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一株由插入序列引起外膜孔蛋白oprd2缺失的亚胺培南耐药铜绿假单胞菌

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中华检验医学杂志 2008年第2期31卷 190-192页

作者：沈晓强王杰魏泽庆俞云松周建英李兰娟浙江大学医学院附属第一医院卫生部传染病重点实验室杭州310003 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科杭州市红十字会医院呼吸科

铜绿假单胞菌广泛分布于周围环境及正常人的皮肤、呼吸道和消化道等部位，是年老体弱、慢性疾病和免疫功能低下患者合并感染的常见病原菌之一，有时可引起严重感染，其在各大医院细菌分离率调查中均居于首要位置，由铜绿假单胞菌引起的... 详细信息

铜绿假单胞菌广泛分布于周围环境及正常人的皮肤、呼吸道和消化道等部位，是年老体弱、慢性疾病和免疫功能低下患者合并感染的常见病原菌之一，有时可引起严重感染，其在各大医院细菌分离率调查中均居于首要位置，由铜绿假单胞菌引起的院内感染高达30％以上。近年来对以亚胺培南为代表的碳青霉烯类抗生素多重耐药铜绿假单胞菌的出现，对临床感染控制构成了严重威胁。

关键词：多重耐药铜绿假单胞菌亚胺培南 oprd2 外膜孔蛋白插入序列碳青霉烯类抗生素免疫功能低下常见病原菌

广东中山地区铜绿假单胞菌外膜蛋白oprd2缺失研究

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中国病原生物学杂志 2014年第1期9卷 71-73页

作者：王娟王前张秀明兰海丽孙各琴吴秀娟慕月晶严海忠中山大学附属中山市人民医院检验医学中心广东中山528403 南方医科大学附属南方医院检验医学中心广东广州510515

目的研究耐亚胺培南铜绿假单胞菌外膜蛋白(oprd2)缺失情况。方法取临床分离的铜绿假单胞菌49株,根据其耐药性分为亚胺培南耐药组(35株)和敏感组(14株),采用PCR方法检测各菌株的oprd2基因。采用MLVA方法对菌株进行基因分型,分析菌株之间... 详细信息

目的研究耐亚胺培南铜绿假单胞菌外膜蛋白(oprd2)缺失情况。方法取临床分离的铜绿假单胞菌49株,根据其耐药性分为亚胺培南耐药组(35株)和敏感组(14株),采用PCR方法检测各菌株的oprd2基因。采用MLVA方法对菌株进行基因分型,分析菌株之间的亲缘关系。结果 49株菌株中,共有8株oprd2基因PCR扩增阴性,缺失率为16.3%(8/49),其中耐药株缺失率为17.1%(29/35),敏感株缺失率为14.3%(2/14),差异无统计学意义(P>0.05)。MLVA基因分型无成簇菌株存在。结论广东中山地区临床分离株耐亚胺培南铜绿假单胞菌oprd2缺失率低,对亚胺培南耐药的作用不显著。MLVA分型表明当地尚未发生耐亚胺培南铜绿假单胞菌流行。

关键词：铜绿假单胞菌 oprd2 亚胺培南耐药 MLVA

耐碳青霉烯类抗生素铜绿假单胞菌MexAB-OprM和oprd2的表达水平研究

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耐碳青霉烯类抗生素铜绿假单胞菌MexAB-OprM和OprD2的表达水平研究

作者：李红玲浙江大学

学位级别：硕士

一、课题背景铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa,PA)属于革兰阴性杆菌假单胞菌属,广泛分布于自然界,是临床常见的条件致病菌,其感染在各种恶性肿瘤、免疫功能低下患者尤其严重。近年来,由于其高分离率、高耐药率、高病死率及在临床... 详细信息

