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职业性铅接触对健康危害的风险评估

职业性铅接触对健康危害的风险评估

作者：陈林东南大学

学位级别：硕士

铅及其化合物是工业生产中常用的并具有多脏器毒性的化学物质。铅广泛应用于冶金、化工、石油和电子等领域,铅酸蓄电池制造是铅的主要消耗领域。铅作业人群由于接触机会多、接触量大、个人卫生习惯差、防护措施不当等原因,更易导致职业... 详细信息

铅及其化合物是工业生产中常用的并具有多脏器毒性的化学物质。铅广泛应用于冶金、化工、石油和电子等领域,铅酸蓄电池制造是铅的主要消耗领域。铅作业人群由于接触机会多、接触量大、个人卫生习惯差、防护措施不当等原因,更易导致职业健康损伤。铅酸蓄电池企业在生产过程中产生的职业危害因素主要有铅烟、铅尘、硫酸等,对人体健康危害较大。新修订的《中华人民共和国职业病防治法》提出了对重点职业病进行风险评估以保护劳动者健康的要求。当前我国在职业性铅接触所致健康危害方面的研究多停留在铅危害的调查、诊断、治疗阶段。从风险角度进行的定量评价研究不多,不利于职业铅危害的有效控制和预防。现行《工业场所化学有害因素职业健康风险评估技术导则》中定量风险评估方法是从职业环境监测的角度来进行风险评估,不能准确反映机体对化学物的总接触量和总负荷(内剂量),因而较难准确进行职业健康风险评估。生物监测强调评价人体接触化学物的程度及可能的健康影响,具有系统性和连续性,可提供机体实际接触水平(生物暴露水平),控制了较多的不确定因素,用生物接触水平构建危害因素接触与生物学效应间的剂量-反应关系,更具优势。生理药代动力学模型(physiologically based pharmacokinetic model,pbpk)是伴随内剂量的概念引入健康风险评估中的,内剂量属于接触性生物标志物,能准确反映化学物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化过程,需要用数学模型和计算公式来表达化学物在体内的变化,进而揭示化学物在体内存在的部位、含量和时间之间的关系。因而被欧美国家广泛应用于化学物的健康风险评估中,而我国并未将其纳入职业健康风险评估技术导则,使得有关铅的健康风险评估失去了一个有力参考,铅接触行业人群的健康不能得到全面保障;再者,职业健康风险评估方法众多,每种方法都有其适用的范围及优缺点。因此,为了更好地应对该行业的较高风险,急需进行这方面的研究。本研究以江苏省铅酸蓄电池A、B两家企业为研究对象,查阅文献收集铅的毒理学及代谢动力学模型参数,基于质量守恒微分方程构建pbpk模型,采用Excel表的Euler数值法求解方程;将企业B铸板、涂板和磨片三个岗位连续6年的铅烟/尘浓度代入pbpk模型,预测该岗位工人的血铅水平,采用非线性回归方法分析模型预测血铅值与这三个岗位各11名有6年铅接触工龄工人实测血铅均值曲线的拟合度,验证pbpk模型预测内剂量的准确性。用经验证的pbpk模型预测某铅酸蓄电池企业A球磨、铸板、涂板、磨片、分刷片和焊接岗位相应职业环境铅接触水平下工人各器官组织的内剂量,由总危害指数评估关键岗位职业健康风险,并用实测血铅异常率检验其评估结果准确性,依据我国职业接触铅及其化合物的生物限值为血铅400μg/L,将血铅≥400μg/L界定为异常,即对人体健康产生危害。选择国际采矿与金属委员会法(International Council on Mining and Metals,ICMM)、英国健康危害化学物控制要素法(Control of Substances Hazardous to Health Essentials,COSHH Essentials)和综合指数法三种国内外常用的职业健康风险评估方法,比较三种方法的优缺点,研究方法的适用范围,为铅酸蓄电池企业更好的开展职业健康风险评估工作提供依据。研究结果如下:1.铅酸蓄电池企业A铸板和焊接岗位铅烟的时间加权平均浓度分别为0.013.058、0.041.100mg/m,磨片和分刷片岗位铅尘的时间加权平均浓度分别为0.060.207、0.055.105mg/m,以上岗位的时间加权平均浓度均超过其职业接触限值;球磨、涂板、和膏与加酸岗位的时间加权平均浓度均未超过其职业接触限值。结果提示:企业A铸板和焊接岗位的铅烟浓度、磨片和分刷片岗位的铅尘浓度均超过其职业接触限值,需要针对以上岗位采取有效措施降低铅烟、铅尘的浓度。2.铅酸蓄电池企业B铸板、涂板和磨片岗位pbpk模型预测血铅值与血铅实测值曲线的拟合度分别为0.928,0.901,0.942,提示该pbpk模型可较为准确的预测作业人员接触铅后各个房室中铅的内剂量。根据风险表征的结果可得,铅酸蓄电池企业A球磨和涂板岗位健康风险总危害指数小于1,在可接受范围内,且与血铅异常率水平一致;铸板、磨片、分刷片和焊接岗位总危害指数大于1,超过可接受范围,与血铅异常率水平一致。结果提示:铸板、磨片、分刷片和焊接岗位存在的风险较大,企业需要采取有效的预防控制措施,相关部门也应加强企业的职业卫生监管工作,以保障劳动者的健康。***法中接触铅烟的铸板和焊接岗位、接触铅尘的磨片和分刷片岗位评估结果均为不可容忍风险,接触铅尘的球磨和涂板岗位评估结果均为可容忍风险,接触硫酸的和膏、加酸岗位评估结果均为

