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Synthesis and pampa Permeability Assay of New Sulfonyl Hydrazone Derivatives

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Journal of Biosciences and Medicines 2019年第9期7卷 111-120页

作者： Luiz Felipe Schmitz de Souza Tiago Tizziani Larissa Sens Dalila Venzke Inê s Maria Costa Brighente Moacir Geraldo Pizzolatti Ricardo José Nunes Laborató rio Estrutura e Atividade Departamento de Qu&iacute mica LEAT-CFM-UFSC Universidade Federal de Santa Catarina Campus Trindade Florian&oacute polis SC Brazil Laborató rio de Quí mica de Produtos Naturais Departamento de Qu&iacute mica LQPN-CFM-UFSC Universidade Federal de Santa Catarina Campus Trindade Florian&oacute polis SC Brazil

This work describes the synthesis of seven new sulfonyl hydrazones, which were proposed from the general structure of acyl hydrazones and 2,4-dinitrosulfonamides. Sulfonyl hydrazones are a class of compounds known to exhibit a wide range of biological activity. In this sense, the study of the pharmacokinetic properties of the bioactive molecules is of extreme importance;therefore, in this article the permeability of these compounds with in vitro pampa assay mimetizing the permeability through the gastrointestinal tract as well as lipophilicity through miLogP was investigated. All compounds presented good permeability results;it was possible to make a structure-activity relationship with the obtained results and a comparison between the results.

关键词： Sulfonyl Hydrazones pampa Permeability Organic Synthesis Medicinal Chemistry

用pampa和MDCK模型研究川芎嗪的跨膜吸收机制

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浙江工业大学学报 2010年第6期38卷 616-619页

作者：葛建丹陈媚宋必卫浙江工业大学药学院浙江杭州310032

利用pampa(Parallel artificial membrane permeation assay)和狗肾小管上皮(MDCK)细胞模型探讨盐酸川芎嗪(TMPH)的跨膜吸收过程及其机制.用lecithin/n-dodecane溶液在Multi-Screen-IP板上建立pampa模型,将MDCK细胞以5×104个/cm2接种到Millicell-CM CulturePlate Inserts(Millicell CPI)上培养至细胞生长融合成完整单层,然后测定TMPH在pampa和MDCK单层细胞模型上的跨膜透过情况,计算累积透过量.实验结果表明:TMPH在pampa上有一定的被动扩散吸收,在MDCK模型上除存在一定量的被动扩散转运外,还有其它形式的转运机制如依赖于转运蛋白的易化扩散或主动转运等参与.

关键词： pampa MDCK细胞模型盐酸川芎嗪

有机污染物在植物叶面渗透吸收的pampa快速评估

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有机污染物在植物叶面渗透吸收的PAMPA快速评估

作者：黄雨薇大连理工大学

学位级别：硕士

农药污染是食品不安全的总源头。角质层作为植物接触、吸收、积累有机污染物的第一道屏障,对农产品的安全生产起关键作用。然而农药和植物叶面种类繁多,而且植物叶面不同生长周期叶面的结构差异也很大。现有研究农药在植物角质层渗透的... 详细信息

