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orexin和组胺对舌下神经运动神经元的调节作用及其内在机制

Orexin和组胺对舌下神经运动神经元的调节作用及其内在机制

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作者：刘子龙复旦大学

学位级别：硕士

[背景]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)是一种发病率极高的睡眠呼吸障碍性疾病,以上呼吸道的反复塌陷和慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)为特征。OSAHS患者正常睡... 详细信息

[背景]阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)是一种发病率极高的睡眠呼吸障碍性疾病,以上呼吸道的反复塌陷和慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)为特征。OSAHS患者正常睡眠节律严重破坏,睡眠中出现反复的觉醒。OSAHS的发病机制与睡眠时颏舌肌张力的下降有关,特别是在REM睡眠时颏舌肌的张力降至最低。颏舌肌是调节上呼吸道开放最重要的肌肉,由位于舌下神经运动核(hypoglossal motor nucleus, HMN)中的舌下神经运动神经元(hypoglossal motoneurons, HMs)发出的舌下神经主干支配。HMs接受很多的神经调节因子支配,其中有一些的作用已经完全探明,而且被证明对HMs的兴奋性特别重要,但还有很多调节因子作用不明,因此,OSAHS的中枢调控机制还不明了,药物治疗也没有获得成功。在这其中,orexin和组胺是两种非常重要的睡眠觉醒调节因子。orexin,包括来自同一前体物质prepro-orexin (PPO)的两个单体orexin a和orexin B,主要通过与两个G蛋白偶联受体orexin受体1(OX1R)和orexin受体2(OX2R)发挥作用。大量研究证明,orexin在很多生理功能中发挥重要作用,例如饮食、能量代谢、情绪、压力反应以及心血管功能等等。不仅如此,orexin还是大脑中最重要的促觉醒物质之一,因此其可能与OSAHS患者夜间反复发生的觉醒有关。orexin神经元主要局限性的分布于外侧下丘脑,但其神经纤维却广泛的分布于全脑,对HMN中也有投射。而且OX1R和OX2R均在HMN中有表达。之前的研究表明,orexin可能与OSAHS密切相关,但OSAHS对orexin系统的影响及orexin对OSAHS的调控作用均没有得到明确的研究。与orexin一样,组胺在中枢神经系统内发挥众多的生理功能,包括调节睡眠觉醒周期、能量和内分泌代谢和运动控制等等。组胺能神经元局限性的分布于结节乳头核,但几乎对全脑都有投射,包括延髓和HMN。组胺在大脑中有三种受体,组胺受体1(H1R)、组胺受体2(H2R)和组胺受体3(H3R),其中H1R在HMN中被发现有大量的表达。体内研究发现,在HMN中微注射组胺能增加颏舌肌的张力,但目前还没有一个研究探明组胺对HMs的调控作用及其机制的研究。[目的]探明CIH对orexin的影响及其orexin和组胺对HMs的调控作用,不仅有利于完善OSAHS的中枢调控机制,而且有利于寻找OSAHS治疗的新靶点,为未来OSAHS的药物治疗提供基础。因此,本研究旨在通过间歇低氧舱和膜片钳技术,深入研究：(1)CIH对大脑orexin系统的影响,从而探明orexin在OSAHS患者夜间觉醒中所扮演的作用;(2)orexin对HMs兴奋性的调控作用和具体机制,从而探明orexin反向对OSAHS的调节作用;(3)探明组胺对HMs兴奋性的调控作用和具体机制,完善OSAHS的中枢调控机制。首先,本研究第一部分采用间歇低氧和膜片钳电流钳的方法,研究orexin和OSAHS相互影响。本研究的第二部分将结合电压钳和电流钳的方法,深入研究组胺对HMs的调控作用,及其受体机制、信号传导过程和离子机制。[方法]1.采用自制的CIH动物舱,通过控制舱内氧气和氮气的流量,使得每一次缺氧循环时间为lmin,氧气浓度循环于6%-21%之间,将40只大鼠随机分为5组,每组8只,分别为IH 1周组、IH 5周组、复氧组和两个对照组,将IH组置于动物舱给予间歇低氧,每天8小时,每周7天。复氧组前35天处理同CIH组,第36天起舱内输入空气,每天8小时,持续5周。两个对照组均输入空气,其余条件与IH组相同,分别持续1周和5周(IA1周和IA5周组)。实时荧光定量PCR (Real-time PCR, RT-PCR)监测大脑下丘脑PPO、下丘脑和延髓OX1R和OX2R mRNA的表达水平。2.采用国际通气的膜片钳技术,将出生约6-10天的大鼠幼崽HMN切成含成活HMs的急性脑片,通过电流钳记录和分析系统研究orexin a对HMs发放速率和膜电位的影响,及其OX1R和OX2R受体拮抗剂对orexin a效应的影响。3.采用膜片钳技术中的电流钳和电压钳技术,将出生约10-16天的大鼠幼崽的HMN切成含成活HMs的急性脑片,记录和分析组胺对HMs的调控作用,及其受体机制、信号传导过程和离子机制。[结果]***上调下丘脑PPO的表达水平,复氧能有效逆转这种上调RT-PCR结果显示,与对照组相比,间歇低氧1周能显著降低下丘脑PPOmRNA的表达水平(相对分光度为0.49±0.11