关键词：职业性铅接触 pbpk模型质量守恒微分方程 ICMM法 COSHH Essentials法综合指数法健康风险评估

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评估生态环境中淫羊藿苷的药代动力学研究

评估生态环境中淫羊藿苷的药代动力学研究

作者：李秀云天津工业大学

学位级别：硕士

药物与个人护理品（pharmaceuticals and personal care products,PPCPs）这类新型污染物对环境造成的危害成为环境科学界的研究重点。PPCPs是对多种化学产品的统称,主要包括人类用药、兽药、化学消费品等,其在环境中痕量存在,并在生物... 详细信息

药物与个人护理品（pharmaceuticals and personal care products,PPCPs）这类新型污染物对环境造成的危害成为环境科学界的研究重点。PPCPs是对多种化学产品的统称,主要包括人类用药、兽药、化学消费品等,其在环境中痕量存在,并在生物体富集转化。环境中的残留药物会造成藻类死亡、影响鱼类生理系统和增强人的耐药性等,对生态系统和人类健康产生潜在的不利影响。为了评估环境中药物残留的总体暴露危害,利用生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic,pbpk）模型通过跨物种、路线、生命阶段和暴露时间的推断进行评价。该方法提高风险评估的可信度,同时减少动物消耗及检测成本和时间。淫羊藿苷是提取自小檗科淫羊藿属植物的一种黄酮苷类化合物,是预防/治疗阿尔兹海默症的潜在药物。本文通过超高效液相色谱/串联质谱（ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS）检测静脉和灌胃给药淫羊藿苷后淫羊藿苷及其代谢物淫羊藿次苷Ⅰ和淫羊藿次苷Ⅱ在C57小鼠体内的药代动力学特征,利用pbpk模型通过跨物种种属外推至人预测淫羊藿苷药物残留对环境产生不利影响的潜在可能性。主要结论如下:1.首先建立和验证淫羊藿苷及其代谢物淫羊藿次苷Ⅰ和淫羊藿次苷Ⅱ在C57小鼠全血中UPLC-MS/MS检测方法。本文通过毛细管在小鼠眼眶静脉丛连续采集微量全血,使用蛋白沉淀法处理全血样品和UPLC-MS/MS检测全血样品中的血药浓度。淫羊藿苷及其代谢物线性关系良好,精密度、准确度和稳定性通过,检测方法显著提升了待测物的基质效应,对全血基质中的待测物有良好的提取回收率。本研究所建立的UPLC/MS-MS分析方法满足定量检测分析要求。2.淫羊藿苷在C57小鼠上静脉和灌胃给药的药代动力学研究,计算药代动力学参数。小鼠静脉给药(15 mg·kg)后淫羊藿苷被迅速转化,在2 min检测到淫羊藿次苷Ⅰ和淫羊藿次苷Ⅱ。小鼠灌胃给药(30、90和150 mg·kg)淫羊藿苷后淫羊藿苷主要转化为淫羊藿次苷Ⅱ,淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅰ的血药浓度低于定量下限。3.建立和优化C57小鼠和大鼠静脉和灌胃给药后淫羊藿次苷Ⅱ的pbpk模型,通过物种种属内外推法预测人口服淫羊藿苷后pbpk模型。评价淫羊藿苷在人体的药代动力学特点和药物残留对环境的影响:淫羊藿苷进入人体会迅速的转化吸收,原药及代谢物不会蓄积在动物体内,或者排除动物体外后不会长期残留在水中,不会污染水环境。

