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Effects of orexin a on mRNA Expression of Various Neuropeptides in the Hypothalamus and Pituitary, and on Serum LH Levels in Ovariectomized Gilts

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Agricultural Sciences in China 2010年第9期9卷 1362-1371页

作者： NING Hong-mei GE Ya-ming SU Juan ZHANG Wen-long YAO Yuan YANG Gui-hong LEI Zhi-hai College of Veterinary Medicine Nanjing Agricultural University Nanjing 210095 P.R.China College of Animal Science Henan Institute of Science and Technology Xinxiang 453003 P.R.China

orexin has several biological functions, including the regulation of reproductive endocrine signaling, which has received much attention. However, little is known about the mechanism through which orexin regulates the levels of neuroendocrine hormones and peptides. We injected orexin a or physiological saline into the lateral ventricle of 10 ovariectomized （OVX） gilts, and determined the subsequent changes in serum luteinizing hormone （LH） concentration by using radioimmunoassay （RIA）. We also examined the expression of GnRH, NPY, and POMC mRNAs in the hypothalamus and that of LH, folliclestimulating hormone （FSH）, POMC, and ghrelin mRNAs in the pituitary by using semi-quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. We found the following results：（1） orexin a transiently promoted LH secretion; serum LH concentration started to increase at 10 min after the orexin injection, peaked at 30 min, and returned to its initial level at 1.5 h; （2） orexin a upregulated GnRH mRNA expression and downregulated NPY and POMC mRNAs expression in the hypothalamus; （3） orexin a upregulated LH and FSH mRNAs expression （FSH, P〉 0.05）, but downregulated ghrelin mRNA expression in the pituitary. No significant effects were observed on the pituitary expression of FSH and POMC mRNAs. Our data suggest that orexin a regulates reproductive function by stimulating GnRH and LH release directly and indirectly via its effects on NPY, POMC and ghrelin expression.

关键词： orexin a OVX gilt relative neuropeptides LH hypothalamus pituitary

Effect of Daytime or Nighttime Peripheral Plasma orexin a Levels on Cognitive Function in Patients with Obstructive Sleep Apnea

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Effect of Daytime or Nighttime Peripheral Plasma Orexin A Le...

orexin a对抑郁症模型大鼠学习记忆能力影响的研究

中国睡眠研究会第十四届全国学术年会

作者： Jing Zhu ke hu Renmin Hospital of Wuhan University 武汉大学人民医院

Objective: We aimed to evaluate the effect of peripheral plasma orexin a(OXA) level from different time periods on cognitive function in patients with ***: All subjects were required to complete overnight PSG and MoCA. The subjects were divided into control group and OSA group according to AHI. The levels of daytime and nighttime plasma OXA level were determined by ELISA. The correlation between plasma OXA level and MOCA score and sleep related parameters were analysed by Spearman correlation ***: MOCA score and plasma OXA in OSA group were significantly lower than that of control group. The daytime plasma OXA in control group was significantly higher than that at nighttime, but the circadian rhythm of OXA was not obvious in the OSA group. OSA patients with cognitive impairment had significantly lower levels of OXA at the daytime or nighttime than those without cognitive impairment. Daytime plasma OXA concentration was positively associated with MOCA score in OSA patients with cognitive impairment, while nighttime plasma OXA concentration was not associated with MOCA scores. In addition, the plasma OXA in the patients with OSA was positively correlated with MoCA score and Nadir SO2, but it was negatively correlated with AHI, ODI and TS90% in both daytime and ***: Plasma OXA concentration might be related to cognitive function and daytime plasma OXA level had certain diagnostic value for cognitive impairment in OSA patients.