农药污染是食品不安全的总源头。角质层作为植物接触、吸收、积累有机污染物的第一道屏障,对农产品的安全生产起关键作用。然而农药和植物叶面种类繁多,而且植物叶面不同生长周期叶面的结构差异也很大。现有研究农药在植物角质层渗透的实验操作复杂,且不能批量化。而平行人工膜渗透性试验(The parallel artificial membrane permeability assay,pampa)可以通过改变膜成分、膜浓度及pH条件优化模拟不同的植物膜。本研究开展30种农药在不同植物叶面的渗透吸收性能测试,测试表征叶面的结构特征,用统计软件分析叶面渗透吸收的影响因素。根据识别的影响因素,开发模拟农药植物叶面渗透吸收的pampa技术,进行农药的渗透吸收测试及验证。采用GC-MS测试了30种农药在11种植物叶面的渗透量和渗透率,并进行渗透速率分析。农药在植物叶面渗透过程符合一级动力学,30种农药在11种植物叶面渗透速率常数k的范围是0.004.817,渗透速率具有明显差异。将30种农药分为有机磷类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫剂和氨基甲酸酯类杀虫剂三类,氨基甲酸酯类杀虫剂的渗透量>有机磷类杀虫剂的渗透量>拟除虫菊酯类杀虫剂的渗透量。对不同植物叶面的形态结构进行表征以及蜡质含量测试。不同种类的植物叶面蜡质层结构和成分各不相同。蜡质成分均以直链烷烃为主(45.65%0.24%),并含有少量的初级醇(3.92%7.83%)、三萜类及豆甾醇(1.63%.83%),且直连烷烃主要以奇数碳原子烷烃为主,烷烃C的含量最高。通过比较同种但不同时期植物玉米1和玉米2中蜡质成分和结构差异,表明植物叶面的蜡质结构形态与其蜡质的含量和成分组成有关。采用多元线性回归分析,对30种农药在11种植物叶面的渗透性能参数(渗透量、渗透率和渗透速率常数k)与农药的理化性质(如分子量、分子极性、分子体积等)以及植物叶面特性进行相关性分析。结果表明,农药在植物叶面渗透量与农药的分子量、分子极性、接触角相关,接触角与分子量变小、分子极性变大、渗透量会越大。农药在植物叶面渗透速率系数k与叶面的接触角、初级醇C相关,接触角变小、初级醇含量增大、渗透速率会越快。农药在植物叶面渗透率与接触角、烷烃C和初级醇C相关,接触角变小、烷烃C和初级醇C增大、渗透率会增大。表明,接触角表示农药在植物叶面的亲疏水性。初级醇和烷烃是植物叶面蜡质成分,含量比例的不同决定了叶面的渗透性能。分子量和分子极性是农药的基本理化性质,是决定农药渗透性的直接因素。根据识别的农药在植物叶面渗透性能是由农药本身性质及叶面蜡质含量及接触角决定。通过改变pampa人工膜成分含量和pH环境,建立了不同成分含量(膜A、B、C)和两个不同pH共6种pampa人工膜,考察30种农药在pampa人工膜的渗透情况以及内部结构表征。结果表明,三类膜(A、B、C)的结构具有一定差异,但同成分的膜具有相似性。膜A-1、膜A-2的主要结构是片状和杆状,结构紧密丰富,主要成分为烷烃C和初级醇C。膜B-1、膜B-2、膜C-1、膜C-2的主要结构是呈片状,结构较为光滑稀疏,主要成分为烷烃C和初级醇C。膜B-1、膜B-2、膜C-1、膜C-2与甘蓝、菠菜、生菜和大豆叶面相类似;膜A-1、膜A-2的结构与玉米叶面有相似之处。三类膜表面接触角都大于100°,疏水性比较强。将人工膜与真实植物叶面的渗透性能进行相关性分析。膜A-1能够模拟农药在玉米叶面的渗透吸收规律(R=0.61),膜B-1能够模拟农药在生菜叶面的渗透吸收规律(R=0.52),同时pH值能够影响人工膜的渗透吸收,pH=5.8能够更好的模拟真实植物叶面的吸收渗透过程。选择膜A-1与膜B-1对所模拟植物效果进行验证,膜A-1计算得到Fa%的与玉米-2实测值Fa%(即渗透率)的拟合结果R=0.58,均方根误差RMSE=0.80。膜B-1与生菜实测值Fa%(即渗透率)的拟合结果R=0.47,均方根误差RMSE=0.92,表明两个模型均可用且具有较好的预测效果。

关键词：农药叶面渗透影响因素 pampa

枳实和枳壳中活性化合物的富集检测与pampa快速筛选研究

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枳实和枳壳中活性化合物的富集检测与PAMPA快速筛选研究