关键词：淫羊藿苷淫羊藿次苷Ⅱ 药代动力学特征 pbpk模型药物残留

甲氧苄啶类在猪体内的生理药动学模型构建及外推研究

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甲氧苄啶类在猪体内的生理药动学模型构建及外推研究

作者：孙灵灵华中农业大学

学位级别：硕士

甲氧苄啶类药物是一类二氢叶酸还原酶抑制剂,常与磺胺类联用增加药物的抗菌活性,所以在临床上广泛应用。由于该类药物较好的抗菌增效作用,实际生产中滥用现象时常发生,影响了药物协同作用的防治效果以及导致细菌耐药性的产生,并且关于... 详细信息

甲氧苄啶类药物是一类二氢叶酸还原酶抑制剂,常与磺胺类联用增加药物的抗菌活性,所以在临床上广泛应用。由于该类药物较好的抗菌增效作用,实际生产中滥用现象时常发生,影响了药物协同作用的防治效果以及导致细菌耐药性的产生,并且关于甲氧苄啶类药物的残留消除研究较少,因此为了该类药物在临床上的安全有效使用,有必要建立它的残留预测研究。仅仅依靠制定的最大残留限量和休药期,并不能对标签外用药残留量进行较好预测,由此可能会导致兽药在动物中残留。若是对上市的动物进行抽检,不但工作量大,而且一旦抽检不合格也会造成很大的经济损失。生理药动学(pbpk)模型作为一种新的残留预测方法,可以弥补现存残留预测方法的不足。本研究开展了二甲氧苄啶(DVD)在猪体内的生理模型研究,并通过化合物外推得到同类药物甲氧苄啶(TMP)、艾地普林(ADP)在猪体内以及种属外推得到DVD在鸡和鱼体内的pbpk模型。通过这些研究,建立甲氧苄啶类药物的残留预测方法,促进甲氧苄啶类药物残留监控体系的完善,加大pbpk模型在兽药领域的应用范畴。***在猪体内pbpk模型构建生理参数如猪的心输出量和组织器官容积都可以通过文献查阅得到。化合物特异性参数:吸收速率常数通过计算初值为0.061 h,肾清除率为0.075 L/h/kg,组织/血浆分配系数是利用血浆与组织中的药时曲线下面积比值得到,在肝脏、肾脏、肌肉和脂肪中分别为0.7、1.31、0.38和0.53,肝脏、胆汁和肠道代谢速率常数是采用后3个点消除相斜率得到,分别为0.008 h、0.017 h和0.009 h,这些参数值作为模型运行的初值。根据查找到关于DVD的药动学以及残留消除数据,建立一个血流限速型pbpk模型。采用一级速率方程描述DVD在肝脏中的代谢,模型包含肝脏、肾脏、肌肉、脂肪、血浆和其他组织房室,肝肠循环过程也包含在结构中。利用查找到的实验数据对模型中的化合物动力学参数进行有针对性的调试和逐步优化,灵敏性分析确定对模型影响较大的参数,分别为吸收速率常数、生物利用度、肝脏代谢速率常数、肠道代谢速率常数、肾清除率和各组织/血浆分配系数,以灵敏性参数为研究对象进行蒙特卡罗模拟,考量参数的变化对于预测结果产生的影响,并且实验数据也都包含在蒙特卡罗模拟的结果中。同时用非拟合数据对模型进行验证,验证采用直观对比分析、残差分析、线性回归分析和2倍因子分析进行评价,结果表明,模型能较好地对大多数时间点药物浓度进行残留预测,表明了模型建立的成功。