不同基因的各组间整体比较进行方差分析,两两组间的多重比较采用SNK的方法(检验水准a=0．05),从而分析两基因分别在血压正常组,梯度高血压组,和自发脑卒中组中的表达量是否存在差异。结果:缺血再灌组于缺血60min再灌1h、3h、6h在dWI上均出现明显的大脑中动脉供血区较大范围的缺血高信号区,高信号区与周围正常组织对比明显,并随缺血再灌注时间的延长高信号区范围扩大。而灯盏花素治疗组在相同时间点均能明显减小高信号区的体积,与缺血再灌注组相比较差异极显著(P4);(0．57±0．12)、(0．99±0．37);(0．58±0．13)、(1．16±0．27)。灯盏花素治疗组在相同时间点能有效减少脑缺血后Lac/ (PCr+Cr)比值的上升与和NAA/(PCr+Cr)比值的下降,比值分别为(1．09±0．18)、(0.09±0．07);(0．81±0．23)、(0．20±0．11);(0．79± 0．20)、(0．19±0．12)。与缺血再灌组比较有显著差异(Ppde4d在卒中组的表达量均大于正常组与高血压组,高血压Ⅰ组的表达量高于正常组,高血压Ⅱ、Ⅲ组的表达量与正常组无差异。ALOX5AP在卒中组的表达量均大于正常组与高血压组,高血压组与正常组的表达量无差异。动物实验表明pde4d与和ALOX5AP的过表达均与高血压性脑卒中的发生相关。这为后续深入探索pde4d和ALOX5AP与脑卒中相关性的具体机制提供平台,并为研究脑卒中的防治提供了新的靶点。

关键词：高血压性脑卒中 pde4d ALOX5AP mRNA

来源： cnki会议评论

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pde4d在哮喘患儿和哮喘模型的表达差异

南京医科大学学报（自然科学版） 2019年第11期39卷 1561-1566页

作者：张秀青于春琳刘峰赵德育南京医科大学附属儿童医院呼吸科江苏南京210008

目的:筛选哮喘相关候选基因,并在人群和动物水平验证。方法:从高通量基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)搜索哮喘痰相关基因芯片数据,利用GEO 2R筛选表达差异基因,并参考全基因关联分析(genome-wide association study,GWAS)... 详细信息

目的:筛选哮喘相关候选基因,并在人群和动物水平验证。方法:从高通量基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)搜索哮喘痰相关基因芯片数据,利用GEO 2R筛选表达差异基因,并参考全基因关联分析(genome-wide association study,GWAS)筛选哮喘相关基因,收集哮喘患儿及同期健康儿童痰标本,构建小鼠哮喘模型、大鼠肥大细胞株(RBL-2H3)哮喘模型,应用RT-PCR进行验证。结果:共纳入2套哮喘痰基因芯片数据,选出有交集的差异表达基因190个,结合GWAS最终筛选出哮喘相关基因磷酸二酯酶4d(pde4d)。进一步验证pde4d在哮喘患儿痰样本中表达上调(P pde4d在人群、哮喘小鼠及肥大细胞中存在差异表达,可能作为肥大细胞参与哮喘发展的研究靶点。

关键词： pde4d 哮喘 GEO GWAS 肥大细胞

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Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase-4d(pde4d) Subtype as A Potential Target for Treatment of Cognitive deficits Associated with Alzheimer's disease

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神经药理学报 2019年第Z1期 3-4页

作者： James M.O’donnell department of Pharmaceutical Sciences School of Pharmacy and Pharmaceutical SciencesUniversity at BuffaloThe State University of New York

Considerable preclinical and clinical evidence suggests that inhibitors of pde4 have effects on central nervous system function and behavior consistent with therapeutic utility for treating disorders such as memory loss and dementia. despite this promise,dose-limiting side effects such as nausea and emesis has slowed drug development. Limiting drug action to specific pde4 subtypes(i.e.,pde4 A,B,C,and d) offers a means to produce therapeutic effects while minimizing side effects. However,the highly conserved catalytic site,to which classical pde4 inhibitors bind,has limited the discovery of subtype-selective inhibitors. Recent drug discovery research showed that allosteric inhibitors,which do not bind to the catalytic site,can demonstrate subtype selectivity. Our study investigated the effects of an allosteric inhibitor of pde4 d,BPN14770,on memory impairment induced by bilateral microinjection of Aβ 1-42 into the hippocampus of humanized pde4 d(hpde4 d) mice. Humanized pde4 d mice provide a unique and powerful genetic tool for assessing pde4 d target engagement. Behavioral studies showed that treatment with BPN14770 significantly improved memory acquisition and retrieval in the Morris water maze test and the percentage of alternations in the Y-maze test in the Aβ-impairment model. Microinjection of Aβ caused decreases the number of dendrites,dendritic length,and spine density of pyramidal neurons in the hippocampus. These changes were prevented by BPN14770. Molecular studies showed that BPN14770 reversed Aβ-induced decreases in synaptophysin,PSd-95,pCREB/CREB,BdNF,and VGF in the hippocampus. These results provide additional preclinical support for the utility of BPN14770 for the treatment of cognitive deficits in patients with Alzheimer’s disease.