作者：曾鸿莲北京中医药大学

学位级别：硕士

枳实为芸香科植物酸橙Citrus aurantuL.及其栽培变种或甜橙Citrus sinensis Osbeck的干燥幼果。枳壳为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L及其栽培变种的干燥未成熟果实。枳实、枳壳中化学成分复杂多样,包括黄酮类,香豆素类、生物碱类、... 详细信息

枳实为芸香科植物酸橙Citrus aurantuL.及其栽培变种或甜橙Citrus sinensis Osbeck的干燥幼果。枳壳为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L及其栽培变种的干燥未成熟果实。枳实、枳壳中化学成分复杂多样,包括黄酮类,香豆素类、生物碱类、挥发类、柠檬苦素类。黄酮和香豆素为枳实和枳壳中的主要化学成分,具有抗氧化,抗过敏,抗炎,抗肿瘤,升压,强心,促进胃肠功能等作用。这些化合物溶解度及含量存在较大差异,且样品中其他共存杂质成分存在较大的干扰,为其样品的制备及准确定量带来极大的挑战。目前中药主要以某一个或者少数几个指标进行提取工艺筛选,但是中药是一个复杂的体系,其主要通过整体化合物的吸收发挥作用。因此本文首先采用固相萃取法对枳实和枳壳进行纯化和富集,分别得到二者的总的活性黄酮和香豆素化合物,对其化合物进行检测并建立不同品种枳实的指纹图谱研究。进一步采用pampa模型,从单体、中药整体体外吸收两个层面对枳实和枳壳进行提取工艺的快速筛选研究。以探索枳实与枳壳中有效成分的差异及肠吸收可能存在的机制,为枳实和枳壳质量评价方法提供重要依据,同时从生物利用度角度为枳实枳壳样品提取工艺的制备提供新方法。1.枳实枳壳中活性化合物的纯化富集与检测1.1枳实枳壳提取工艺的研究制订合理的提取工艺,是保证疗效的关键。为了确定有效成分最佳提取工艺,首先比较了提取方式回流与超声的提取效果,进一步以析因设计进行提取关键因素筛选,最后以关键因素甲醇浓度、溶剂倍数、提取时间为考察因素,采用采用正交设计法优化提取工艺。以枳壳中16个活性成分圣草次苷、芸香柚皮苷、橙皮苷、柚皮苷、新橙皮苷、橙皮素、柚皮素、野漆树苷、川陈皮素、甜橙黄酮、5-去甲川陈皮素、橘皮素、7-OH香豆素、佛手柑内酯、橙皮油素、佛手柑素为指标。考虑含量高低悬殊,通过多指标综合评分法来对数据进行分析,评价不同提取工艺的提取效果。确定最佳提取工艺为:采用超声提取法,以125倍量75%甲醇作为提取溶剂,提取时间为30 min。1.2枳实枳壳固相萃取方案的优化枳实、枳壳中化合物种类较多,成分复杂,溶解度及含量存在较大差异。有些成分的含量比较低,容易受样品其他杂质成分的干扰,影响其准确定量。因此借助固相萃取法操作简便、集提取与分离于一体,且对微量成分具有较好的除杂与富集作用等优势,将其应用于枳实与枳壳的富集与纯化。以枳实和枳壳中20种不同结构类型的黄酮及香豆素为研究对象,从固相萃取小柱填料的筛选、穿透体积、淋洗溶剂及洗脱溶剂、洗脱体积对固相萃取条件进行优化,筛选出最佳纯化与富集方案为:固相萃取小柱以Strata-X填料,以2mL甲醇和5mL水平衡对小柱进行前处理,穿透体积为23mL,上样后以2 mL 30%的甲醇淋洗杂质,再以10 mL 100%的甲醇洗脱目标成分。结果显示通过固相萃取法,枳实枳壳提取物中总黄酮及香豆素化合物的含量提高了 35.55%—68.48%。提示固相萃取法具有很好的纯化富集作用。1.3枳实枳壳的含量测定研究固相萃取法优化方案确定后,我们将其应用于50批次不同品种的枳实与枳壳的含量测定及分类鉴别中。考虑待测成分化学类型多样性,采用HPLC多波长切换法进行检测,建立了枳实枳壳中20种黄酮和香豆素类成分快速检测及识别方法。线性范围、准确度、精密度、重复性、加样回收率、方法学考察结果显示,该方法稳定可靠,可以作为枳实枳壳中20种化合物的含量测定方法。结果表明在同品种不同生长阶段枳实和枳壳中各类化学成分,包括二氢黄酮、多甲氧基黄酮、香豆素的含量,枳实均高于枳壳。而在不同品种枳实中新橙皮苷、柚皮苷在分布和含量上均呈现较大的差异。借助多元统计分析软件,我们实现了对不同品种的枳实与同品种不同生长阶段的枳壳进行分类鉴别。总的来说,固相萃取法在枳实枳壳分类鉴别的前处理方面具有很好的应用价值。1.4不同品种指纹图谱研究采用HPLC-DAD方法建立18个批次酸橙枳实以及10个批次甜橙枳实的指纹图谱,通过对照品对照和紫外图谱指认了 17个色谱峰并对其进行含量测定。采用中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2004A)软件进行指纹图谱分析,进一步通过SIMCA-P 13.0软件对17个确认的成分含量进行最小二乘法判别分析,确定区分酸橙枳实与甜橙枳实的差异性标记物。结果表明新橙皮苷、柚皮苷、野漆树苷、橘皮素、橙皮素、5-去甲川陈皮素、橙皮油素,这些成分是造成不同品种枳实质量之间差异贡献较大的成分,对不同品种枳实的聚类分析具有显著性影响。该方法具有良好的精密度、稳定性和重复性,为枳实的质量控制和评价提供依据。2.枳实、枳壳活性化学成分的pampa快速筛选研究为探讨枳实枳壳中活性化合物的吸收情况及肠吸收可能存在的机制,为枳实枳壳的药物制备提供新方法,进行了以下研究。2.1 pampa模型的建

