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阿奇霉素成人药动学数据外推至儿科人群中的pbpk模型与异速生长模型的比较研究

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中国药学杂志 2020年第17期55卷 1470-1475页

作者：梁露花秦凌峰詹地富魏一鸿姜希伟肖珅翟菲沈阳药科大学沈阳110016 辽宁省医药大数据与人工智能工程技术研究中心沈阳110016

目的通过建立阿奇霉素的成人-儿童转化模型,为儿科临床用药提供指导性的建议,降低儿童用药风险,实现儿童临床个性化用药。方法查阅相关文献,利用成人的临床阿奇霉素口服给药试验的受试者生理参数结合阿奇霉素的药物特异参数,通过建立异... 详细信息

目的通过建立阿奇霉素的成人-儿童转化模型,为儿科临床用药提供指导性的建议,降低儿童用药风险,实现儿童临床个性化用药。方法查阅相关文献,利用成人的临床阿奇霉素口服给药试验的受试者生理参数结合阿奇霉素的药物特异参数,通过建立异速生长模型,生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,pbpk)模型,根据文献提取的儿童个体口服阿奇霉素临床数据验证这2个模型的参数缩放公式的正确性。进一步利用这2种模型模拟出儿童相关药动学参数并计算出这些参数的相对偏差和相对标准误差。结果通过模拟发现2个模型得到的药动学参数cmax、tmax、AUC0-∞实测值接近,都在文献范围内,可认为2模型的参数转化公式正确。进一步计算参数的相对偏差和相对标准误差,成人-儿童pbpk预测模型的cmax、tmax、AUC0-∞的相对偏差和相对标准误差都比异速生长模型的小。结论阿奇霉素pbpk模型预测儿童药动学参数较异速生长模型要好。本研究所应用的口服用药成人-儿童模型特异性参数的缩放公式,经阿奇霉素验证成功,可以外推至其他药物,为其他口服给药的成人-儿童模型转化提供便利。

关键词：阿奇霉素 PK-SIM软件 pbpk模型异速生长

烧烤场景中基于pbpk模型的人群PAHs暴露评估

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生态毒理学报 2018年第3期13卷 146-155页

作者：宋韬黄青徐琪依柴源暨南大学环境学院广州510632 广东省环境污染与健康重点实验室广州510632

为探究烧烤场景中人群多环芳烃(PAHs)的暴露特征与健康风险,使用美国环保署推荐的计算模型和基于生理的药代动力学模型(pbpk)模拟了我国人群的PAHs外暴露剂量和健康风险以及内暴露剂量变化情况。结果表明:1)普通居民和职业人群的日均苯... 详细信息

为探究烧烤场景中人群多环芳烃(PAHs)的暴露特征与健康风险,使用美国环保署推荐的计算模型和基于生理的药代动力学模型(pbpk)模拟了我国人群的PAHs外暴露剂量和健康风险以及内暴露剂量变化情况。结果表明:1)普通居民和职业人群的日均苯并[a]芘等效摄入剂量为(50±3)ng·d^(-1)和(179±98)ng·d^(-1),其终生致癌风险为7.57×10^(-7)~1.28×10^(-5),均在可接受范围内;2)普通居民暴露后体内组织中PAHs内暴露标志物芘的最大浓度范围依次为肝(6.52~8.67 ng·L^(-1))>肾(0.97~1.12 ng·L^(-1))>静脉血(0.71~0.94 ng·L^(-1))>皮肤(0.64~0.75 ng·L^(-1))>脂肪(0.36~0.56 ng·L^(-1)),职业人群暴露后体内组织芘最大浓度为脂肪(2.97ng·L^(-1))>皮肤(1.14 ng·L^(-1))≥肾(1.14 ng·L^(-1))>肝(0.57 ng·L^(-1))>静脉血(0.17 ng·L^(-1));3)膳食是普通人群的主导暴露途经,会导致肝组织浓度最大;呼吸和皮肤接触是职业人群的主导暴露途经,会导致脂肪组织浓度最大;4)暴露标志物芘的组织总富集量关系为职业人群(48 ng·d^(-1))大于普通人群(6~11 ng·d^(-1))。

关键词：多环芳烃人体组织 pbpk模型肝芘生物标志物

基于pbpk模型评价三氯乙烯的职业暴露健康风险

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生态毒理学报 2019年第4期14卷 83-91页

作者：刘远王中钰陈景文乔显亮大连理工大学环境学院工业生态与环境工程教育部重点实验室

三氯乙烯(TCE)作为脱脂和清洗剂被广泛应用于五金、电镀和电子等行业。TCE的职业暴露会产生一系列健康风险,包括过敏症和致癌等。2012年TCE被美国环保局(US EPA)和国际癌症研究机构列为1类致癌物。采用吸附管采样-热脱附/气相色谱-质谱... 详细信息

