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中华生殖与避孕杂志 2021年第3期41卷 252-256页

作者：刘明华杜惠松迪毕峰瑞马龙王瑶颜宏利海军军医大学附属长海医院生殖医学中心上海200433

目的探索卵母细胞成熟停滞的遗传学病因。方法收集2018年在海军军医大学附属长海医院生殖医学中心一对患有原发性不孕症的姐妹的临床资料。用二代测序的方法对患者做全基因组测序,检测到patl2基因的两个突变位点。然后对该家庭中所有成... 详细信息

目的探索卵母细胞成熟停滞的遗传学病因。方法收集2018年在海军军医大学附属长海医院生殖医学中心一对患有原发性不孕症的姐妹的临床资料。用二代测序的方法对患者做全基因组测序,检测到patl2基因的两个突变位点。然后对该家庭中所有成员和健康人的两个突变位点附近区域扩增并进行一代测序验证。进一步通过生物信息学分析,探索疾病的发病机制。结果这对姐妹中鉴定了patl2基因的复合杂合突变:一个错义突变(p.V260M)和一个剪接突变(p.R75Vfs*21),这两个突变已经被报道过。这两个突变都通过引起mRNA异常剪接导致基因功能异常。结论本案例验证了patl2基因突变与人卵母细胞成熟停滞之间的相关性,并为卵母细胞和胚胎的质量评价提供分子生物标志物。

关键词：卵母细胞成熟停滞 patl2基因突变不孕

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patl2基因复合杂合突变致卵母细胞成熟障碍一例

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中华医学遗传学杂志 2022年第7期39卷 759-762页

作者：雷庆华李九凤周贤琼张巍韶关市妇幼保健院产前诊断中心广东512026 韶关市妇幼保健院生殖中心广东512026 广州嘉检医学检测有限公司广州510335

目的探讨1例辅助生殖技术助孕反复失败的原发性不孕症患者的遗传学病因。方法采集患者及其丈夫的外周血样本,提取基因组DNA,应用临床外显子测序技术进行遗传学病因联合分析,Sanger测序方法对变异进行验证。结果患者检测到patl2基因的复... 详细信息

目的探讨1例辅助生殖技术助孕反复失败的原发性不孕症患者的遗传学病因。方法采集患者及其丈夫的外周血样本,提取基因组DNA,应用临床外显子测序技术进行遗传学病因联合分析,Sanger测序方法对变异进行验证。结果患者检测到patl2基因的复合杂合突变c.223-14_223-2del和c.1369G>T(p.G457*),变异分别遗传自其父亲和母亲(均为杂合子),诊断为卵母细胞成熟缺陷4型。结论patl2基因突变引起卵母细胞成熟障碍可导致原发性不孕症的发生,且c.1369G>T(p.G457*)为新型罕见致病变异,扩大了该基因的致病变异谱。

关键词：卵母细胞成熟障碍 patl2基因辅助生殖全外显子测序

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卵母细胞成熟阻滞家系致病基因分析和patl2基因突变的致病机制研究

卵母细胞成熟阻滞家系致病基因分析和PATL2基因突变的致病机制研究

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作者：王佳芮华中科技大学

学位级别：硕士

生发泡阻滞（germinal vesicle arrest,GV阻滞）是一种卵母细胞成熟阻滞疾病,于1990年首次报道。该病患者的卵母细胞生发泡不能破裂,从而无法启动减数分裂,不能产生成熟的卵母细胞,最终导致女性不育。本论文研究了八个卵母细胞成熟阻滞... 详细信息