关键词：枳实枳壳固相萃取法 pampa 单体中药提取物

Do subtropical grasslands recover spontaneously after afforestation?

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Journal of Plant Ecology 2019年第2期12卷 228-234页

作者： Fábio Piccin Torchelsen Monica Cadenazzi Gerhard Ernst Overbeck Departamento de Botânica Instituto de BiociênciasUniversidade Federal do Rio Grande do Sul-UFRGSAv.Bento Gonçalves 9500-Bloco IV-Prédio 43433Porto AlegreRSCEP 91501-970Brazil Facultad de Agronomía Universidad de La Republica-UdelaRPaysandúUruguay

Aims South American pampa grasslands are habitats of great conservation interest,with a distinct and rich flora,but have been intensely con-verted to other land uses,including tree *** neces-sity for restoration grows,no information on restoration potential of grasslands after afforestation ***,we aim at analyzing composition and structure of grassland vegetation with a history of eucalyptus plantations in order to assess recovery potential of these *** hypothesized that areas with history of eucalyptus would differ from reference grasslands with no history of land-use change in terms of floristic and functional composition and would present lower species *** Our study region comprised four sites in the southeastern part of the pampa biome,in the coastal plain in the extreme south of Brazil,always with sites with long(50 years)history of eucalyptus plantation and reference *** sampled vegetation at post-eucalyptus sites(with and without resprouting)10 years after clear-clutting and in natural *** analyzed data by analysis of variance and ordination techniques,considering compositional parameters and life forms,and indicator species *** Findings Species richness and vegetation cover were higher in reference grassland than in resprout areas but did not differ from post-eucalyp-tus *** species cover was significantly higher in areas with afforestation *** terms of total composition,natural grasslands differed significantly from areas with past plantation *** species analyses revealed considerable differences between grass-land *** conclusion,vegetation development led to grassland communities that are still quite distinct from reference ***,the specificity of grassland management has a high importance in defining vegetation trajectories in time and importance for grassland recovery,and restoration needs to be addressed in more studies.

