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中国医院药学杂志 2012年第13期32卷 1016-1021页

作者：高秀蓉蒋学华王凌王婷成都医学院药学院药剂教研室四川成都610083 四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系四川成都610041

目的:研究p-糖蛋白抑制剂对蝙蝠葛碱肠吸收的影响。方法:采用在体单向肠灌流法进行小肠吸收实验,利用HpLC法测定灌流液中蝙蝠葛碱的浓度,考察不同浓度p-糖蛋白抑制剂环孢素A、醋酸地塞米松和维拉帕米对蝙蝠葛碱肠吸收的影响。结果:与对... 详细信息

目的:研究p-糖蛋白抑制剂对蝙蝠葛碱肠吸收的影响。方法:采用在体单向肠灌流法进行小肠吸收实验,利用HpLC法测定灌流液中蝙蝠葛碱的浓度,考察不同浓度p-糖蛋白抑制剂环孢素A、醋酸地塞米松和维拉帕米对蝙蝠葛碱肠吸收的影响。结果:与对照组相比,高浓度和中浓度环孢素A对蝙蝠葛碱的Ka、papp、p%、吸收量和累积吸收量均有显著性影响(pp>0.05);与对照组相比,高、中、低3个浓度醋酸地塞米松对蝙蝠葛碱的Ka、papp、p%、吸收量和累积吸收量均有显著性影响(ppapp、p%、吸收量和累积吸收量均有显著性影响(pp>0.05)。结论:p-糖蛋白抑制剂环孢素A、醋酸地塞米松和维拉帕米对蝙蝠葛碱均有促吸收作用,其作用大小顺序为醋酸地塞米松>环孢素A>维拉帕米;p-糖蛋白对Dau的肠吸收有外排作用,蝙蝠葛碱为p-糖蛋白底物。

关键词：蝙蝠葛碱在体单向肠灌注模型高效液相色谱法 p-糖蛋白抑制剂 p-糖蛋白底物

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基于支持向量机的药物ADME/T性质预测

基于支持向量机的药物ADME/T性质预测

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作者：袁海斌四川大学

学位级别：硕士

药物的药代动力学特征，即药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，再加上毒性(Toxicity)是决定一个药物能否成功上市的关键因素。传统的药物设计中对ADME／T性质的重视不够，导致研制的候选药物能成功上市的几率仅为1／10，甚至更少。因... 详细信息

药物的药代动力学特征，即药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，再加上毒性(Toxicity)是决定一个药物能否成功上市的关键因素。传统的药物设计中对ADME／T性质的重视不够，导致研制的候选药物能成功上市的几率仅为1／10，甚至更少。因此在药物研发之初就考虑ADME／T性质将会有助于降低药物的淘汰率，从而节约药物开发成本。由于ADME／T的高通量实验测定难以实现，ADME／T性质预测的计算机模拟，便成为一条值得探索的重要途径。目前已有多种方法用于计算机辅助ADME／T性质预测，包括定量的结构一活性关系(QSAR)和定量的结构—性质关系(QSpR)等。近年由于支持向量机(SVM)方法在解决小样本，非线性及高维模式识别问题中表现出许多特有的优势，因而SVM在许多领域得到广泛应用。本文使用SVM结合遗传算法(GA)来对药物的ADME／T性质进行研究。研究表明，GA是一种高效的消除冗余变量、提高模型计算效率的变量筛选方法。同时，本方法对ADME／T性质的预测结果，优于他人的研究结果。说明结合遗传算法的SVM方法在ADME／T性质预测中是一种更有效的分类方法。具体内容如下：第一章，介绍了SVM的理论基础、用C语言编写的网格搜索算法程序确定核函数的两个重要参数C和γ的具体实现步骤、分子描述符的分类和计算方法以及使用遗传算法(GA)进行变量选择的原理和参数的设置。第二章，检验SVM结合GA的方法对p-gp底物的预测能力。使用与文献中同样的化合物数据集和分子描述符，用C语言编写的GA程序对分子描述符进行筛选。在模型训练过程中用网格搜索法确定核函数的两个重要参数C和γ，同时用5重交叉验证对模型进行验证。把SVM结合GA方法建立的p-gp底物预测模型，与文献中使用的SVM结合递归变量消除(RFE)方法建立的模型进行对比。结果表明，我们使用SVM结合GA方法建立的p-gp底物预测模型，不仅可以提高预测正确率，而且可以进一步减少变量个数，从而提高模型预测的速度。第三章用SVM结合GA的方法建立药物透血脑屏障(BBB)的预测模型，与文献中使用的几种统计学方法建立的模型进行对比。分子描述符经遗传算法筛选后，由按文献选定的37个减少到了17个，建立的SVM模型的总体预测正确率高于文献值。第四、五章是在第二、三章研究手段的基础上，对尚未用SVM方法进行研究的药物与人血清白蛋白(HSA)结合和药物致癌性的两个体系进行了分类预测。总体预测正确率都在80．0％以上。