生发泡阻滞（germinal vesicle arrest,GV阻滞）是一种卵母细胞成熟阻滞疾病,于1990年首次报道。该病患者的卵母细胞生发泡不能破裂,从而无法启动减数分裂,不能产生成熟的卵母细胞,最终导致女性不育。本论文研究了八个卵母细胞成熟阻滞家系,通过遗传学分析发现了两个家系的患者携带致病基因patl2（Protein associated with topoisomeraseⅡ）的新突变,进一步通过生化与分子生物学方法研究了这些突变致病的分子机制。我们对八个家系的遗传学分析发现:家系1的先证者携带patl2基因的纯合错义突变c.1376C＞A,该突变导致第459位氨基酸由丝氨酸变成酪氨酸（p.S459Y）,患者的父亲母亲都携带该位点的杂合突变,表型正常;家系2的先证者携带patl2基因的纯合错义突变c.1528C＞A,导致该基因编码蛋白的第510位氨基酸由脯氨酸变成苏氨酸（p.P510T）,先证者妹妹也是患者,携带同样的纯合突变,而表型正常的父母是该位点的杂合突变携带者。patl2蛋白氨基酸序列保守性分析结果显示这两个氨基酸位点在进化过程中都高度保守。生物信息学预测这两个点突变都是有害突变,S459Y突变导致了局部氢键数量减少和氢键位置的改变,可能影响蛋白稳定性,导致蛋白表达下降。为了明确这两个突变对蛋白表达的影响,我们构建了GFP标记的野生型和突变型人类patl2基因表达载体,将其转染HEK293T细胞,48小时后提取细胞的总蛋白并通过Western检测patl2蛋白的表达水平,结果表明与野生型相比,S459Y和P510T突变型patl2蛋白的表达水平显著降低。蛋白定位结果表明突变对patl2蛋白定位无影响。目前对人的patl2基因突变导致GV阻滞的致病机制还不清楚,patl2在爪蟾中的同源蛋白P100与CPEB等蛋白互作形成的复合体能够调控CCNB1的表达,CCNB1是调控生发泡破裂的MPF（Maturation promoting factors）组分之一,因此我们推测patl2基因突变可能通过CCNB1蛋白影响生发泡破裂。为了理解patl2基因突变致病的机制,我们研究了野生和突变型patl2蛋白与CCNB1蛋白的互作。Co-IP结果表明S459Y和P510T突变蛋白仍能与CCNB1蛋白互作,但由于突变型patl2蛋白的表达水平显著减低,这种表达水平的降低也可能影响到CCNB1蛋白的表达,从而影响MPF活性,最终影响生发泡破裂。本研究通过对八个卵母细胞成熟阻滞家系的遗传学分析发现了patl2基因的两个新的致病突变c.1376C＞A（p.S459Y）和c.1528C＞A（p.P510T）,通过生物信息学预测发现这两个突变可能影响蛋白的结构和功能,进一步通过体外表达实验确认了这两个突变降低了patl2蛋白的表达水平,但突变对蛋白定位没有影响,突变的patl2蛋白仍然可以与CCNB1蛋白互作,但由于突变型patl2蛋白的表达水平是显著减低的,这种表达水平的降低可能影响到CCNB1蛋白的表达,从而影响MPF活性,最终影响生发泡破裂。本研究不仅丰富了patl2基因突变谱,也为理解PALT2基因突变如何影响蛋白的功能提供了新的认识,为GV阻滞疾病的诊治提供了新的思路。

关键词： GV阻滞 patl2基因突变卵母细胞成熟阻滞

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patl2复合杂合变异致卵母细胞成熟障碍

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基础医学与临床 2022年第1期42卷 51-55页

作者：霍明珠张轶乐徐家伟史昊刘益栋牛文彬郑州大学第一附属医院生殖医学中心河南省生殖与遗传重点实验室河南郑州450052

目的探讨1例原发不孕伴卵母细胞成熟障碍患者的遗传学病因。方法对患者DNA进行全外显子组测序(WES),对WES检测到的阳性位点进行Sanger测序验证,并对该位点进行生物学信息分析。结果WES检测到患者patl2第14和13外显子c.1374A>G(***458Met... 详细信息

目的探讨1例原发不孕伴卵母细胞成熟障碍患者的遗传学病因。方法对患者DNA进行全外显子组测序(WES),对WES检测到的阳性位点进行Sanger测序验证,并对该位点进行生物学信息分析。结果WES检测到患者patl2第14和13外显子c.1374A>G(***458Met)及c.1289_1291delTCC(***430del)的复合杂合变异,母亲携带c.1289_1291delTCC(***430del)杂合变异,父亲携带c.1374A>G(***458Met)的杂合变异。结论患者patl2复合杂合变异可能是其卵母细胞成熟障碍而不孕的遗传学病因。

关键词： patl2基因卵母细胞成熟障碍

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