三氯乙烯(TCE)作为脱脂和清洗剂被广泛应用于五金、电镀和电子等行业。TCE的职业暴露会产生一系列健康风险,包括过敏症和致癌等。2012年TCE被美国环保局(US EPA)和国际癌症研究机构列为1类致癌物。采用吸附管采样-热脱附/气相色谱-质谱法分析了大连市某企业车间生产工况下空气中TCE浓度。基于生理学的药代动力学(pbpk)模型预测了呼吸暴露途径下TCE在职业工人体内组织中的动态分布、代谢产物生成情况和致癌风险。TCE在不同组织中预测的最大浓度呈现出脂肪>肠>充分灌注室>支气管>非充分灌注室>肝脏>静脉血>动脉血的趋势。预测的与致癌有关的代谢产物最大浓度表现为三氯乙酸>二氯乙酸>三氯乙醛>S-二氯乙烯基-L-半胱氨酸。在监测的TCE水平(39.2±24.4)μg·m^3下,暴露8 h·d^1,连续暴露20年,基于外暴露评价的职业工人致癌风险均值为1.31×10^5,该暴露水平下,基于pbpk模型预测的TCE内暴露与外暴露计算的致癌风险水平相近,但基于具有致癌性主要代谢产物的内暴露致癌风险值是外暴露风险值的1.17~1.73倍。TCE的暴露水平越高,基于内暴露方法和外暴露方法的致癌风险评价结果差异越大。敏感性分析表明,心输出血流量和充分灌注室血流量对pbpk模型输出结果具有重要影响。不确定性分析表明,模型参数变化会显著地影响pbpk模型输出结果,但变异在可接受水平。本研究结果说明,评价TCE暴露对人的致癌风险需要考虑其在体内的分布和代谢过程。

关键词：三氯乙烯代谢产物 pbpk模型蒙特卡罗模拟致癌风险

基于pbpk模型的大鼠体内镉分布的比较:联合暴露及单独暴露

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生态毒理学报 2016年第6期11卷 121-127页

作者：蒋艳雪贾宜静晁思宏曹红斌北京师范大学中药资源保护与利用北京市重点实验室北京100082 北京师范大学地理科学学部北京100875

环境中同时存在着多种重金属元素,联合暴露与单独暴露时,重金属在体内的蓄积分布情况也可能有所差异。为探究重金属元素(汞、铬、砷、铅)对镉(Cd)在体内分布的影响,建立了大鼠在Cd暴露下的药代动力学(pbpk)模型,并进行了包括Cd在内5种... 详细信息

环境中同时存在着多种重金属元素,联合暴露与单独暴露时,重金属在体内的蓄积分布情况也可能有所差异。为探究重金属元素(汞、铬、砷、铅)对镉(Cd)在体内分布的影响,建立了大鼠在Cd暴露下的药代动力学(pbpk)模型,并进行了包括Cd在内5种重金属的联合毒性实验,比较了Cd单独给药与重金属混合物给药2种方式下大鼠肝脏、肾脏中的Cd浓度水平。结果表明,联合暴露高(Hg Cl23.67 mg·kg^(-1),NaAsO_2 3.67 mg·kg^(-1),CdCl_2 10.55 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 6.40 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 133.33 mg·kg^(-1))、中(HgCl_20.367 mg·kg^(-1),NaAsO_2 0.367 mg·kg^(-1),CdCl_2 1.055 mg·kg^(-1),K2Cr2O70.640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 13.333 mg·kg^(-1))、低(HgCl_2 0.0367 mg·kg^(-1),Na As O20.0367 mg·kg^(-1),Cd Cl20.1055 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 0.0640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg^(-1))剂量组大鼠肝脏中Cd浓度分别为13.37、0.78和0.06μg·g^(-1);肾脏中Cd浓度分别为14.41、1.64和0.15μg·g^(-1)。与对照组相比,暴露组中Cd浓度有显著升高,且不同剂量组之间均有显著性差异。同剂量Cd单独暴露的pbpk模拟结果显示,肝脏及肾脏中的Cd浓度水平落在联合毒性实验结果的浓度范围内,初步推断其他4种重金属的联合暴露并没有影响Cd在大鼠肾脏和肝脏中的浓度分布。

