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oxazaphosphorine bioactivation and detoxification: the role of xenobiotic receptors

Acta Pharmaceutica Sinica B 2012年第2期2卷 107-117页

作者： Duan Wang Hongbing Wang Department of Pharmaceutical Sciences School of PharmacyUniversity of MarylandBaltimoreUSA

oxazaphosphorines,with the most representative members including cyclophosphamide,ifosfamide,and trofosfamide,constitute a class of alkylating agents that have a broad spectrum of anticancer activity against many malignant ailments including both solid tumors such as breast cancer and hematological malignancies such as leukemia and *** oxazaphosphorines are prodrugs that require hepatic cytochrome P450 enzymes to generate active alkylating moieties before manifesting their chemotherapeutic ***,oxazaphosphorines can also be transformed into non-therapeutic byproducts by various drug-metabolizing ***,oxazaphosphorines are often administered in combination with other chemotherapeutics in adjuvant *** such,the therapeutic efficacy,off-target toxicity,and unintentional drug–drug interactions of oxazaphosphorines have been long-lasting clinical concerns and heightened focuses of scientific *** evidence suggests that xenobiotic receptors may play important roles in regulating the metabolism and clearance of *** as modulators of xenobiotic receptors can affect the therapeutic efficacy,cytotoxicity,and pharmacokinetics of coadministered oxazaphosphorines,providing a new molecular mechanism of drug–drug ***,we review current advances regarding the influence of xenobiotic receptors,particularly,the constitutive androstane receptor,the pregnane X receptor and the aryl hydrocarbon receptor,on the bioactivation and detoxification of oxazaphosphorines,with a focus on cyclophosphamide and ifosfamide.

关键词： oxazaphosphorine Cyclophosphamide Ifosfamide CAR PXR CYP2B6

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