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停通气综合征慢性间歇低氧发病机制药物治疗 orexin a OX1R OX2R 组胺 2-PyEA 信号通路离子机制

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交泰丸对快速动眼睡眠剥夺大鼠血脑屏障上P-糖蛋白及下丘脑orexinA影响的研究

交泰丸对快速动眼睡眠剥夺大鼠血脑屏障上P-糖蛋白及下丘脑Orexin...

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作者：黑赏艳广州中医药大学

学位级别：硕士

目的：探讨交泰丸对大鼠睡眠剥夺模型中血脑屏障上P-糖蛋白及下丘脑促觉醒神经递质orexin a的影响,为提高中医药防治失眠临床疗效,进一步开发治疗失眠的中药新药提供思路和方法。方法：将50只大鼠随机均分为5组：正常对照组、模型组... 详细信息

目的：探讨交泰丸对大鼠睡眠剥夺模型中血脑屏障上P-糖蛋白及下丘脑促觉醒神经递质orexin a的影响,为提高中医药防治失眠临床疗效,进一步开发治疗失眠的中药新药提供思路和方法。方法：将50只大鼠随机均分为5组：正常对照组、模型组、交泰丸组(剂量为5.5g/kg×d)、黄连组(剂量为5g／kg×d)、地西泮组(剂量为0.04g／kgxd),采用小平台水环境法建立大鼠睡眠剥夺模型,采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)和蛋白质免疫印迹法分别检测血脑屏障中P-糖蛋白的mRNA和蛋白质水平的表达,采用酶联免疫吸附试验检测脑实质中orexin a的表达变化。成果：正常对照组相比,模型组睡眠剥夺成功,大鼠完全处于失眠状态。交泰丸组orexinA的表达显著低于空白对照组、模型组和黄连组(PorexinA表达的有关,其作用机制可能通过抑制血脑屏障中的P-糖蛋白的表达,促进黄连主要药效成分透过血脑屏障有关。

关键词：睡眠剥夺交泰丸黄连肉桂 p-糖蛋白 orexin a

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迷走神经电刺激对脑外伤昏迷大鼠意识及γ-氨基丁酸b受体表达变化的影响

迷走神经电刺激对脑外伤昏迷大鼠意识及γ-氨基丁酸b受体表达变化...