本课题是采用acslXtreme软件((advanced continuous simulation language,acslX,Version 3.***.2.1,Aegis Technologies Group,Inc.,Huntsville,AL,USA)以代码的形式建立pbpk模型。***在猪体内残留消除研究本研究建立了TMP在猪的可食性组织肝脏、肾脏、肌肉、脂肪以及血浆中的HPLC检测方法,样品经乙酸乙酯和氨水提取,MCX小柱净化,0.5%高氯酸和甲醇(67:33,V/V)复溶,HPLC检测。色谱柱:Zorbax SB-C18,流动相:0.5%高氯酸:甲醇=67:33,紫外检测波长:230 nm,进样量:20?L,柱温:30℃。该方法在猪血浆以及各组织中的定量限为40?g/kg,在40、80和160?g/kg浓度下回收率均在82%以上,且日间相对标准偏差低于10%,该方法满足相关方法学要求。20头28 kg左右的杜长大三元杂交猪,按照6 mg/kg b.w连续7 d灌胃给药,最后一次给药后在1、3、5、7和14 d宰杀动物,取肝脏、肾脏、肌肉和脂肪组织及采集血浆。HPLC分析结果显示,停药1 d后肾脏中TMP含量最高,达到693.8?g/kg,停药3 d和5 d时各组织中药物浓度均高于定量限,第7 d时仅在肝脏、肾脏和血浆中检测到药物残留,肌肉和脂肪中的药物含量低于定量限,第14 d时在组织和血浆中都检测不到药物残留。***模型外推以DVD在猪体内的pbpk模型为基础,化合物外推到同类药物TMP和ADP,种属外推到DVD在鸡、鱼体内。化合物外推所需要的生理参数与DVD在猪体内的生理参数一致,化合物动力学参数的初值通过文献查找,没有查找到的假设与DVD拟合后的结果一致,通过药动学和残留消除结果对模型进行拟合。TMP在猪体内的pbpk模型能较好地拟合连续7 d给药后肝脏、肾脏、肌肉、脂肪和血浆中药物浓度,但在最后一次给药后第7 d肾脏中药物残留预测值略高于实验值,这可能是因为肾脏中血流量较少,但预测值仍在实验值的2倍因子范围内,因此模型能较好地对TMP在猪体内的药物残留进行监控。ADP在猪体内的pbpk模型能很好地对肝脏、肾脏、肌肉、脂肪和血浆中药物浓度进行预测,但是模型高估了

关键词： DVD 猪 pbpk模型外推残留预测

多环芳烃（PAHs）人体内暴露剂量与致癌风险研究

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多环芳烃（PAHs）人体内暴露剂量与致癌风险研究

作者：夏文迪中南大学

学位级别：硕士

多环芳香烃(PAHs)在环境中分布广泛且具有高致癌和致突变性。流行病学和毒理学研究表明,空气中的多环芳烃会对人体健康造成危害。多环芳烃在人体的内暴露剂量是揭示其毒性和致癌风险的重要因素。因此,对多环芳烃内部剂量的预测受到越来... 详细信息