关键词： orexin a cognitive function obstructive sleep apnea

来源： cnki会议评论

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现代预防医学 2014年第24期41卷 4489-4491+4497页

作者：张轶吴纪凯何叶成宋悦宁苏州卫生职业技术学院

目的探讨orexin a对抑郁症模型大鼠的学习记忆能力的影响。方法实验大鼠随机分为空白组、空白对照组、抑郁对照组、抑郁治疗组。除空白组,其余3组实验前施以杏仁体埋管手术。抑郁对照组、抑郁治疗组采用孤养加慢性不可预见性的温和应激(... 详细信息

目的探讨orexin a对抑郁症模型大鼠的学习记忆能力的影响。方法实验大鼠随机分为空白组、空白对照组、抑郁对照组、抑郁治疗组。除空白组,其余3组实验前施以杏仁体埋管手术。抑郁对照组、抑郁治疗组采用孤养加慢性不可预见性的温和应激(Chronic Unpredictable Mild Stress,CUMS)诱导抑郁症大鼠模型,分别采用旷场实验、糖水偏爱百分比及体重及摄食量测定对抑郁大鼠模型评分。空白组和空白对照组不注射任何试剂,抑郁治疗组给orexin a,抑郁对照组给等量生理盐水,采用平衡木和Morris水迷宫测试记录大鼠学习记忆成绩。结果空白对照组的水平得分、垂直得分、糖水偏爱百分比、体重和摄食量与空白组相比,差异均无统计学意义(P>0.05);而抑郁对照组和抑郁治疗组的水平得分、垂直得分、糖水偏爱百分比、体重和摄食量与空白对照组相比,差异均有统计学意义(Porexin a能够改善抑郁症模型大鼠的学习记忆能力。

关键词： orexin a 抑郁症模型大鼠学习记忆能力

orexin a对绵羊黄素化颗粒细胞中StAR、CYP11和3β-HSD的影响

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Orexin A对绵羊黄素化颗粒细胞中StAR、CYP11和3β-HSD的影响

作者：李文佼内蒙古农业大学

学位级别：硕士

orexin是一种通过其受体(OX1R和OX2R)发挥功能的神经肽,被分为orexin a和orexin B两种。研究发现orexin的分布非常广泛,参与调节多种生理功能,如对内分泌、生殖活动的调控和调节摄食与能量平衡、以及对药物成瘾的影响等。为了探索不同... 详细信息

orexin是一种通过其受体(OX1R和OX2R)发挥功能的神经肽,被分为orexin a和orexin B两种。研究发现orexin的分布非常广泛,参与调节多种生理功能,如对内分泌、生殖活动的调控和调节摄食与能量平衡、以及对药物成瘾的影响等。为了探索不同浓度orexin a在不同时间对绵羊卵巢黄素化颗粒细胞中***11和3β-HSD (黄体功能相关基因)的影响,本实验首先对绵羊卵巢颗粒细胞体外培养使其转变成黄素化颗粒细胞,即对颗粒细胞添加LH(2.5IU/ml)、 FSH(2.5IU/ml)、E2(lμg/mL)后培养24h。而后再对该黄素化颗粒细胞添加不同剂量(0.05,0.2,0.5和1μg/mL) orexin a,分别于刺激后0、2、6、12h和24h提取细胞总RNA,运用qPCR方法检测了Bax/Bcl-2、OX1R以及黄体化相关基因CYP11、3β-HSD、StAR mRNA表达量的变化。结果显示,添加orexin a后,与对照组相比,Bax/Bcl-2的值显著升高,说明orexin a可以促进黄素化颗粒细胞凋亡;与对照组相比,2h时1μg/ml orexin a和12h时0.2μg/ml浓度组均上调OX1R mRNA的表达;另外与对照组相比,1μ g/ml浓度组在2h时StAR、CYP11和3β-HSD mRNA表达量都显著下降,且0.2μg/ml浓度组在12h时StAR和3β-HSD mRNA表达量显著下降,CYP11无显著性变化。这说明1μ g/ml和0.2μg/ml orexin a分别在2h和12h时能抑制StAR. CYP11和3β-HSDmRNA的表达,进而可以促进黄体退化。本实验通过不同时间对在体外诱导绵羊卵巢颗粒细胞转变成的黄素化颗粒细胞添加不同剂量orexin a,确定了orexin a对黄素化颗粒细胞中黄体功能相关基因StAR、CYP11和3β-HSD表达量的影响,为进一步研究orexin a对生殖的作用奠定了基础。

