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parp-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

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中国药科大学学报 2023年第4期54卷 450-460页

作者：黄至诚叶柳杜宇古宏峰高凡云朱启华徐云根中国药科大学药物化学系南京210009

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,parp-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制parp-1和PI3K活性有望克服parp-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对parp-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对parp-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对parp-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的parp-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

关键词： parp-1抑制剂 PI3K抑制剂双靶点抗肿瘤成药性优化

联合应用parp-1与Caspase-3抑制剂对脊髓损伤大鼠神经细胞凋亡的影响

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中国脊柱脊髓杂志 2015年第10期25卷 926-934页

作者：赵伟张连双李红星时彦李雅娜滨州医学院组织学与胚胎学教研室山东省烟台市264003

目的：探讨联合应用多聚腺嘌呤二核苷酸核糖聚合酶-1（parp-1）抑制剂3-氨基苯甲酰胺（3-aminobenzamide,3-AB）和Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK对脊髓损伤大鼠神经细胞凋亡的影响。方法：120只成年健康SD大鼠随机分为假手术组（A组）、模... 详细信息

目的：探讨联合应用多聚腺嘌呤二核苷酸核糖聚合酶-1（parp-1）抑制剂3-氨基苯甲酰胺（3-aminobenzamide,3-AB）和Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK对脊髓损伤大鼠神经细胞凋亡的影响。方法：120只成年健康SD大鼠随机分为假手术组（A组）、模型组（B组）、parp-1抑制剂组（C组）和联合用药组（D组）,每组30只。以Allen′s打击法制备大鼠脊髓损伤模型,每组分别于造模后1d、3d、7d取5只大鼠行BBB评分,处死后利用免疫组化方法检测损伤部位脊髓内parp-1、凋亡诱导因子（AIF）、Caspase-3及Bcl-2的表达;各时间点各组剩余大鼠处死后利用Western blotting检测parp-1、Caspase-3蛋白表达水平,实时荧光定量PCR检测parp-1、AIF、Caspase-3及Bcl-2的m RNA水平,采用原位末端标记（TUNEL）法检测神经细胞凋亡情况。结果：造模后1d时B、C、D组大鼠BBB评分均为0分;3d时三组间的评分无统计学差异;7d时D组及C组明显高于B组,且D组最高（P〈0.05）。免疫组化及Western blotting结果显示,脊髓损伤后1-7d,B组脊髓组织中parp-1、AIF及Caspase-3表达逐渐增强,Bcl-2表达逐渐减弱（P〈0.05）;与B组比较,D组及C组的parp-1、AIF、Caspase-3表达均显著降低,且D组最低（P〈0.05）;而D组及C组的Bcl-2表达显著高于B组,且D组最高（P〈0.05）。实时荧光定量PCR检测各目的基因表达水平与其蛋白水平一致。TUNEL结果显示,B组脊髓损伤后3d凋亡细胞最多,7d时数量减少,但仍保持在较高水平（P〈0.05）;D组及C组凋亡细胞指数均显著低于B组,且D组最低（P〈0.05）。结论：联合应用parp-1抑制剂3-AB和Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK可有效抑制大鼠脊髓损伤后神经细胞凋亡,其机制可能与parp-1、AIF、Caspase-3的表达抑制及Bcl-2的表达上调有关。

关键词：脊髓损伤 parp-1抑制剂 Caspase-3抑制剂凋亡诱导因子大鼠

4-胺基-1,8-萘酰亚胺结构类似物作为parp抑制剂的研究

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4-胺基-1,8-萘酰亚胺结构类似物作为PARP抑制剂的研究