多环芳香烃(PAHs)在环境中分布广泛且具有高致癌和致突变性。流行病学和毒理学研究表明,空气中的多环芳烃会对人体健康造成危害。多环芳烃在人体的内暴露剂量是揭示其毒性和致癌风险的重要因素。因此,对多环芳烃内部剂量的预测受到越来越多的关注。生理代谢动力学(pbpk)模型是基于生理机制的数学模型,可以模拟物质在体内的吸收、分布、代谢、排泄。本文运用包含颗粒物在肺部沉积分布的多环芳烃pbpk模型,预测了儿童和成人在不同活动水平下的内暴露剂量,讨论了不同活动水平的成人和儿童的内暴露剂量。以内部剂量估算了累积终身致癌风险(ILCR)和寿命折损估计,并通过蒙特卡洛(Monte Carlo)法对结果的不确定性进行了分析。研究表明：(1)成人和儿童的内部剂量差异是自吸收环节开始的,儿童通过肺部吸入和二次吞咽的剂量均高于成人。(2)含脂器官内部剂量较高;慢灌注组织对物质有累积效应;血流量越大物质浓度变化规律与暴露规律越接近;代谢器官内物质浓度水平较低。(3)儿童静息状态内暴露水平约为成人的2倍;成人轻度工作状态内暴露水平是静息状态的3倍多;儿童玩耍状态的内暴露水平是静息状态时的大约3倍;添加防护措施可以是人体减少近一半的摄入量。(4)儿童的单位体重的天平均摄入剂量是成人的4倍多,代谢总量为1.245ng/kgBwt远高于成人0.1951μg/kgBwt。(5)成人在静息状态下累积致癌风险为0.951×10-,寿命损失为59.12min;轻度工作状态累积致癌风险为4.787×10-,寿命损失为297.56min;个人累积终身致癌风险的综合评价值为5.831×10=,寿命损失为362.46min。(6)当变量满足一定分布函数时,成人静息状态的致癌风险概率密度最佳拟合函数为Beta函数;均值为0.56,与由均值计算出的0.951存在一定的差异,充分体现了随机性对评价结果在分布和取值上的影响。(7)剂量和斜率因子是重要的不确定因素。长期低浓度暴露于多环芳烃会在体内造成致癌物质的累计和健康威胁,儿童的内暴露剂量远高于成人,活动水平的提高会加剧内暴露水平

关键词：颗粒物污染多环芳烃生物标志物 pbpk模型内暴露剂量致癌风险评价

伏立康唑对他克莫司药代动力学的影响及两药相互作用机制研究

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伏立康唑对他克莫司药代动力学的影响及两药相互作用机制研究

作者：龚菲南昌大学

学位级别：硕士

背景:免疫抑制剂他克莫司为CYP3A和P-gp底物,三唑类抗真菌药伏立康唑是CYP3A和/或P-gp的底物和/或抑制剂,两药常合用于肾移植术后真菌感染患者,势必影响他克莫司的疗效和安全性。目的:为阐明伏立康唑对他克莫司药动学的定量影响,研究拟... 详细信息

背景:免疫抑制剂他克莫司为CYP3A和P-gp底物,三唑类抗真菌药伏立康唑是CYP3A和/或P-gp的底物和/或抑制剂,两药常合用于肾移植术后真菌感染患者,势必影响他克莫司的疗效和安全性。目的:为阐明伏立康唑对他克莫司药动学的定量影响,研究拟利用酶学实验、细胞转运实验阐明伏立康唑对他克莫司药动学影响的机制;同时,整合体内外试验数据,构建pbpk相互作用模型来定量研究CYP3A基因型对两药相互作用的影响,为他克莫司的个体化给药提供科学依据。方法:1.采用HPLC-MS/MS法测定不同给药方案(单独给予他克莫司或与伏立康唑联用)下大鼠全血中他克莫司的含量;2.建立体外CYP3A4/5酶温孵体系。探究伏立康唑对CYP3A4/5活性的影响及伏立康唑对他克莫司经CYP3A4/5代谢的影响;3.构建体外MDCKII-MDR1细胞转运模型,探究伏立康唑对他克莫司跨膜转运的影响及伏立康唑对P-gp活性的影响;4.结合实验数据和文献数据,构建两药相互作用pbpk模型并预测CYP3A5基因多态性对两药相互作用的影响。结果:1.在一定浓度范围内,随着伏立康唑浓度的增加,他克莫司的药时曲线下面积(AUC)逐渐增加;2.随着伏立康唑浓度的升高,他克莫司的剩余量增高,其抑制他克莫司经CYP3A4和CYP3A5酶代谢的K值分别为(58.9±1.2)和(1.4±0.047)μM,且均为竞争性抑制;3.伏立康唑对MDCKII-MDR1细胞摄取转运地高辛无显著影响,而随着他克莫司给药浓度的增加,外排室渗透率逐渐减小,外排率逐渐减小;4.两药相互作用pbpk模型被成功构建,并且,预测结果显示,两药联用时,他克莫司在CYP3A5非表达者中的C和AUC分别为表达者的1.5倍和1.93倍。结论:伏立康唑与他克莫司的药动学相互作用能显著增加大鼠体内他克莫司的血药浓度。作用机制多与CYP3A4/5酶有关,与P-gp无显著相关性。此外,伏立康唑对CYP3A5的抑制作用强于CYP3A4。模型预测结果提示,两药联用时,CYP3A5表达者的他克莫司剂量应为非表达者的2倍左右。