关键词： orexin a 黄素化颗粒细胞体外培养 qPCR 生殖

交泰丸活性成分配伍对T2DM大鼠orexin a/HPA轴和骨骼肌GLUT4的影响

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交泰丸活性成分配伍对T2DM大鼠Orexin A/HPA轴和骨骼肌GLUT4的影响

作者：米佳广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种以血糖升高为特征的慢性疾病,对身心健康具有严重的危害。其中,胰岛素抵抗(Insulinresistance,IR)是T2DM重要的发病特征。药理研究表明,IR与食欲素A(orexinA)/下丘脑-垂体-肾上腺(H... 详细信息

目的:2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种以血糖升高为特征的慢性疾病,对身心健康具有严重的危害。其中,胰岛素抵抗(Insulinresistance,IR)是T2DM重要的发病特征。药理研究表明,IR与食欲素A(orexinA)/下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴通路的功能密切相关,orexin a/HPA轴通路是改善IR的潜在作用靶点。orexin a/HPA轴通路在IR发病过程的神经内分泌的调节作用与中医“心肾相交”理论相似,而明代《韩氏医通》经典名方交泰丸,全方由黄连和肉桂10:1配伍而成,为“交通心肾”水火共济治法的代表方,该方临床疗效表明能改善IR及诱发的糖脂代谢紊乱的作用,但其活性成分和作用机制尚不清楚。前期研究表明,交泰丸对orexin a/HPA轴通路的orexin a蛋白有调节作用。因此提出假说,交泰丸改善IR的作用机制可能与调节orexin a/HPA轴的通路有关。基于以上设想,本研究通过对交泰丸的定性定量研究,进一步确定其主要成分,在此基础上观察交泰丸主要活性成分对T2DM大鼠orexin a/HPA轴通路及骨骼肌中葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter 4,GLUT4)的影响,阐明交泰丸改善IR的作用机制及物质基础,为该方的临床应用和开发打下基础,也进一步阐明中医“心肾相交”理论的科学内涵。方法:1.交泰丸HPLC指纹图谱的建立通过单因素考察优化交泰丸的提取方法,并对不同流动相及缓冲盐的pH值、检测波长、流速、色谱柱、柱温进行优化,确立其色谱条件;进而对15批交泰丸进样分析,运用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》,对15批交泰丸进行HPLC图谱的分析和建立。2.交泰丸多指标成分的含量测定HPLC-DAD法测定15批交泰丸药材中表小檗碱(Epiberberine)、黄连碱(Coptisine)、巴马汀(Berbericine)、盐酸小檗碱(Berberinehydrochloride)、桂皮醛(Cinnamaldehyde)的含量,方法学考察了线性关系,精密度,稳定性,重复性和平均加样回收率。3.交泰丸主要活性成分对T2DM大鼠orexin a/HPA轴通路及骨骼肌GLUT4的影响本研究应用高糖高脂饮食加小剂量链脲佐菌素(Streptozocin,STZ)诱导2型糖尿病IR大鼠模型。考察交泰丸主要活性成分对2型糖尿病IR大鼠orexin a/HPA轴通路相关指标及骨骼肌GLUT4表达的影响,探讨交泰丸主要活性成分对改善IR大鼠可能的作用机制。结果:1.建立了交泰丸HPLC指纹图谱:通过相似度评价系统(2004 A版),确定了 16个共有峰,结合对照品,指认了其中5个特征峰,15批交泰丸样品相似度在0.910～0.997。***-DAD法同时测定交泰丸中5个成分的含量,其分离度良好,线性关系良好(r>0.999 6),精密度、重复性、稳定性的RSD均低于3.0%,平均加样回收率在95.24%～102.73%,RSD在0.20%～2.49%。15批样品中表小檗碱、黄连碱、巴马汀、盐酸小檗碱、桂皮醛平均含量分别为1.87～2.96 mg/g、3.52～5.40 mg/g、3.80～5.79 mg/g、6.08～8.04 mg/g 和 0.55～5.59 mg/g。3.模型组空腹血糖(FBG)、血清胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(IRI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平、下丘脑orexin a、OX2R、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、垂体及血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清及尿液皮质酮(CORT)及骨骼肌11β-HSD1蛋白表达升高;胰岛素敏感指数(ISI)、高密度脂蛋白(HDL-C)及骨骼肌中GLUT4蛋白表达降低(Porexin a、OX2R、CRH、垂体及血浆ACTH、血清及尿液CORT水平降低;骨骼肌11β-HSD1蛋白表达降低,骨骼肌GLUT4蛋白表达增加(Porexin a/HPA轴有关。