关键词： Campos Sulinos conservation pampa restoration southern Brazil vegetation management

LAND-USE INTENSIFICATION TRENDS IN THE RIO DE LA PLATA REGION OF SOUTH AMERICA:TOWARD SPECIALIZATION OR RECOUPLING CROP AND LIVESTOCK PRODUCTION

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Frontiers of Agricultural Science and Engineering 2021年第1期8卷 97-110页

作者： Paulo César DE FACCIO CARVALHO Jean Víctor SAVIAN Tomas DELLA CHIESA William DE SOUZA FILHO JoséAlfredo TERRA Priscila PINTO Amanda POSSELT MARTINS Sebastian VILLARINO Júlio Kuhn DA TRINDADE Pedro Arthur DE ALBUQUERQUE NUNES Gervasio PIÑEIRO Integrated Crop-Livestock Systems Research Group Federal University of Rio Grande do Sul7712 Bento Gonçalves AvenuePorto Alegre RS 91540-000Brazil Instituto Nacional de Investigación Agropecuaria(INIA) Estación Experimental INIA Treinta y TresRuta 8 km 281Treinta y TresUruguay Facultad de Agronomía Universidad de Buenos AiresIFEVA/CONICETArgentina Unidad Integrada Balcarce Facultad de Ciencias AgrariasUniversidad Nacional de Mar del Plata(UNMdP)Estación Experimental Agropecuaria Balcarce(INTA)Argentina Department of Agricultural Research and Diagnosis Secretariat of AgricultureLivestock and Rural Development of Rio Grande do Sul Facultad de Agronomía Universidad de la RepúblicaUruguay

The Rio de la Plata region comprises central Argentina,Uruguay,and southern *** agriculture developed around 1900 with recent decades being characterized by the advance of cropping areas over native *** specialized agriculture has decoupled crop and livestock production but has succeeded in intensifying ***,significant losses of ecosystem services have been ***,questions have been raised on the sustainability of this pathway.A glance at world regions that have experienced similar trends suggests that an urgent course correction is needed.A major concern has been the lack of diversity in regions with highly specialized agriculture,promoting renewed interest in integrated crop-livestock systems(ICLS),not only because ICLS are more diverse than specialized systems,but also because they are rare examples of reconciliation between agroecosystem intensification and environmental ***,this paper discusses alternatives to redesign multifunctional landscapes based on *** data provide evidence that recoupling crop and animal production increases the resilience of nutrient cycling functions and economic indicators to external stressors,enabling these systems to face climate-market uncertainty and reconcile food production with the provision of diverse ecosystem ***,these concepts are exemplified in case studies where this perspective has been successfully applied.

关键词： grazing integrated crop-livestock systems mixed crops-livestock pampa

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肾远曲小管上皮细胞吸收功能研究

肾远曲小管上皮细胞吸收功能研究

作者：郑慧芳浙江工业大学

学位级别：硕士

肾脏是药物排泄的主要器官。肾小球滤过液中的脂溶性小分子药物在近曲小管经被动重吸收回到血液中,血液中某些药物可经近曲小管上皮细胞主动分泌进入管腔排泄。目前,对肾远曲小管在药物排泄中的作用所知很少,尚未见肾远曲小管上皮药物... 详细信息