关键词：他克莫司伏立康唑药代动力学相互作用 CYP3A4/5 P-gp pbpk模型

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武汉市人群膳食铅暴露与人体健康风险研究

武汉市人群膳食铅暴露与人体健康风险研究

作者：刘煜华中农业大学

学位级别：硕士

随着我国工业化进程的快速发展,环境污染造成的健康问题受到人们普遍的关注。铅是常见的剧毒性重金属污染物,人体主要通过吸入、摄入或皮肤暴露等途径摄入铅,铅进入人体后在体内富集,进而对人体健康产生影响。膳食是污染物进入人体的主... 详细信息

随着我国工业化进程的快速发展,环境污染造成的健康问题受到人们普遍的关注。铅是常见的剧毒性重金属污染物,人体主要通过吸入、摄入或皮肤暴露等途径摄入铅,铅进入人体后在体内富集,进而对人体健康产生影响。膳食是污染物进入人体的主要途径,如何定量评价铅通过膳食摄入并在人体内的吸收、分布与代谢过程及其健康风险,是环境管理迫切需要解决的重要问题之一。本研究以湖北省武汉市为案例地,通过对一般人群及儿童膳食结构的调查,构建人体膳食铅暴露评价模型,评价武汉市人群膳食途径的铅摄入特征,构建药代动力学模型模拟膳食铅的外暴露剂量与内剂量,以人体血铅浓度为生物学指标,定量评价武汉市人群血铅水平超过暴露限值的概率,以此来表征人群膳食铅暴露健康风险,本研究获得主要结果如下:(1)武汉市一般人群通过膳食摄入的铅日均暴露剂量为29.44μg/d,其中8-17岁、18-34岁、35-59岁和≥60岁人群每日膳食摄入铅暴露量分别为31.37μg/d、32.73μg/d、27.56μg/d和26.66μg/d。儿童通过膳食摄入铅日均暴露剂量为22.18μg/d,其中男童和女童每日通过膳食摄入铅暴露量分别为22.66μg/d和21.71μg/d。(2)pbpk模型模拟预测结果显示,经过两年暴露后8-17岁、18-34岁、35-59岁和≥60岁居民血液中铅的浓度分别为40.394μg/L、44.747μg/L、62.668μg/L和51.496μg/L。男童和女童血液中的浓度分别达到31.363μg/L、24.589μg/L,血铅浓度保持稳定。(3)风险概率密度函数结果显示,武汉市不同年龄人群血铅水平超过100μg/L的概率分别为2.75×10(8-17岁),4.91×10(18-34岁),1.3×10(35-59岁),1.41×10(≥60岁)。儿童血铅概率密度函数结果显示,男童和女童血铅水平超过50μg/L的概率分别为5.12×10,2.4×10高于可接受风险水平(10),需要引起关注。

关键词：铅铅暴露量 pbpk模型血铅水平健康风险

基于化合物结构预测人体ADME/PK性质的效能评价

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中国药事 2023年第7期37卷 776-786页

作者：罗燕陈涛王钰玺任洪灿高婕吴卓璟王晨上海翰森生物医药科技有限公司上海201201 上海凡默谷信息技术有限公司上海200127 劲方医药科技(上海)有限公司上海201203 中国食品药品检定研究院北京102629 中国药科大学南京210009 锦州医科大学锦州121001