作者：高铭华侨大学

学位级别：硕士

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,parp)在DNA损伤及修复活动扮演着关键的角色,广泛参与DNA损伤的识别和信号转导过程,为癌症治疗提供了新靶点,推动着抗癌药物的研发。目前,已研发出许多选择性和敏感性均较好的parp... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,parp)在DNA损伤及修复活动扮演着关键的角色,广泛参与DNA损伤的识别和信号转导过程,为癌症治疗提供了新靶点,推动着抗癌药物的研发。目前,已研发出许多选择性和敏感性均较好的parp抑制剂,且大部分已进入临床试验阶段。4-胺基-1,8-萘酰亚胺(4-AN)作为parp抑制剂已有报道,用作化疗和放疗的增敏剂,但其类似物并没有作为parp抑制剂的研究,我们判断4-AN结构类似物中也具有抑制parp的化合物。研究目的本课题我们借鉴4-AN核心结构,设计、合成出一系列具有三环结构的1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮的类似物,并对其进行结构鉴定,同时评价了它们的parp抑制活性和生物活性,筛选出具有parp抑制性活的化合物,作为新型parp抑制剂。研究方法(1)4-胺基-1,8-萘酰亚胺类似物的设计。通过分析4-AN结构和参考parp药效团,设计出一系列4-AN类似物,该合成方法简单易行,产率较高。(2)4-AN类似物的合成及结构鉴定。所有化合物通过核磁、高分辨和液质进行鉴定。(3)parp抑制活性的检测。通过非放射性的、高度敏感的比色酶标方法,评价了所有化合物对parp-1酶的抑制活性。选择出parp-1抑制率>50%的化合物(10?M)测定其IC50值。(4)分子对接模型建立。通过计算机模拟出化合物与parp-1酶的分子对接情况。(5)化合物生物活性评价。将筛选出具有parp抑制活性的化合物,配制成不同浓度梯度,通过MTT实验,得到使肿瘤细胞存活率大于80%的最高浓度。然后与不同浓度的顺铂联合作用于肿瘤细胞,MTT获取的数据计算出联合指数,进而评价药物联合使用的效力。研究成果(1)设计合成出一系1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2氢)-二酮类似物。(2)通过体外parp活性初步筛选,化合物3c,3d,3e IC50值分别为2.39,0.51,6.08?M,化合物3d的parp-1抑制效果最好,水溶性优于4-AN。(3)分子对接模拟表明3d中的羟基通过静电作用与Glu988的残基形成氢键,3c的具有两个氢键与Glu988结合。对未来的结构优化起到参考作用。(4)联合用药实验的细胞毒性显示3d与顺铂具有协同效果,能够减少顺铂的使用量。研究结论化合物3d具有parp抑制活性,其IC50值为0.51?M,水溶性优于4-AN,与顺铂联合用药能够抑制肿瘤细胞的生长,可以作为新型parp抑制剂。同时发现化合物3c具有较好的体外抗肿瘤活性,对Hela、A549、NCI-H46和ECA-109肿瘤细胞的IC50值分别为16.11?M、10.26??M、13.36??、22.0?M。

关键词： parp-1抑制剂 1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2氢)-二酮 4-AN联合用药

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂药效团模型的建立

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药学学报 2007年第3期42卷 279-285页

作者：张文婷鄢浩姜凤超华中科技大学同济医学院药学院湖北武汉430030 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部湖北武汉430030

建立聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,parp-1]抑制剂的药效团模型,探讨其与parp-1的作用机制。利用Catalyst软件系统,选择具有较高体外抑制活性的8种结构类型的38个化合物作为训练集,经构象分析,分子叠合等过程... 详细信息

建立聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,parp-1]抑制剂的药效团模型,探讨其与parp-1的作用机制。利用Catalyst软件系统,选择具有较高体外抑制活性的8种结构类型的38个化合物作为训练集,经构象分析,分子叠合等过程构建出药效团模型。结合parp-1的作用机制等因素,得到一个含有两个氢键接受体和两个芳香疏水性基团的parp-1抑制剂药效团模型。本文建立的药效团模型的可靠性较高(RMS=0.46,Correl=0.91,Weight=2.06,Config=15.97),不但给出了作用位点的相关信息,而且具有良好的活性预测能力,有助于新型结构的parp-1抑制剂的设计。

关键词：计算机辅助药物设计 parp-1抑制剂药效团模型

靶向parp-1 PET/CT成像在肿瘤精准诊疗中应用研究进展

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中国药物化学杂志 2023年第12期33卷 948-956页

作者：唐嘉逸华娜许晨晨张涛韩雨霏南京医科大学药学院核药学系江苏南京211166 南京医科大学核医药临床转化中心江苏南京210029 南京医科大学护理学院江苏南京211166