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作者：廖诚诚南昌大学

学位级别：硕士

目的:研究迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation,VNS)对脑外伤TBI(Traumatic brain injury,TBI)昏迷大鼠的促醒效果,探讨大鼠前额叶皮质(Prefrontal cortex,PFC)γ-氨基丁酸b1受体(γ-aminobutyric acid b1 receptor,GABAb1R)与安立新A(orexinA)的关系及它们在VNS促醒中的作用。方法:将168只健康SD大鼠随机分为4组,每组42只,分别为空白组、TBI组、VNS组、orexinA拮抗剂组(orexin receptor 1 antagonist,OXR1),大鼠通过“自由落体撞击法”制造昏迷模型,各组干预后在6 h,12 h,24 h三时间点按照经典意识状态分级法再次评估意识,应用Western Blot、免疫组化检测其PFC中GABAb1R表达水平。结果:昏迷大鼠的翻正反应消失,经VNS后表现出觉醒反应,其中空白对照组大鼠全部觉醒,TBI组11只、VNS组28只、orexinA拮抗剂组13只觉醒,四组大鼠意识水平呈现“空>VNS>拮>TBI”的趋势,组间两两比较差异有统计学意义(P12h>24h”趋势,其中VNS组的组内比较差异有统计学意义(P24h>6h”趋势,差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较:在6 h点,四组的GABAb1R表达呈“空

关键词： γ-氨基丁酸b1受体 orexin a 迷走神经电刺激脑外伤昏迷促醒

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长时连续作业对大鼠觉醒的损害及药物干预作用的研究

长时连续作业对大鼠觉醒的损害及药物干预作用的研究

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2006年中国睡眠研究会第四届学术年会

作者：王臻夏建霞樊双义谌小维张春青薛丽胡志安重庆第三军医大学生理学教研室重庆第三军医大学生理学教研室重庆第三军医大学生理学教研室重庆第三军医大学生理学教研室重庆第三军医大学生理学教研室重庆第三军医大学生理学教研室重庆第三军医大学生理学教研室

目的研究长时连续作业对大鼠觉醒能力的损害作用,并探讨药物冰片及咖啡因可能存在的干预效果及相关机制。方法采取跑台训练方式,建立大鼠长时连续作业模型。随后测试大鼠夜间的行为状态分布模式、觉醒时间、直立次数及回避行为。同时,... 详细信息

目的研究长时连续作业对大鼠觉醒能力的损害作用,并探讨药物冰片及咖啡因可能存在的干预效果及相关机制。方法采取跑台训练方式,建立大鼠长时连续作业模型。随后测试大鼠夜间的行为状态分布模式、觉醒时间、直立次数及回避行为。同时,采用高效液相电化学法测定前额叶皮层单胺类递质水平,应用免疫组化和Western-blot方法检测觉醒肽orexin a及受体OX1R表达。连续作业结束后, 分别观察了冰片（0．4g／kg）和咖啡因（10mg／kg）的干预作用。结果大鼠经过连续作业后,其夜间的行为活动和觉醒时间较未跑台对照组显著减少或者降低。跑台组前额叶皮层单胺类递质包括去甲肾上腺素、 5-羟色胺和多巴胺水平较对照组下降。跑台组下丘脑外侧区orexin a阳性细胞、背缝核与蓝斑核orexin a阳性纤维及OX1R阳性表达均显著减少。而给予冰片后,冰片组夜间活动和觉醒时间明显多于跑台组, 而冰片组主动回避反应时间较跑台组显著降低,去甲肾上腺素和5-羟色胺水平较跑台组显著增加。咖啡因组orexin a阳性细胞和阳性纤维较生理盐水组显著增多,但OX1R表达未发生显著变化。结论长时连续作业可明显损害大鼠的觉醒能力,可能与前额叶皮层单胺类递质水平下降有关,而这种下降可能是因为长时连续作业中觉醒肽orexin系统的受抑引起的。冰片可明显改善长时连续作业大鼠的觉醒水平,这种作用与其增加前额叶皮层去甲肾上腺素和5-羟色胺水平有关。咖啡因维持长时连续作业大鼠中枢兴奋的机制可能与激活了orexin系统系统相关。

关键词：长时连续作业觉醒 orexin a 冰片咖啡因

来源： cnki会议评论

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