关键词：交泰丸 2型糖尿病 orexin a 下丘脑-垂体-肾上腺轴 GLUT4

睡眠剥夺对大鼠睡眠相关脑区组蛋白乙酰化修饰及促觉醒肽Orexin A...

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作者：马妮第四军医大学

学位级别：硕士

在哺乳动物和鸟类,睡眠是普遍存在的生理过程,呈现周期性、自发性、可逆性等特征。研究已证实睡眠的恢复性对机体多种生物学功能具有重要意义,如能量代谢、记忆巩固、增强免疫力、注意和情绪。大量流行病学和动物实验研究已证实睡眠丢... 详细信息

在哺乳动物和鸟类,睡眠是普遍存在的生理过程,呈现周期性、自发性、可逆性等特征。研究已证实睡眠的恢复性对机体多种生物学功能具有重要意义,如能量代谢、记忆巩固、增强免疫力、注意和情绪。大量流行病学和动物实验研究已证实睡眠丢失可导致过度嗜睡、认知损伤、以及增加心血管疾病、内分泌紊乱、意外事故、全因死亡率的风险。因此,睡眠障碍可严重损害生命质量。多导睡眠图(polysomnography,PSG)研究发现,正常夜间睡眠由4-6个周期循环的NREM期(non-rapid eye movement)睡眠和REM期(rapid eye movement)睡眠组成,且每个循环持续大约90-110 min。目前为止,睡眠的分子机制尚不完全清楚。大多数研究认为,睡眠主要是由生物钟因素和稳态因素共同调节,前者决定睡眠发生的恰当时机。后者被认为是前者的补充,过度的清醒条件下可通过稳态调节逐渐建立机体对睡眠的需求。其被称为睡眠驱动力。下丘脑称为睡眠调节中枢,主要核团包括生物钟起搏点视交叉上核,诱导睡眠的下丘脑视前区和维持觉醒的下丘脑后外侧区,如orexin核和结节乳头体核(TMN)。除此之外,参与调节睡眠的还有基底前脑,被盖区和脑桥区的核团。近几年,位于下丘脑腹后外侧区的促觉醒肽orexin神经元,成为探索睡眠/觉醒机制的研究热点。orexins又称为Hcrts,是下丘脑腹后外侧区某种特异神经元合成的前体(prepro-orexin),裂解成两个成熟的33氨基酸多肽orexin a和28氨基酸多肽orexin B。经过十多年深入研究发现orexin网络在中枢神经系统有广泛的分布,参与多种神经生理功能,包括睡觉/觉醒机制,能量代谢,奖赏系统和应激反应。而orexin的缺乏被发现于睡眠障碍如发作性睡病、肥胖、焦虑、衰老和神经退行性疾病。既往研究发现,单平台睡眠剥夺(>24h)可引起大鼠下丘脑orexin a神经元丢失。然而,具体机制尚不清楚。最近研究发现,基因-环境相互作用的表观遗传学机制可能对睡眠和睡眠障碍发挥重要的作用,其中以组蛋白翻译后修饰(PTMs)的研究最为深入,如组蛋白H3亚基9位赖氨酸(H3K9)和H3K14位点的乙酰化,染色质重塑、活化基因表达。那么,改良多平台睡眠剥夺(sleep deprivation,SD)是否会影响睡眠相关的分离脑区组蛋白乙酰化修饰,组蛋白乙酰化是否介导SD相关的orexin神经元表达损伤?目前尚未见报道。