一、课题背景铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa,PA)属于革兰阴性杆菌假单胞菌属,广泛分布于自然界,是临床常见的条件致病菌,其感染在各种恶性肿瘤、免疫功能低下患者尤其严重。近年来,由于其高分离率、高耐药率、高病死率及在临床上时有爆发流行而引起广泛关注。PA的耐药性分为固有性和获得性耐药,且其耐药性日益严重,而临床可用于治疗PA感染的抗菌药物却极为有限。碳青霉烯类抗生素是一类高效广谱的β内酰胺类抗生素,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有较强的抗菌活性,其最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)非常接近,且对革兰阴性菌有一定的抗生素后效应(PAE),对大多数β-内酰胺酶包括超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定,与第3代头孢菌素无交叉耐药性,故在临床上成为治疗多重耐药PA感染的重要抗菌药物。然而近几年,随着碳青霉烯类抗生素的广泛应用,PA耐药菌株急剧增加,2005年中国临床分离PA对美罗培南和亚胺培南的耐药率已分别达到32.1%和31.3%,给临床抗感染治疗带来了极大困难。研究PA对碳青霉烯类抗生素的耐药机制,有助于新药的研制,可以帮助临床医师制定合理的给药方案,提高PA感染的疗效,防止耐药菌株的产生和播散。已知药物外排泵在许多细菌中存在,分为ATP水解能驱动型外排泵和跨膜质子梯度能驱动型外排泵,后者包括主要易化超家族(MFS)、多药和毒性化合物外排家族(MATE)、小多药耐药家族(SMR)和耐药小结节细胞分裂家族(RND)。其中RND型外排泵在革兰阴性菌包括PA的耐药中发挥着越来越重要的作用。已证实的PARND型外排泵有:MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexXY-OprM、MexJK-OprM和MexGHI-OpmD,它们均为三组分结构,包括内膜转运蛋白(MexB,D,F,Y,K,I)、内膜相关质膜融合蛋白(MexA,C,E,X,J,H)和外排通道蛋白(OprM,J,N,OpmD)。其中MexAB-OprM和MexXY-OprM在PA的固有性耐药中起着重要的作用,MexXY-OprM主要介导PA对氨基糖苷类抗生素的固有性耐药,目前研究认为美罗培南不经特殊通道扩散,PA对美罗培南耐药的主要原因是MexAB-OprM外排泵的过度表达,它能够将已经进入菌体的美罗培南转运出菌体胞质,从而使得药物在菌体胞质的累积率下降,而造成对美罗培南的耐药,甚至是高度耐药。 PA外膜上有多种外膜蛋白,可形成小孔通道,抗菌药物经这些外膜通道进入细菌,如果这些通道改变或缺失,抗菌药物将不能进入细菌到达作用靶位。外膜蛋白oprd孔道是小分子亚胺培南选择性快速进入菌体的特异性通道,且国外已有研究证明PA对亚胺培南的耐药与青霉素结合蛋白的改变基本无关。oprd是目前所知的PA外膜中唯一有助于抗生素通透的孔道蛋白,能形成亚胺培南的特异性结合位点,当oprd减少或丢失时可导致PA对亚胺培南耐药。所以目前认为外膜蛋白oprd的丢失或含量减少是PA对亚胺培南耐药的主要机制之一。综上所述,携带外膜通道蛋白oprd基因缺失或多药外排泵的过表达是导致PA对碳青霉烯类抗生素耐药的重要原因,特别是外排泵的发现从根本上改变了对PA多重耐药机制的认识,也使我们意识到泵介导多重耐药的重要性。因此我们收集了我国临床分离的655株PA,并研究了其对亚胺培南和美罗培南的耐药性及外排泵抑制剂(effiux pump inhibitor,EPI)CCCP对其耐药性的影响,采用实时荧光定量PCR方法(Real-time RT-qPCR)研究我国临床分离的PA菌株对碳青霉烯类抗生素的耐药性与MexAB-OprM和oprd的相关性。二、材料与方法收集我国临床分离的PA655株,琼脂稀释法测定PA加入外排泵抑制剂前后对亚胺培南和美罗培南的MIC;Real-time RT-qPCR检测外排泵MexAB-OprM和孔蛋白oprd的表达水平;SDS-PAGE和Western-blot检测外膜孔蛋白oprd。结果采用x检验法和方差分析法统计。三、结果收集到的655株PA菌株对亚胺培南和美罗培南的不敏感率分别为47.48%和40.76%,加入外排泵抑制剂前后并无明显变化;52.04%(51/98)美罗培南耐药株MexAB-OprM显著高表达,明显高于敏感菌株(P＜0.05),43.70%(59/135)亚胺培南耐药株oprd显著低表达,14.81%(20/135)亚胺培南耐药株oprd2表达缺失,明显低于敏感菌株(P＜0.05);SDS-PAGE和Western-blot显示与标准菌株PAO1相比,oprd表达水平减低菌株ZZ20显影减低,表达缺失菌株BJ1不显影,二者结果基本一致。四、结论 PA对以亚胺培南和美罗培南为代表

关键词：铜绿假单胞菌 MexAB-OprM oprd2 羟基氰氯苯腙实时荧光定量聚合酶链反应

2017—2021年临床分离多重耐药铜绿假单胞菌的分布、耐药性变迁及oprd2基因突变分析

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国外医药（抗生素分册） 2022年第6期43卷 415-420页

作者：吴贤丽祝司霞攀枝花市中心医院检验科攀枝花617000 攀枝花学院基础医学院病原生物与免疫学教研室攀枝花617000

目的分析攀枝花市某三甲医院近五年多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)的临床分布特点、耐药性变化趋势及oprd2基因突变情况。方法收集2017年1月—2021年12月该院细菌室分离的标本,采用微量肉汤法(MIC法)进行药敏实验。采用PCR法扩增oprd2... 详细信息