关键词：支持向量机分子描述符遗传算法 p-糖蛋白底物人血清白蛋白透血脑屏障致癌性

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基于机器学习和集成方法预测化合物的血脑屏障渗透性的研究方法

基于机器学习和集成方法预测化合物的血脑屏障渗透性的研究方法

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作者：刘黎黎辽宁大学

学位级别：硕士

血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)作为吸收的一部分,通过将大脑组织与血液分开来保护中枢神经系统。近年来,BBB渗透性已成为化学吸收、分布、代谢和排泄(ADME)预测中的关键问题。传统实验既昂贵又费时,并且成为了大分子文库高通量筛... 详细信息

血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)作为吸收的一部分,通过将大脑组织与血液分开来保护中枢神经系统。近年来,BBB渗透性已成为化学吸收、分布、代谢和排泄(ADME)预测中的关键问题。传统实验既昂贵又费时,并且成为了大分子文库高通量筛选的主要瓶颈。如今,已经开发出各种计算机模拟预测模型,这些模型可以帮助我们过滤和预测化合物所需的ADMET特性。集成学习所获得模型的预测性能要优于基本分类器的预测性能。因此,为了提高性能,我们建立了集成模型来预测化合物的BBB渗透性。在这项研究中,使用3种机器学习算法和9种分子指纹开发了计算机集成模型来预测BBB的渗透性,并且采用少数类过采样技术(synthetic minority oversampling technique,SMOTE)处理了数据不平衡问题。在五折交叉验证中,Ensemble Top-9模型获得了最佳的预测性能,平均准确率(ACC)为0.930,AUC(受试者工作特征曲线(ROC)下方的面积)为0.966,敏感性(SEN)为0.964,特异性(SpE)为0.839;在外部验证集中的AUC为0.849,ACC为0.784,SEN为0.812,SpE为0.712。该模型对于新分子可能具有很高的预测性能,可用于中枢神经系统药物的早期筛选。由于p-糖蛋白(p-glycoprotein,p-gp)在BBB中高水平表达,它阻止潜在的中枢神经系统药物进入中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)。因此,我们用3种机器学习算法和9种分子指纹建立并检测了预测p-gp底物和抑制剂的集成模型,来判断药物是否为p-gp底物或抑制剂。其中对于p-gp底物的预测,最好模型是Ensemble Top-5,其在五折交叉验证中的AUC为0.840,ACC为0.759;在外部测试集验证中AUC为0.838,ACC为0.760。对于p-gp抑制剂的预测,最好模型是Ensemble Top-9,其在五折交叉验证中的AUC为0.918,ACC为0.849;在外部测试集验证中AUC为0.835,ACC为0.782。集成模型的AUC和ACC高于以同样训练集建立的基分类器模型,说明集成学习方法可以提高模型的预测性能。与近年来文献中报道的p-gp底物和抑制剂预测方法相比,我们最佳的集成模型获得了较高的AUC和ACC。综上所述,本研究的创新之处主要有两个方面:(1)采用了更加严格的条件对研究中使用的数据集去除重复(删除立体异构的重复);(2)同时构建了三种预测的分类模型(化合物血脑屏障渗透性模型、p-gp底物模型和p-gp抑制剂模型),更加仔细的探索了化合物的血脑屏障渗透性,所得到的模型性能较高且稳定。

关键词：血脑屏障渗透性 p-糖蛋白底物 p-糖蛋白抑制剂集成模型机器学习

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