为此,本研究重点在于探索SD后大鼠分离脑区组蛋白乙酰化修饰的改变,进一步验证组蛋白乙酰化酶抑制剂SAHA干预后下丘脑orexin神经元表达的变化,为临床睡眠障碍患者寻找理论证据和病因治疗的新方向。目的(1)探讨改良多平台睡眠剥夺对大鼠体重和行为学的影响(2)探讨睡眠剥夺对大鼠睡眠相关分离脑区的组蛋白乙酰化水平的影响(3)组蛋白乙酰化修饰对SD成年大鼠下丘脑orexin a神经元基因表达的影响。方法(1)采用改良多平台睡眠剥夺法建立大鼠SD模型,实时体重记录和视频监测,通过高架十字迷宫试验和旷场试验评估大鼠的焦虑和运动状态;(2)采用改良多平台睡眠剥夺法建立大鼠SD模型,通过Western blot和免疫荧光染色观察分离脑区的组蛋白H3K9、H3K14位点乙酰化修饰水平;(3)采用改良多平台睡眠剥夺法建立大鼠SD模型,通过免疫荧光和Real-time PCR分别观察下丘脑orexin a神经元单标、orexin a/H3K9Ac双标、orexin a/H3K14Ac双标、凋亡细胞和orexin神经元其他标记物m RNA的改变;25mg/kg/d SAHA和DMSO干预后,通过免疫荧光染色观察下丘脑orexin a神经元单标情况。结果(1)睡眠剥夺过程中,大鼠平台间跨越、扶壁、后肢站立、悬挂等焦虑样的行为明显增多,其中后肢站立、悬挂在SD后4天开始迅速减少,在SD6天上述行为均降至最低,可能与肌肉疲劳有关。高架十字迷宫试验显示SD6天大鼠焦虑水平仍显著增高。同样地,旷场试验显示存在焦虑水平增高趋势。大鼠体重增加缓慢,甚至减少。(2)与对照组相比,SD后1d,3d及6d,下丘脑和海马的组蛋白H3K9、H3K14位点的乙酰化水平明显下降,但三个时间点之间无显著差异。然而,SD后6d,前额叶皮层和中缝核群的组蛋白H3K9、H3K14位点的乙酰化修饰显著增加,其他三组无显著差异。(3)与对照组相比,SD后1d,3d及6d,下丘脑的orexin a神经元数目和其他标记物m RNA水平均明显减少,但不增加神经元凋亡。乙酰化修饰的H3K14和H3K9广泛表达于中枢神经,亦表达在orexin a神经元。而给予组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA(25mg/kg,i.p.)可部分改善SD诱导的orexin a神经元损伤。结论(1)改良多平台睡

关键词：睡眠剥夺乙酰化修饰 orexin a 下丘脑睡眠相关脑区大鼠

小鼠前额叶HCN通道在orexin a皮层兴奋性效应中的作用

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小鼠前额叶HCN通道在orexin A皮层兴奋性效应中的作用

作者：李博第三军医大学

学位级别：硕士

orexin(又称hypocretin)是1998年发现的一类小分子神经肽,主要由外侧下丘脑区特定神经元产生。orexin系统包括来源于同一前体分子的两个单体orexin a和orexin B,以及两种特异的G蛋白耦联受体OX1R和OX2R。orexin系统与机体一系列生理功... 详细信息