关键词：镉重金属混合物 pbpk模型联合毒性体内分布

基于pbpk模型的多环芳烃暴露人群剂量与健康风险研究

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基于PBPK模型的多环芳烃暴露人群剂量与健康风险研究

作者：宋韬暨南大学

学位级别：硕士

为探究普通城市居民和烧烤场景人群多环芳烃(PAHs)的暴露剂量与健康风险,本文基于参考文献中记录的我国城市大气PAHs和烧烤源PAHs监测分析数据,计算了我国男性居民、女性居民、儿童和职业人群在两种场景中的日均苯并[a]芘等效摄入剂量,... 详细信息

为探究普通城市居民和烧烤场景人群多环芳烃(PAHs)的暴露剂量与健康风险,本文基于参考文献中记录的我国城市大气PAHs和烧烤源PAHs监测分析数据,计算了我国男性居民、女性居民、儿童和职业人群在两种场景中的日均苯并[a]芘等效摄入剂量,并计算人群终身累计致癌风险和非致癌风险。使用建立的生理药代动力学模型(pbpk model)模拟了以上人群的PAHs内暴露标志物芘(Pyrene)的内剂量变化情况和组织总富集量。得到的主要结论有:(1)估算的我国7城市男性居民日均苯并[a]芘等效摄入剂量范围为0.89.9 ng·d·kg不等,终身累计致癌风险(ILCR)在可接受范围内,不存在非致癌风险;(2)估算的烧烤源暴露男性、女性、儿童和职业人群的日均苯并[a]芘等效摄入剂量为1.02 ng·d·kg,1.17 ng·d·kg,1.43 ng·d·kg,2.74 ng·d·kg;ILCR为9.9×10.1×10,均在可接受范围内;膳食途径是三类普通人群的主要外暴露途径,贡献率为90.4%2.3%,呼吸暴露是职业人群的主要外暴露途径,贡献率为83%;(3)烧烤源暴露后,普通人群组织中芘最大浓度范围为肝(6.52.67 ng·L)、肾(0.97.12 ng·L)、静脉血(0.71.94 ng·L)、皮肤(0.64.75 ng·L)、脂肪(0.36.56 ng·L);职业人群芘最大浓度为脂肪(2.97 ng·L)、皮肤(1.14 ng·L)、肾(1.14 ng·L)、肝(0.57 ng·L)、静脉血(0.17 ng·L)。职业人群芘总富集量是普通人群的4倍。

关键词：多环芳烃 pbpk模型人体组织芘暴露标志物健康风险

联合化疗紫杉醇对阿霉素药动学影响的pbpk模型化研究

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联合化疗紫杉醇对阿霉素药动学影响的PBPK模型化研究

作者：陶若琳天津医科大学

学位级别：硕士

目的:临床上常用阿霉素(又称多柔比星,doxorubicin,DOX)和紫杉醇(paclitaxel,PTX)联合给药治疗乳腺癌,增强疗效,但也导致不良反应的增加。文中通过小鼠实验,探究联合给药时PTX对DOX和其代谢产物阿霉素醇(doxorubicinol,DOXol)药动学行... 详细信息