目的:整合定量结构性质关系(QSPR)模型预测化合物在人体的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)性质参数和基于生理药代动力学(pbpk)模型预测人体药代动力学(PK)曲线的方法,并评价该方法的预测能力。方法:以文献报道的具有体外实测理化、生物... 详细信息

目的:整合定量结构性质关系(QSPR)模型预测化合物在人体的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)性质参数和基于生理药代动力学(pbpk)模型预测人体药代动力学(PK)曲线的方法,并评价该方法的预测能力。方法:以文献报道的具有体外实测理化、生物药剂学性质和临床观测PK性质的14个化合物作为模型药物。采用ADMET Predictor软件的QSPR模型预测各个化合物的理化与生物药剂学参数,将上述预测的参数加载到GastroPlus软件的pbpk模型中预测各个化合物经口服给药后在人体的PK曲线以及主要PK参数。对比预测与实测ADME/PK参数间的差异,以评估所用模型的预测效能。结果:QSPR模型预测的理化与生物药剂学性质参数与观测值间的绝对值较为接近,两者具有较好的线性关系(大部分参数的相关系数均接近或超过0.7);14个化合物中,有6个化合物(43%)的最大血药浓度(C_(max))预测值落在观测值的2倍误差范围内,9个化合物(64%)的C_(max)落在观测值的3倍误差范围内;有7个化合物(50%)的血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)预测值落在观测值的2倍误差范围内,8个化合物(57%)的AUC落在观测值的3倍误差范围内。结论:联合QSPR和pbpk模型可用于评估化合物的ADME性质并进一步预测人体PK特征。经过当前工作的验证,表明该方法具有较高的预测能力。

关键词： QSPR模型 pbpk模型 ADME/PK性质效能评价新药研发

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国产氨苄西林胶囊质量评价

中国抗生素杂志 2018年第3期43卷 296-302页

作者：黄婕滕钰徐洪罗曼陈万里贵州省食品药品检验所贵阳550004

目的对国产氨苄西林胶囊的质量现状进行评价。方法按照国家评价性抽验计划的总体要求,采用现行质量标准检验结合探索性研究,对31家企业的203批次氨苄西林胶囊样品进行统计分析。结果按现行标准检验,203批次样品全部符合规定;建立了氨苄... 详细信息

目的对国产氨苄西林胶囊的质量现状进行评价。方法按照国家评价性抽验计划的总体要求,采用现行质量标准检验结合探索性研究,对31家企业的203批次氨苄西林胶囊样品进行统计分析。结果按现行标准检验,203批次样品全部符合规定;建立了氨苄西林聚合物的测定方法,按USP39规定限值判定样品合格率为99.5%;本品制剂以氨苄西林噻唑酸和氨苄西林聚合物为主要杂质,杂质主要由原料引入,样品中杂质的种类基本一致,但杂质含量及分布有较大变化;不同生产厂家胶囊的溶出行为差异显著,pbpk模型初步预测表明氨苄西林胶囊样品的体外溶出曲线差异对体内吸收未见明显影响,溶出度可能不是影响该药在体内吸收的限速因素。结论国内氨苄西林胶囊质量总体良好,现行质控标准需进一步完善。建议对原料工艺进行优选,以提高产品质量。

关键词：氨苄西林氨苄西林聚合物有关物质 pbpk模型药品标准质量评价

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系统生物学在中药ADME性质研究中的应用

世界科学技术-中医药现代化 2007年第1期9卷 98-104页

作者：杨凌刘洪涛马红刘勇郝大程中国科学院大连化学物理研究所大连116023 中国科学院大连化学物理研究所

本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以pbpk和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导... 详细信息

本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以pbpk和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导下的复杂体系,拟乘系统生物学之势将面对诸多基础问题的挑战,然而中药ADME性质的阐明将成为中医药系统生物学研究的基石,从而将分子水平和整体水平有力地衔接起来。本文中同时简略地综述了作者研究组在该领域的有益尝试,结果表明中药的早期ADME性质研究方法将是揭开中药之谜并过渡到系统生物学水平的有力手段。

关键词：系统生物学 ADME 中药 pbpk模型