关键词： Alzheimer pde4d Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase-4d Subtype as A Potential Target for Treatment of Cognitive deficits Associated with Alzheimer’s disease Target

Role of pde4 and its pde4d isoenzymes in emotional-related behaviors

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Role of PDE4 and its PDE4D isoenzymes in emotional-related b...

pde4d基因多态性与支气管哮喘的相关性研究

中国神经科学学会第九届全国学术会议暨第五次会员代表大会

作者： Marco Conti Steven P.Wilson James M.O'donnell department of Obstetrics and Gynecology University of California department of Pharmacology Physiologyand NeuroscienceUniversity of South Carolina School of Medicine

＜正＞Objective Inhibition of phosphodiesterase-4（pde4） increases phosphorylation of the cAMP response element binding protein（pCREB） and hippocampal neurogenesis,and produces antidepressant-like and cognitiveenhancing *** study is to establish causal links among these actions and explore the splice variants of pde4 responsible for emotional-related *** Using tests sensitive to antidepressant and anxiolytic drugs,the emotional-related behavioral effects were *** hippocampal neurogenesis and pCREB expression were measured by fluorescence ***-form pde4ds were silenced by the bilateral microinfusion of lentiviral vector containing pde4d microRNAs（4dmiR） into the prefrontal cortex（PFC）.Cognitive behaviors were measured by novel object recognition test（NOR） and Morris water maze test（MWM）.The emetic potential was evaluated by the assessment of the anaesthetic reversal *** levels of cAMP and proteins were determined by ELISA and immunoblotting analyses,***（1） Chronic administration of rolipram（0.31-1.25 mg/ kg,16-23 days） produced antidepressant- and anxiolytic-like effects in *** also increased cAMP and pCREB levels in the hippocampus and prefrontal cortex,but increased Sox2,a marker for mitotic progenitor cells,only in the hippocampus.（2） Chronic rolipram treatment also increased hippocampal neurogenesis;Methylazoxymethanol （MAM）,a toxin to proliferating cells,reversed rolipram-induced increases in BrdU-positive cells and pCREB in the hippocampus and partially blocked its behavioral effects.（3） Rolipram and MAM didn’t alter the percentage of newborn neurons or pCREB in BrdU-positive cells.（4） As rolipram-treated wild-type mice,pde4d-deficient mice also displayed increased hippocampal neurogenesis and pCREB,which were not altered by rolipram.（5） Two weeks after the bilateral PFC microinfusion,4dmiR down-regulated pde4d4/5 splice variants,but not pde4A,pde4B.（6） Rolipram and/or 4dmiR treatments

关键词： phosphodiesterase-4 pde4d RNA interference neurogenesis cAMP CREB hippocampus prefrontal cortex

来源： cnki会议评论

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PDE4D基因多态性与支气管哮喘的相关性研究

作者：王新燕青岛大学

学位级别：硕士

目的研究磷酸二酯酶4d(pde4d)基因rs1544791位点多态性与中国汉族儿童支气管哮喘的相关性。方法采用病例-对照的研究方法,选取2014年1月至2015年12月在青岛大学附属医院就诊的132名中国汉族支气管哮喘患儿及181名健康查体儿童作为研究对... 详细信息

目的研究磷酸二酯酶4d(pde4d)基因rs1544791位点多态性与中国汉族儿童支气管哮喘的相关性。方法采用病例-对照的研究方法,选取2014年1月至2015年12月在青岛大学附属医院就诊的132名中国汉族支气管哮喘患儿及181名健康查体儿童作为研究对象,抽取外周静脉血,应用dNA提取试剂盒提取外周血白细胞dNA,应用聚合酶链反应(PCR)扩增,经外切核酸酶及虾碱酶纯化后,用连接酶反应连接荧光标记的特异探针,通过毛细管电泳来区分基因位点,并对比分析出两组人群的基因型频率和等位基因频率的差异,应用卡方检验对结果进行比较分析。结果哮喘组和对照组pde4d基因rs1544791位点的分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律,两组pde4drs1544791位点的3种基因型(TT、CT、CC)的分布及等位基因频率与正常对照组相比差异均无统计学意义(p>0.05)。结论磷酸二酯酶4d(pde4d)基因rs1544791位点多态性与中国汉族儿童支气管哮喘无相关性。