orexin(又称hypocretin)是1998年发现的一类小分子神经肽,主要由外侧下丘脑区特定神经元产生。orexin系统包括来源于同一前体分子的两个单体orexin a和orexin B,以及两种特异的G蛋白耦联受体OX1R和OX2R。orexin系统与机体一系列生理功能的调控相关,目前认为其最重要的功能是对睡眠-觉醒的调节。前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)是大脑高级神经功能活动的中枢,其功能的顺利执行与其觉醒状态的维持密切相关。“超极化激活-环核苷酸门控的阳离子通道(hyperpolarization- activated cyclic nucleotide-gated channel,HCN channel)”位于前额叶皮层锥体神经元的树突,其开放引发“超极化激活的电流(hyperpolarization-activated currents,Ih)”。HCN通道参与树突信息整合过程,因此在前额叶皮层兴奋性的调控中发挥着重要的作用。目前已知多种神经递质和化学药物可以通过其对HCN通道的调控来影响或者改变神经元的兴奋性。促醒肽orexin a对前额叶皮层锥体神经元具有较强的兴奋性效应,而HCN通道是否也参与了orexin a这种兴奋性效应的产生和维持,目前尚未有文献报道。本实验采用全细胞膜片钳记录技术,在课题组前期实验的基础上,首先观察HCN通道对小鼠前额叶皮层缘前区(the prelimbic area, PL) V层锥体细胞兴奋性的影响,然后进一步研究orexin a对Ih电流的影响,分析HCN通道在orexin a细胞兴奋性效应中的作用,并对其相应的细胞信号机制作初步的探讨。结果如下: 1. HCN通道参与PL区V层锥体神经元兴奋性的调节电流钳模式下,注入一定剂量的内向电流,使记录细胞产生一定频率的自发性放电,给予HCN通道阻断剂ZD7288灌流给药后,记录细胞的放电频率明显加快;相反,给予8-Br-cAMP使Ih增大后,记录细胞的放电频率明显减慢。另外,在静息电位水平下,ZD7288使固定电流强度刺激下的动作电位发放数目显著增多;相反,给予8-Br-cAMP使动作电位发放数目显著减少。上述结果表明:HCN通道状态能够影响前额叶皮层神经元的兴奋性,即增强HCN通道活性可以降低神经元兴奋性,反之,抑制HCN通道活性则可以增加神经元兴奋性。 2. orexin a的兴奋性效应与反应细胞Ih电流的产生具有密切关系实验中,并非所有的PL区V层锥体神经元对orexin a均有反应,反应率为51.9%(28/54),根据细胞能否产生Ih电流,对反应阳性细胞作进一步的分类,结果发现:Ih (+)锥体神经元对orexin a的反应率为66.7%(24/36),远远高于Ih (-)锥体神经元对orexin a的反应率22.2%(4/18)(PorexinA与Ih电流具有密切关系。 3. orexin a对HCN通道具有抑制作用,该效应由OX1R介导,PKC参与电流钳模式下,orexin a使反转电位“sag”明显减小,其中,“sag ratio”值由1.31±0.07下降到1.02±0.05(Porexin a使Ih电流幅值在各个跃阶电压水平均有减小,-120mv下最明显。另外,通过获得Ih电流激活曲线的“tail”电流图像,根据Boltzmann方程计算出每一电压水平下的***-Itail /Itail. max值,结果发现:orexin a使Ih电流激活曲线向超极化方向移动。上述结果表明:orexin a对HCN通道具有抑制作用。电压钳模式下,重复前面的实验方式,给予OX1R阻断剂SB-334867,结果显示:给药前,orexin a使-120mv下的Ih电流下降到51.6±6.7pA;给药后,Ih电流恢复到75.4±8.2pA(Porexin a冲洗置换后,Ih电流基本恢复到最大水平;给予PKC抑制剂BIS- II,结果显示:给药前,orexin a使Ih电流下降到原有幅值的52.6±4.8%,给药60min和90min后,Ih电流分别恢复到65.4±5.5% (Porexin a对HCN通道的抑制作用。 ***通道的状态影响orexin a的细胞兴奋性效应电流钳模式下,先选择对orexin a具有明确兴奋性反应且具有典型Ih电流的PL区V层锥体神经元,然后给予8-Br-cAMP增强Ih电流,再次观察orexin a对记录细胞的兴奋性效应。结果显示:给药

关键词： orexin a HCN通道 Ih电流前额叶皮层 PL区锥体神经元神经元兴奋性

卒中后失眠患者血清orexin a水平及经颅重复针刺激治疗的影响

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卒中后失眠患者血清Orexin A水平及经颅重复针刺激治疗的影响