肾脏是药物排泄的主要器官。肾小球滤过液中的脂溶性小分子药物在近曲小管经被动重吸收回到血液中,血液中某些药物可经近曲小管上皮细胞主动分泌进入管腔排泄。目前,对肾远曲小管在药物排泄中的作用所知很少,尚未见肾远曲小管上皮药物重吸收的报道。马丁达比狗肾细胞（Madin-Darby Canine Kidney, MDCK）属狗肾远曲小管上皮,在支撑网膜上生长能形成结构和功能完整的细胞单层,是研究肾远曲小管生理、生化过程的最佳工具,也是了解药物在肾远曲小管转运的理想模型。该细胞模型具有易取得、经济、培养周期短等特点。本文以有机酸类药丙磺舒（Probenecid, PBD）为模型药,利用MDCK细胞单层模型和人工膜通透性分析（Parallel Artificial Membrane Permeability Assay, pampa）模型,研究肾远曲小管对药物的重吸收功能。为达此目的,本文采用以下方法进行研究：（1）建立pampa模型,考查PBD的被动转运;（2）采用购自美国模式培养物集存库（American Tissue Culture Center, ATCC）的MDCK细胞以及Millipore公司的Millicell系统建立MDCK细胞单层模型,考查PBD在该模型上的吸收转运,并通过与pampa模型上的吸收转运情况相比较,探讨其跨细胞吸收与分泌的方式;（3）通过改变转运实验体系的环境条件,探索PBD在MDCK细胞单层模型上的吸收特征,分析其机制。具体实验方法有：改变实验体系pH观察PBD吸收与其解离／未解离状态的关系;采用不同培养温度以改变细胞能量代谢,以及使用能量代谢抑制剂叠氮钠（Sodium azide, SA）等方法了解PBD吸收是否能量（ATP）依赖性;通过去除体系中Na+的方法探讨PBD吸收有无Na+依赖性;采用有机阴离子转运蛋白（organic anion transporter, OAT）竞争剂牛磺酸（Taurine, TAU）、P-糖蛋白（P-gp）抑制剂维拉帕米（Verapamil, Ver）进行竞争性抑制实验,分析OAT及P-gp机制是否参与了PBD的吸收;此外还利用蛋白磷酸酶抑制剂藻毒素（Microcystin-LR, MC-LR）)考查蛋白磷酸化对PBD的吸收是否有调节作用。实验结果发现：（1）pH 7.4条件下转运3 h, PBD在MDCK细胞单层上累积吸收量高出pampa模型上的2倍;PBD在pampa模型、MDCK细胞单层上的吸收表观通透系数（Papp）分别为3.5×10-6cm/s和1×10-5cm/s,说明MDCK细胞有较强的吸收PBD能力。MDCK细胞分泌PBD能力接近吸收PBD能力的1.5倍。该结果表明肾远曲小管对有机酸类药物既有分泌作用,也能重吸收功能;其分泌与重吸收过程均有被动的脂溶性扩散与转运蛋白机制共同参与,生理pH条件下以转运蛋白机制为主。（3）pH由8.5减低到5.0,PBD吸收的Papp增加了6.7倍,表明PBD吸收具有pH依赖性;但按Henderson-Hasselbalch方程计算,此时未解离的PBD浓度增加了3162倍;二者极不相称。提示脂溶性扩散和转运蛋白均介导PBD的吸收,在小管液酸性较强时,脂溶性扩散大大增加。本结果对临床用药有指导意义：酸中毒时要警惕弱酸性药物由于其重吸收能力增加而导致的药物中毒。（4）温度（能量代谢的影响）：PBD累积吸收量与Papp均随温度升高而有所增加,但环境温度本身影响较小：温度由4℃升高到26℃,升高了5.5倍,但Papp仅由（4.29±2.404）×106 cm/s升至（5.82±0.556）×106 cm/s,升高幅度35.6%;二者间无统计学意义（P＞0.05）;但由26。C升高到37℃时,温度仅升高了0.42倍,但Papp陡升到（17.33±4.31）×106cm/s,升高幅度高达200%。这种巨大差异是不能用温度提高,自由能增加,分子运动加快解释的。合理的解释是：载体蛋白介导的主动转运过程参与PBD的吸收,因为37℃条件下细胞代谢正常,能为主动转运提供能量。（5）无Na+条件下PBD的转运量明显少于正常Na+条件下的转运量,表明PBD的吸收具有一定的Na+的依赖性,提示载体蛋白介导的主动转运为继发性主动转运。（6）同侧或对侧给予OAT竞争性抑制剂TAU对PBD的吸收产生几乎完全相等抑制作用,表明主动转运蛋白是一种OAT,该吸收性OAT与介导PBD分泌的OAT相同;（7）合用VER后,PBD累积吸收量增加,表明P-gp参与了PBD分泌;此时的吸收能力（Papp）与分泌能力Papp相同,进一步提示同一种OAT既可介导PBD吸收,又能介导PBD分泌;（8）使用MC-LR抑制MDCK细胞蛋白磷酸酶活性后极为显著地增加PBD的