目的:临床上常用阿霉素(又称多柔比星,doxorubicin,DOX)和紫杉醇(paclitaxel,PTX)联合给药治疗乳腺癌,增强疗效,但也导致不良反应的增加。文中通过小鼠实验,探究联合给药时PTX对DOX和其代谢产物阿霉素醇(doxorubicinol,DOXol)药动学行为的影响;通过收集DOX相关理化参数、生理学参数和药动学参数等,建立DOX小鼠生理药动学模型(physiologically based pharmacokinetic model,pbpk),预测DOX在小鼠体内分布情况,验证模型准确度和可靠性;进行种属外推至大鼠和人体,预测DOX的人体药动学行为;利用搭建的pbpk模型对DOX和PTX联合化疗过程中DOX的药动学行为进行模拟,探究PTX对DOX体内药动学行为的影响,为DOX临床给药方案提供指导。方法:1.建立生物样品中DOX和DOXol的超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测方法实验中,我们对离子源温度、各待测离子的锥孔电压、毛细管电压等参数以及UPLC条件进行优化,确定DOX和DOXol的色谱条件和质谱条件,建立生物样品中DOX和DOXol的UPLC-MS/MS检测方法,进行方法学考察。***对DOX和DOXol小鼠体内药动学的影响建立4T1荷瘤小鼠模型,随机平均分为三组进行尾静脉给药:单独给药DOX组;DOX→PTX组(先给DOX,1 h后给药PTX);PTX→DOX组(先给PTX,1 h后给药DOX)。按照给药结束后0.25 h、1 h、4 h、8 h、24 h进行血浆和组织样本采集。实验中以柔红霉素(daunorubicin,DAU)作为内标物质,检测小鼠血浆和各组织(包括心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤)中DOX和DOXol的含量的UPLC-MS/MS方法,探索联合给药时,PTX对DOX和DOXol体内药代动力学的影响。3.建立DOX小鼠、大鼠和人体pbpk模型以及模型化分析PTX对DOX药动学的影响通过收集DOX相关理化参数、生理学参数和药动学参数等,建立DOX小鼠pbpk模型,预测DOX在小鼠体内血浆、组织分布情况,与实验测得和文献收集的小鼠实测数据进行拟合探究所建立模型的准确度。用大鼠相关参数替代小鼠生理学参数,将所建立的小鼠pbpk模型进行种属外推至大鼠,建立大鼠pbpk模型,采用不同文献来源的两种给药剂量5 mg/kg和6 mg/kg的DOX药动学数据,对模型进行验证。并将所建立的小鼠pbpk模型种属外推至人体,并建立人体pbpk模型,采用3种给药剂量(25 mg/m、40 mg/m及50 mg/m)的DOX人体血浆浓度数据,进一步验证人体pbpk模型的可靠性。最后,采用pbpk模型预测DOX和PTX联合化疗时(给药顺序分为:DOX→PTX和PTX→DOX)DOX在人体中血浆药时曲线,与文献中报道的经静脉输注给药后的实测数据进行拟合分析,探究PTX对DOX体内药动学行为的影响。基于已建立的pbpk模型,对清除率CL参数进行敏感性分析,考察CL值的改变,对模型模拟结果与实测数据拟合度比较,探讨联合输注时,PTX对DOX体内药动学行为的影响。结果:1.建立检测小鼠体内DOX和DOXol浓度的UPLC-MS/MS方法小鼠血浆和组织中DOX和DOXoL在测定范围内,均呈现良好线性关系(r>0.99),日内和日间精密度RSD均0.05),表明先给PTX可能对DOX在小鼠的体内分布有影响。但DOXol的各个药动学参数均无统计学差异(P>0.05),表明PTX对DOXol无明显影响。通过对联合给药组DOX和DOXol组织浓度t检验,心脏中两组DOX和DOXol浓度均无统计学差异(P>0.05),表明PTX对DOX和DOXol心脏浓度无明显影响。3.构建DOX小鼠、大鼠和人体pbpk模型以及模型化分析PTX对DOX药动学的影响文中所构建的DOX小鼠pbpk模型能够很好地预测DOX小鼠体内药动学和组织分布行为,表明模型拟合良好。将所建立的小鼠pbpk模型通过种属外推至大鼠和人体,分别建立DOX pbpk模型,不同给药剂量的预测值和实测值均较一致,表明模型可以很好预测DOX在大鼠和人体的药动学行为。联合化疗时通过将pbpk模型预测的DOX血浆浓度与实测数据进行比较,发现当输

关键词：阿霉素阿霉素醇紫杉醇 UPLC/MS/MS pbpk模型药动学

基于pbpk模型的铜、锌联合毒性健康风险评价

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基于PBPK模型的铜、锌联合毒性健康风险评价

作者：蔡云南京大学

学位级别：硕士

伴随工业发展、经济增长的社会进步,我国近年来重金属污染事故频发,造成巨大的经济损失,污染环境,严重影响社会经济的可持续发展。重金属污染情况严重,多次引发群体性事件,严重威胁着广大居民的生命健康。为了降低重金属污染造成的经济... 详细信息