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(parp-1)是一种关键的DNA修复酶,具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用,已成为当今肿瘤诊断与治疗的热门靶点。抑制parp-1活性能够抑制肿瘤细胞DNA损伤修复,从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。正电... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(parp-1)是一种关键的DNA修复酶,具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用,已成为当今肿瘤诊断与治疗的热门靶点。抑制parp-1活性能够抑制肿瘤细胞DNA损伤修复,从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。正电子发射断层成像(PET)通过使用放射性示踪剂在体内产生的正电子与体内其他电子发生相互作用,对活体组织器官代谢情况和微观病变进行分子水平的探测。在精准医学领域,PET通过直接测量药物靶点的表达水平或监测患者的治疗情况来识别早期反应,故具有早期诊断与鉴别肿瘤的潜力。近些年研究发现,放射性核素标记的PRAP-1 PET探针可以作为示踪剂,应用于肿瘤早期影像诊断、分期和疗效即时评估。本文综述了放射性核素标记的parp-1靶向剂在精准诊疗中应用的研究进展,以期为新型靶向parp-1 PET探针研发提供新思路与新方向。

关键词：癌症 parp-1抑制剂分子探针 PET 精准诊疗

基于药效团模型的乙酰胆碱酯酶、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1双靶点分子设计研究

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药学学报 2014年第6期49卷 819-823页

作者：关鑫磊姜凤超王悦吴鹏飞王芳陈建国华中科技大学同济医学院药理学系湖北武汉430030 华中科技大学同济医学院药物化学系湖北武汉430030 华中科技大学药物靶点研究与药效学评价湖北省重点实验室湖北武汉430030

本研究建立了乙酰胆碱酯酶(AChE)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(parp-1)抑制剂的药效团模型,设计、筛选了双靶点活性分子,并验证了其抑制活性,探讨了多靶点分子的设计策略。利用Catalyst计算机辅助药物设计软件系统,以叠合程度和构象能进... 详细信息

本研究建立了乙酰胆碱酯酶(AChE)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(parp-1)抑制剂的药效团模型,设计、筛选了双靶点活性分子,并验证了其抑制活性,探讨了多靶点分子的设计策略。利用Catalyst计算机辅助药物设计软件系统,以叠合程度和构象能进行筛选,得到具有AChE、parp-1抑制活性的双靶点结构。通过计算机预测目标分子的理化性质,得到5个优选的氨基噻唑类衍生物。将匹配的优选化合物合成后进行对AChE和parp-1的抑制活性的实验验证。其中化合物3对AChE的抑制活性IC50为(0.337±0.052)μmol·L-1,而在1μmol·L-1浓度下对parp-1的抑制率为24.6%。证明药效团模型在多靶点药物设计和筛选中能起到减少盲目性和加快设计开发的作用。

关键词：药效团模型药物设计多靶点药物 AChE抑制剂 parp-1抑制剂

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从合成致死策略谈三阴性乳腺癌的靶向治疗

中国肿瘤临床 2013年第11期40卷 673-677页

作者：李荣晖杜彩文黄文河张国君汕头大学医学院附属肿瘤医院乳腺中心广东省汕头市515041 汕头大学医学院附属肿瘤医院肿瘤内科广东省汕头市515041

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)及人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)均为阴性表达的乳腺癌。该亚型好发于年轻女性,侵袭性强,组织学分级高,易发生内脏转移,生存期短,预后较差。针对TNBC的治疗手段有限,其对内分泌治疗及以HER-2为靶点的靶向治疗无效。合成致死策略是指两个基因中,若仅其中的一个基因发生了变异,细胞会仍然存活,若两个基因同时发生了变异,则将引起细胞死亡。在所涉及的两个基因中,若一个突变基因是癌基因,另外的一个基因就有可能成为潜在的"靶基因",那么针对其靶点的抑制剂可以杀死伴有癌变的恶性肿瘤细胞,但不会影响正常细胞的存活,即选择性杀死肿瘤细胞。基于合成致死策略寻找TNBC的新治疗靶点为研发抗TNBC新药提供了新的策略,与乳腺癌易感基因BRCA1协同修复DNA损伤的分子生物学机制显示parp-1是TNBC的新靶点之一,parp-1抑制剂有可能成为抗TNBC的新靶向治疗药物。

关键词：三阴性乳腺癌合成致死策略靶向治疗 parp-1抑制剂

PJ34对A549/DDP细胞耐药相关基因表达的影响

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安徽医科大学学报 2016年第8期51卷 1128-1132页

作者：韩柯郝吉庆安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科合肥230022

目的探讨PJ34对肺腺癌顺铂耐药(A549/DDP)细胞多药耐药相关基因的影响。方法将A549/DDP细胞分为对照组、顺铂单药组、PJ34单药组、PJ34联合顺铂组,RTPCR法检测细胞内肺耐药蛋白(LRP)、多药耐药蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽-S-... 详细信息