关键词： MDCK细胞单层 pampa 丙磺舒有机阴离于转运蛋白主动重吸收肾远曲小管

抗癌活性先导化合物噻唑烷酮的结构优化与生物筛选

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抗癌活性先导化合物噻唑烷酮的结构优化与生物筛选

作者：刘寅山东大学

学位级别：硕士

组合化学发展到今天,其平行合成、分析和纯化技术都得到了较大的提高,伴随着高通量筛选技术的不断发展,组合化学在一些先导化合物的开发和优化过程中有着广泛的应用。本课题目的在于优化之前开发新型的抗肿瘤药物,这种药物能同时杀死对... 详细信息

组合化学发展到今天,其平行合成、分析和纯化技术都得到了较大的提高,伴随着高通量筛选技术的不断发展,组合化学在一些先导化合物的开发和优化过程中有着广泛的应用。本课题目的在于优化之前开发新型的抗肿瘤药物,这种药物能同时杀死对药物敏感的肺癌细胞H460及多药耐药性的肺癌细胞H460/TaxR,而且对人正常成纤维细胞(NHFB)不显毒性。通过对这种药物的优化,提高其水溶性和渗透性,进而提高他们的抗癌活性。肺癌是世界上死亡率最高的癌症之一,超过80%的肺癌为非小细胞肺(NSCLC)。但肺癌治疗的瓶颈并非人们没有发现能杀死癌细胞的药物,而是很少发现在能杀死癌细胞的同时对正常细胞无毒性作用的药物。另一方面,肺癌治疗失败的原因往往是因为高剂量给药产生的多药耐药性(MDR)。因此剂量引发的毒性和耐药性的产生是癌症治疗失败的两个主要原因。MDR可由多种机制产生,其一为与耐药相关的一些药物转运蛋白的高表达。在MDR中起主要作用而且研究最为深入的是MDR/P-gp高表达。因此我们急需研发新一类非P-gp底物的抗癌药物,这类药物在能同时杀死药物敏感和多药耐药性癌细胞的同时对正常细胞不表现毒性。前期的细胞实验筛选得到一些噻唑烷酮类化合物,这些化合物能够杀死对紫杉醇敏感和已产生耐药性的NSCLC细胞H460和H460/TaxR,同时对作为对照的NHFB无明显毒性。但是较低的溶解度影响了他们的细胞活性,在DMSO中的溶解度低于0.1μg/ml。本论文以前期设计合成的噻唑烷酮库为基础,利用所发现的构效关系,设计了了一系列的新型噻唑烷酮化合物,在保持其活性的基础上,利用亲水性的R2基团和引入R3基团来提高溶解度并取得了良好的效果,并且发现了几个具有良好的溶解度和抗癌活性的化合物,使噻唑烷酮成为一种有效的抗癌武器,为其将来成为药物提供了坚实的保障。

关键词：噻唑烷酮非小细胞肺癌细胞毒性溶解度 pampa

体外消化、吸收模型的发展及在中药牡丹皮上的应用

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体外消化、吸收模型的发展及在中药牡丹皮上的应用

作者：黄珊重庆大学

学位级别：硕士

给药方式对药物临床疗效的发挥有很大影响,而在所有给药方式中,口服给药因为方便、快捷、患者适应性强等优势,成为现在最主要的给药方式之一。相较于其他给药方式,口服药物在发挥最终疗效之前,要先经过胃肠道进行一系列的消化、吸收过... 详细信息