作者：侯志涛黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

卒中后失眠(Post Stroke Insomnia, PSI是临床常见的疾病,其发病机理至今未明。近年来脑内相关的神经递质在该病中的作用成为主要的研究热点。orexin是一种由下丘脑分泌的可以调节ACh、5-HT和NA释放的神经肽,因而在睡眠/觉醒中起重要作... 详细信息

卒中后失眠(Post Stroke Insomnia, PSI是临床常见的疾病,其发病机理至今未明。近年来脑内相关的神经递质在该病中的作用成为主要的研究热点。orexin是一种由下丘脑分泌的可以调节ACh、5-HT和NA释放的神经肽,因而在睡眠/觉醒中起重要作用。orexin也可以通过调节脑内炎症介质、促进神经保护因子表达等途径在脑卒中发病中发挥脑保护作用。orexin与卒中后失眠存在必然的联系。目的：研究PSI患者血清orexin-A水平和针灸及药物治疗对其影响及临床意义。第一部分方法：选取47例新入院首发未用药的卒中后失眠患者作为研究组,35名与研究组匹配的健康体检者作为对照组。所有入组对象均于上午8：00空腹采集静脉血,用酶联免疫法测定血清orexin-A水平。结果：首发未用药的卒中后失眠患者血清orexin-A水平(537.36±39.46) mmol/L与正常对照组(341.09±22.94) pg/ml比较明显升高(Porexin-A水平、BMI、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平。用PSQI评分、SRSS评分、睡眠率于治疗前和治疗后评定其疗效。结果：①治疗1个月后,与治疗前相比,两组PSQI评分[rTAS (6.47±1.11) VS (14.10±1.37), Porexin-A水平较治疗前明显降低[(532.80±46.01)mmol/L VS (369.10±67.04)mmol/L, Porexin-A水平较治疗前明显降低[(541.30±32.60) mmol/L VS (338.50±59.60) mmol/L, Porexin-A水平降低与低密度脂蛋白的变化正相关(r=0.409,P=0.025)。⑤治疗1个月后,地西泮组BMI较经颅重复针刺激组明显升高[(25.43±3.97)VS(21.93±2.12),Porexin-A水平明显升高;②卒中后失眠患者血清orexin-A水平升高与病情严重程度、梗死部位、卒中危险因素无关;③经颅重复针刺激治疗明显降低首发卒中后失眠患者血清orexin a水平,而不引起BMI及糖脂代谢指标明显变化;④地西泮对首发卒中后失眠患者orexin-A水平及BMI、糖脂代谢指标有显著影响;⑤BMI增加与临床症状分差值显著负相关,推测体

关键词：卒中后失眠 orexin a 经颅重复针刺激地西泮

出生前尼古丁暴露对新生大鼠orexin a呼吸调节作用的影响

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出生前尼古丁暴露对新生大鼠orexin A呼吸调节作用的影响

作者：金伟中复旦大学

学位级别：硕士

目的流行病学调查显示,出生前暴露于烟雾环境是新生儿猝死综合征发生的重要原因,尼古丁被认为是香烟烟雾中最主要的影响胎儿神经发育的成份。近年的研究发现,下丘脑的orexin神经元分泌的orexin不仅与食欲、能量代谢、内分泌、觉醒维持有... 详细信息