目的探讨PJ34对肺腺癌顺铂耐药(A549/DDP)细胞多药耐药相关基因的影响。方法将A549/DDP细胞分为对照组、顺铂单药组、PJ34单药组、PJ34联合顺铂组,RTPCR法检测细胞内肺耐药蛋白(LRP)、多药耐药蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽-S-转移酶-π(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱα(TOPO-Ⅱα)mRNA转录水平。结果除了TOPO-Ⅱα外,其余四种耐药相关基因mRNA在A549/DDP细胞内的转录水平明显高于A549细胞(P<0.05)。经PJ34处理后的A549/DDP细胞内MRP、P-gp mRNA转录水平下降(P<0.05),且呈浓度及时间依赖性。结论 LRP、MRP、P-gp、GST-π可能参与了A549/DDP细胞对顺铂的继发耐药,PJ34可能通过下调MRP、P-gp mRNA转录水平而间接增加顺铂对DNA的损伤。

关键词：肺腺癌 parp-1抑制剂顺铂耐药性多药耐药基因

Olaparib及其类似物的合成与生物活性研究

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Olaparib及其类似物的合成与生物活性研究

作者：崔凯国际关系学院

学位级别：硕士

近几年癌症的诊断和治疗技术显著进步,但患者的存活率依然很低。因此,抗肿瘤药物的研发一直受到社会各界的广泛关注,尤其是不同于传统治疗手段的新药更是研究热点。随着parp在DNA修复过程中的重要作用被人们逐渐熟知,自此拉开了parp抑... 详细信息

近几年癌症的诊断和治疗技术显著进步,但患者的存活率依然很低。因此,抗肿瘤药物的研发一直受到社会各界的广泛关注,尤其是不同于传统治疗手段的新药更是研究热点。随着parp在DNA修复过程中的重要作用被人们逐渐熟知,自此拉开了parp抑制剂作为抗肿瘤药物治疗癌症的序幕。Olaparib(AZD2281,KU-0059436)作为一种小分子口服parp-1抑制剂由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发,通过抑制肿瘤细胞DNA的损伤修复,依靠协同致死机制,到达使肿瘤细胞死亡的目的。Olaparib作为一种全新的抗肿瘤药物,即可单独用药又可与烷化剂和铂类药物联用来增强放化疗的疗效。但是目前Olaparib的合成依然存在路线过长、处理复杂以及产率低等不足,因此我们想设计一条新的合成路线以改变现在的不足,同时还希望在Olaparib的基础上衍生出一系列类似物,为临床治疗提供更多的可能性。本文通过查阅国内外文献,最终选择邻羧基苯甲醛与亚磷酸二甲酯反应得到磷Ylide试剂,后与2-氟-5-甲酰基苯腈发生Wittig-horner反应,之后经过水解、环合、酸化得到重要中间体2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸(3),化合物3直接与1-(环丙基羰基)哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)的催化下缩合得到目标产物Olaparib(5)。在确定Olaparib的合成路线之后,本文还对此合成路线进行了一系列优化,通过对反应温度、催化剂、缚酸剂的选择,最终使得Olaparib的合成产率更高、操作更加简单。与此同时,选取Olaparib合成过程中重要的中间体2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸(3),将此化合物与目前市面上常见的药物结构中的胺基进行缩合反应,合成出Olaparib类似物O-1、O-2、O-3、O-4。Olaparib及其类似物合成完全之后,对5种化合物进行抗肿瘤活性实验,通过测定它们对人乳腺癌细胞HCC-1937、MDA-MB-436细胞增殖的抑制作用,得出其半抑制浓度(halfmaximal inhibitory concentration,IC50),并通过IC50值来评估5种化合物的抗肿瘤活性。本文所选Olaparib合成路线与以往相比原料选择经济廉价,整条合成路线反应步骤少,反应简单,后处理较之前反应方法得到很大优化,后处理操作简单,因此该反应路线是一条可行性较高的设计路线,具有中试放大潜能。通过优化后,Olaparib的总产率达到31.65%。通过抗肿瘤活性实验,根据两个实验所得IC50值,我们可以得出结论,所合成的Olaparib类似物O-1、O-2、O-3、O-4其抗肿瘤活性高于Olaparib。综上,本文成功优化了Olaparib的合成方法,并且衍生化出4种Olaparib类似物,而且Olaparib类似物O-1、O-2、O-3、O-4的抗肿瘤活性高于Olaparib,为抗肿瘤提供了更多的选择。

关键词： parp-1抑制剂 Olaparib 类似物生物活性