给药方式对药物临床疗效的发挥有很大影响,而在所有给药方式中,口服给药因为方便、快捷、患者适应性强等优势,成为现在最主要的给药方式之一。相较于其他给药方式,口服药物在发挥最终疗效之前,要先经过胃肠道进行一系列的消化、吸收过程。药物的肠道吸收对药物最终疗效的发挥具有决定性影响,但目前关于药物吸收的研究大多数集中在对药物进行直接的体外吸收研究,未考虑到消化过程对药物的重要影响。在消化过程中,胃肠道的极端酸碱环境和众多消化酶很有可能对药物中的一些活性物质产生作用,从而影响药物疗效。因此,在对药物进行体外吸收研究之前,先对药物进行消化过程的研究是很有必要的。除此之外,小肠中存在大量的肠道转运体,通过介导药物的摄取和外排等过程,对药物的吸收产生非常大的影响,因此阐明药物在小肠的吸收机制具有十分重要的意义。本论文选用传统中草药牡丹皮为对象,研究了其提取物在体外消化过程中的主要成分及活性变化,并利用消化产物进一步研究了其在不同体外吸收模型中的吸收情况。最后,依据现有的体外吸收模型,建立了一种新的体外吸收评价模型,并进一步发展成了一种新的药物吸收机制的评价方法。具体研究内容主要包括以下三个方面:(1)采用水煎法获得中药牡丹皮水提物,使用高效液相色谱质谱联用技术,分析鉴定牡丹皮水提物的主要成分。随后,将水提物进行体外模拟口腔、胃和肠道消化,分析每步消化后的化学成分、抗氧化活性和降血糖活性变化,结果如下:没食子酸的含量随着消化过程明显降低,而四没食子酰葡萄糖和没食子酰芍药苷则明显增多。消化后ABTS和DPPH自由基清除活性和铁离子还原能力均有不同程度的降低。消化后α-葡萄糖苷酶抑制活性及Hep G2细胞葡萄糖消耗量也逐渐降低。(2)使用牡丹皮消化后的产物进行Ussing转运模型和肠囊翻转模型下的吸收研究,确定其在小肠的吸收情况,并将研究结果与大鼠口服吸收实验的数据对比,评价两种体外肠吸收模型的准确性。具体结果如下:在大鼠口服吸收研究中,氧化芍药苷,芍药苷,四没食子酰葡萄糖,没食子酰芍药苷,牡丹皮苷B,丹皮酚为可吸收成分。在Ussing转运模型和肠囊翻转模型的肠吸收实验中,除了牡丹皮苷B外,氧化芍药苷,芍药苷,四没食子酰葡萄糖,没食子酰芍药苷,丹皮酚五种成分均有吸收,试验结果非常接近大鼠口服吸收数据,表明将消化后的牡丹皮水提物进行体外Ussing转运模型和肠囊翻转模型研究,是进行牡丹皮体外肠吸收研究的有效手段。(3)结合平行人工膜渗透性测定法与Ussing转运模型的优势,建立了人工膜Ussing转运模型(AM-Ussing),并成功的评估了被动扩散药物的渗透性。随后,通过Ussing转运模型与AM-Ussing模型的联用,成功的预测了选定药物的吸收机制。具体结果如下:对于选定的12种通过被动运输转运的化合物,AM-Ussing模型与Ussing模型显示出很高的相关性(R=0.9684),表明AM-Ussing模型可以用于被动运输化合物的渗透性评价。对于选定的另外11种需要载体介导转运的化合物,所有活性摄取药物均表现为模型拟合阳性,所有外排药物均表现为模型拟合阴性,表明该方法能成功地将摄取型药物与外排型药物区分开,即对药物转运机制做出准确预测。本论文以牡丹皮为例,利用体外模型完整地研究了其消化、吸收的过程,为药物尤其是中药等复杂成分药物的临床前研究提供了一个新思路。另外,本论文首次创立了AM-Ussing模型,并发展了一个药物吸收机制研究的可行方法,该方法简便、快捷且成本低,具有广泛的应用前景。

关键词： Ussing模型 pampa 牡丹皮吸收机制体外