伴随工业发展、经济增长的社会进步,我国近年来重金属污染事故频发,造成巨大的经济损失,污染环境,严重影响社会经济的可持续发展。重金属污染情况严重,多次引发群体性事件,严重威胁着广大居民的生命健康。为了降低重金属污染造成的经济损失、保护环境安全和居民身体健康,建立完善实用的健康风险评价体系有效防治重金属污染、为风险管理提供决策支持具有积极意义。健康风险评价有很多方面仍有待进一步完善,尤其在对联合毒性的健康风险研究方面,往往缺乏基础毒理学数据支撑而影响风险评价结果的准确性,或对联合毒性作用类型考虑过于简化而限制评价方法的适用范围。因此,本研究将联合毒性研究与健康风险评价方法有机的结合,希望在健康风险评价方面做一些有益的尝试和探索。本研究针对多种重金属同时存在于环境、相互影响作用产生联合毒性效应的现状,首先对铜、锌联合毒性作用进行了研究,在汇总文献数据基础上进行验证性急性毒性实验,相加指数AI值大于0,说明铜、锌联合作用方式为协同作用;超氧化物歧化酶活与谷胱甘肽过氧化物酶活检测结果进行单因素方差分析,结果显示P值均小于0.05,说明染毒浓度的差异对酶活具有显著性的影响;同时进行t检验,在95%置信区间下P值均小于0.05,说明与空白对照相比,铜、锌联合作用使酶活显著性的降低;铜、锌在肝脏富集并呈现浓度先升高后降低的变化。故确定在本研究环境下,两种重金属联合毒性的作用方式为协同作用,铜、锌相互作用会造成毒性放大的效果。使用药代动力学模型（pbpk模型）模拟进行剂量-效应分析,建立模型结构、选择模型公式、确认模型参数,得到的模拟结果经过流行病学资料数据的验证,确保模型的合理性和准确性。模拟结果显示,重金属在人体器官中经历先富集、达到峰值后缓慢降解的过程,铜、锌在肝脏、肾脏中的富集含量最高,在血液、心脏中的含量较少,均与相关数据一致,故模型可用于风险评价的外推计算。最后通过内效应综合危害指数法计算铜、锌两种重金属的危害指数,研究两种重金属联合暴露情境下的人体健康风险,其中安全剂量暴露下的器官内重金属浓度也由pbpk模型模拟计算。遵循以上思路和方法,本研究以华东某铅锌矿区周边居民为研究对象进行实例分析,对当地居民进行铜、锌暴露下饮用水暴露的健康风险评价。暴露评价中通过实地采样、问卷发放的方式收集数据,使用EPA推荐暴露模型计算,铜的暴露剂量为5.63E-05mg/L,锌的暴露剂量为3.27E-03mg/L。再进行pbpk模型外推计算的剂量-效应分析,模拟数据显示重金属在人体内呈现先上升后下降的代谢过程。通过内效应综合危害指数法计算危害指数,安全剂量选择EPA推荐值,铜为5.0E-03mg/L,锌为3.0E-01mg/L。危害指数最高达1.08,最低0.60,平均值在0.72。居民的实际暴露剂量均在铜、锌经口摄入安全剂量值以下,但由于铜、锌联合作用造成毒性增强现象,致使在暴露时段内危害指数平均值偏高,更有时刻数值超过1,显示对矿区周边居民器官组织造成危害的风险值较高,需要进一步对居民健康风险进行调控,具体措施包括源头控制、阻断暴露途径和受体保护。

关键词：重金属联合毒性 pbpk模型健康风险评价

水产动物药物代谢残留研究及创新发展方向——基于pbpk模型的残留预测技术

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中国渔业质量与标准 2017年第6期7卷 42-47页

作者：程波艾晓辉常志强陈康宋怿中国水产科学研究院质量与标准研究中心农业部水产品质量安全控制重点实验室北京100141 中国水产科学研究院长江水产研究所武汉430223 中国水产科学研究院黄海水产研究所青岛266071 青岛理创生态环境技术有限公司青岛266071

药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门学科。水产动物药物代谢残留研究是制定最大残留限量(maximum residue limit,MRL)和休药期(withdrawal time,WDT)的基础。中国现已开展了不少... 详细信息

药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门学科。水产动物药物代谢残留研究是制定最大残留限量(maximum residue limit,MRL)和休药期(withdrawal time,WDT)的基础。中国现已开展了不少水产动物药物代谢残留研究,但创新发展方向尚不够明确。本文阐明药物残留超标是中国水产品质量安全的主要问题之一,介绍并说明了现有药物残留监管体系的不足及原因,概述了生理药动学模型的起源及其在药物残留规律外推和预测上的功能、优势及发展历程,综述了其在畜牧和水产领域的研究现状,在此基础上,立足于中国水产养殖产业现状、质量安全现状和监管需求,从药物残留预测角度,指出并构想未来中国水产动物药物代谢残留研究与创新发展的方向:研究建立基于pbpk模型的水产动物药物代谢残留预测方法和技术。

关键词：水产动物药物残留预测技术 pbpk模型

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pbpk模型在纳米毒理学研究中的应用进展

PBPK模型在纳米毒理学研究中的应用进展