目的流行病学调查显示,出生前暴露于烟雾环境是新生儿猝死综合征发生的重要原因,尼古丁被认为是香烟烟雾中最主要的影响胎儿神经发育的成份。近年的研究发现,下丘脑的orexin神经元分泌的orexin不仅与食欲、能量代谢、内分泌、觉醒维持有关,还参与对心血管与呼吸活动的调控。orexin a是否可兴奋新生大鼠呼吸活动,出生前尼古丁暴露是否会影响新生大鼠下丘脑的orexin a神经元及其受体的表达,并影响新生大鼠orexin a对呼吸活动的调节等问题尚未可知。本工作观察了orexin a对新生Sprague-Dawley(SD)大鼠离体延髓脑片舌下神经根放电活动的调节,以及orexin 1型受体是否参与此调节作用;观察出生前尼古丁暴露模型的新生大鼠orexin a及其1型受体的表达,以及orexin a对呼吸调节作用的变化,并初步探讨其调控机制。方法1.建立模型鼠:成年雌性大鼠,随机分成尼古丁暴露模型组和正常对照组。从交配后第五天至分娩,在母鼠腹部皮下注射溶有酒石酸氢尼古丁的生理盐溶液(3mg/kg,一日二次),其新生大鼠作为出生前尼古丁暴露模型组;正常对照组则在母鼠相同时间采用腹部皮下注射等量生理盐水,取其新生大鼠作为对照组。2.制备离体延髓脑片:选用新生大鼠(1～3天)制备离体延髓脑片,用振动切片机切取包含Ⅻ神经根的700-800μm厚的延髓脑片,孵化后将脑片移入记录槽内,氧饱和的人工脑脊液持续灌流,用玻璃微电极吸入舌下神经根,记录其节律性放电活动。3.药物灌流:在对照组和模型组新生鼠的延髓脑片,用不同浓度orexin a以及orexin a与orexin 1型受体阻断剂SB408124的混合液分别灌流脑片达10分钟,记录并分析舌下神经根放电活动的变化。4.免疫组织化学的方法和图像分析技术:观察和比较模型组下丘脑orexin a及延髓内orexin 1型受体表达的变化。5.数据统计分析:采用SPSS10.0统计软件分析检验。单个浓度组内,用药前后均数差别采用配对t检验法,三个浓度组间差别采用单因素方差分析(one-wayANOVA),生理盐水对照组与尼古丁模型组间采用独立样本t检验法,当P＜0.05时,认为差别有统计学意义。结果*** A能使正常新生大鼠离体延髓脑片上舌下神经根放电活动快速增加,冲洗后作用迅速消失;与灌流药物前相比,放电频率加快,积分面积增加,放电时间延长,并且呈剂量依赖性。2.灌流液中同时给予100nM orexin a与orexin 1型受体阻断剂(SB408124)100nM时,与仅灌流人工脑脊液相比,正常新生大鼠离体延髓脑片上舌下神经根放电频率、放电积分面积、放电时间的变化均没有统计学意义。3.出生前尼古丁暴露模型的新生大鼠(模型组)离体延髓脑片上灌流100nMorexin a,记录舌下神经根放电活动。观察到orexin a没有使其放电频率增加,与对照组相比,差别具有统计学意义(P＜0.05)。而orexin a使模型组放电积分面积增加高于对照组(P＜0.05,)。灌流orexin a后,模型组放电持续时间与对照组相比,两组间差别没有统计学意义(P＞0.05)。*** A免疫反应阳性细胞在两组新生大鼠下丘脑内均有表达,主要分布在下丘脑背内侧区和穹窿周围。模型组下丘脑orexin a的相对光密度值高于对照组,差别有统计学意义(P＜0.05)。orexin 1型受体免疫反应阳性细胞在两组新生大鼠延髓均有广泛分布,尤其是在延髓腹外侧区(VLM)和舌下神经核(Ⅻ)。模型组orexin 1型受体免疫反应阳性细胞的相对光密度值在VLM和Ⅻ均明显高于对照组,差别有极显著统计学意义(P＜0.001)。结论*** A是一种促进新生大鼠呼吸活动的神经调节肽,其作用与orexin a浓度呈剂量依赖关系。*** A的兴奋呼吸作用主要是通过延髓orexin 1型受体介导的。3.出生前尼古丁暴露可部分减弱orexin a兴奋新生大鼠呼吸的作用。4.出生前尼古丁暴露可使新生大鼠下丘脑orexin a和延髓orexin 1型受体表达增加。

关键词：尼古丁暴露新生大鼠延髓脑片下丘脑 orexin a 呼吸