关键词： pde4d 基因多态性支气管哮喘

整合素α5和pde4d相互作用调节内皮细胞的炎症信号

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中国病理生理杂志 2017年第3期33卷 522-522页

作者：范冲竹

动脉粥样硬化是一种以脂代谢紊乱和炎症为主要表现的疾病,然而它也与内皮细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的重塑和纤维连接蛋白（fibronectin）在层粘连蛋白（laminin）-胶原基底膜间的沉积密切相关. 为了研究纤维连接蛋白如... 详细信息

动脉粥样硬化是一种以脂代谢紊乱和炎症为主要表现的疾病,然而它也与内皮细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的重塑和纤维连接蛋白（fibronectin）在层粘连蛋白（laminin）-胶原基底膜间的沉积密切相关. 为了研究纤维连接蛋白如何调节动脉中的炎症,Yun等将纤维连接蛋白受体整合素α5的胞质尾区替换为胶原/层粘连蛋白受体整合素α2的胞质尾区. 这一嵌合体抑制了内皮细胞表面纤维连接蛋白和基因敲入小鼠体内的炎症信号. 纤维连接蛋白通过抑制抗炎因子环磷酸腺苷（ cyclic adenosine monophosphate , cAMP）而发挥促炎症作用. cAMP通过内皮前列环素的分泌而被激活;然而,这些并不依赖于ECM. 相反,细胞表面纤维连接蛋白通过增强磷酸二酯酶（ phosphodiesterase , pde）的活性而抑制cAMP,通过整合素α5与磷酸二酯酶4d5（phosphodiesterase-4d5, pde4d5）的直接结合诱导了Ser651抑制位点上的pde4d5 发生PP2A依赖性去磷酸化. 体内研究发现,敲低pde4 d5基因可以抑制动脉粥样硬化易发位点的炎症. 这些研究数据阐明了一个连接ECM重塑和炎症的分子机制,从而确立了一类新的治疗靶点.

关键词：整合素 α5 pde4d 炎症信号

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甲强龙对吸烟大鼠气道磷酸二酯酶_(4d)(pde_(4d))表达的影响

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四川医学 2008年第11期29卷 1462-1464页

作者：李莉王向东闫钰梁琼四川省科学城医院四川绵阳621900

目的探讨甲强龙对吸烟大鼠气道粘膜上皮磷酸二酯酶4d(pde4d)表达的影响及机制。方法烟雾吸入建立大鼠慢性支气管炎模型,低剂量和高剂量干预组大鼠香烟吸入之前分别给予腹腔内注射甲基强的松龙1mg/kg和10mg/kg,均1次/d。采用免疫组化检... 详细信息

目的探讨甲强龙对吸烟大鼠气道粘膜上皮磷酸二酯酶4d(pde4d)表达的影响及机制。方法烟雾吸入建立大鼠慢性支气管炎模型,低剂量和高剂量干预组大鼠香烟吸入之前分别给予腹腔内注射甲基强的松龙1mg/kg和10mg/kg,均1次/d。采用免疫组化检测气管及肺气道上皮pde4d表达的变化,以灰度扫描和图像分析测定pde4d阳性染色的平均吸光度;收集支气管肺泡灌洗液(BALF)进行细胞计数及分类;ELISA检测BALF中IL-8(interleukin-8)和TNF-α(tumor necrosis factor-α)浓度的变化。结果与对照组相比,吸烟显著增加大鼠气管与肺气道粘膜上皮pde4d的表达,且pde4d阳染增加与BALF中IL-8和TNF-α释放量增加呈正相关。甲强龙干预后,pde4d蛋白阳染减低,BALF中释放减少。以上差异均具有统计学意义(Ppde4d在香烟诱导的大鼠慢性支气管炎气道粘膜上皮中呈高表达;甲强龙可抑制大鼠气道上皮pde4d高表达,同时气道炎性细胞的生成及IL-8和TNF-α的释放均减少;甲强龙通过抑制pde4d的表达在慢性气道炎症中发挥重要作用。

关键词：吸烟 pde4d 甲基强的松龙 IL-8 TNF-α 大鼠

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