目的分析攀枝花市某三甲医院近五年多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)的临床分布特点、耐药性变化趋势及oprd2基因突变情况。方法收集2017年1月—2021年12月该院细菌室分离的标本,采用微量肉汤法(MIC法)进行药敏实验。采用PCR法扩增oprd2基因,并与GenBank数据库进行Blast比对,采用DNAMAN软件进行基因的多序列比对。结果共检出非重复Pseudomonas aeruginosa(PA) 1495株,其中MDR-PA 172株,平均检出率为11.5%,后四年检出率不断升高;标本来源以痰最多见(73.8%)、病房以ICU最多(30.8%),二者在后三年检出率均逐年升高;神经科检出率逐年上升趋势明显,2021年为50.0%,超过ICU的检出率。MDR-PA对头孢他啶耐药率最高(92.3%),对亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率分别为36.8%、26.2%,对环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星5年平均耐药率较低(均20%),对阿米卡星耐药率最低,仅为5.0%。除对氨基糖苷类药物和亚胺培南的耐药率近几年有所下降外,后三年耐药率呈逐年上升趋势的有哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星和左氧氟沙星。2017—2021年MDR-PA对哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、头孢吡肟、亚胺培南、庆大霉素、妥布霉素的耐药率有显著变化(P0.05)。35株MDR-PA的oprd2基因均未缺失,但出现突变。结论临床分离的MDR-PA有逐年升高趋势,应重点监控ICU和神经科的痰标本。MDR-PA对大部分抗生素的耐药性呈上升趋势。MDR-PA的耐药性可能与oprd2基因突变有关。

关键词：铜绿假单胞菌耐药性多重耐药性 oprd2 耐药性变迁基因突变

加味银翘散对铜绿假单胞菌外膜蛋白oprd2干预作用

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中国热带医学 2017年第12期17卷 1181-1183,1228页

作者：林冬玲伍彬宁王琳荆张伟铮陈茶广东省中医院大学城医院检验科广东广州510006 江门市妇幼保健院广东江门529200

目的研究加味银翘散对铜绿假单胞菌外膜蛋白oprd2的干预作用。方法分别用加味银翘散原液、亚胺培南和加味银翘散原液+亚胺培南作用于铜绿假单胞菌,检测各组药物作用前后最低抑菌浓度值对亚胺培南耐药性的变化;利用荧光定量逆转录PCR检... 详细信息

目的研究加味银翘散对铜绿假单胞菌外膜蛋白oprd2的干预作用。方法分别用加味银翘散原液、亚胺培南和加味银翘散原液+亚胺培南作用于铜绿假单胞菌,检测各组药物作用前后最低抑菌浓度值对亚胺培南耐药性的变化;利用荧光定量逆转录PCR检测外膜蛋白oprd2基因表达量的变化。结果 7株铜绿假单胞菌经加味银翘散原液+亚胺培南联合作用后,亚胺培南最低抑菌浓度值比药物单纯作用时均降低,下降幅度最大的达16倍;除PAE4、PAB5、PAC6三株菌株经药物作用后oprd2基因表达量变化均增加,差异均有统计学意义(P2、PAA9、PAE7、PAH3四株菌oprd2基因表达量变化均为0,差异均无统计学意义。结论亚胺培南和加味银翘散联合作用能降低铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性;PAA2、PAA9、PAE7、PAH3四株菌对亚胺培南耐药不是由oprd2数量减引少起的,可能存在其他的耐药机制;PAE4、PAB5和PAC6经药作物用后,亚胺培南最低抑菌浓度值降低,外膜通透性均增加,说明该三株菌对亚胺培南耐药是由oprd2数量减少引起的。

关键词：铜绿假单胞菌加味银翘散 oprd2 最低抑菌浓度荧光定量逆转录PCR

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制——耐药株外膜蛋白oprd_2缺失

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中国抗感染化疗杂志 2001年第4期1卷 229-230页

作者：陈瑞唐英春朱家馨吴本权谈淑卿中山医科大学孙逸仙纪念医院呼吸内科中山医科大学附属第三医院呼吸内科 510630

目的;研究铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制。方法:以亚胺培南为代表,应用十二烷酸磺酸钠－聚丙烯酞胺凝胶电泳(SDS-PAGE)外膜蛋白图谱、凝胶分光光度扫描分析方法,分别研究临床分离的铜绿假单胞菌亚胺培南耐药株和亚胺培南敏... 详细信息

目的;研究铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制。方法:以亚胺培南为代表,应用十二烷酸磺酸钠－聚丙烯酞胺凝胶电泳(SDS-PAGE)外膜蛋白图谱、凝胶分光光度扫描分析方法,分别研究临床分离的铜绿假单胞菌亚胺培南耐药株和亚胺培南敏感株。结果:耐药组oprd2相对含量显著低于敏感组。结论:oprd2的缺失是铜绿假单胞菌对以亚胺培南为代表碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因。

关键词：铜绿假单胞菌碳青霉烯类抗生素耐药机制耐药株外膜蛋白 oprd2 基因缺失

抗生素压力下铜绿假单胞菌耐药机制变化的动态研究

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中国抗生素杂志 2010年第9期35卷 715-720页

作者：郭仲辉黎毓光卓超广州市番禺区人民医院广州511400 广州医学院呼吸疾病国家重点实验室广州510230

目的探索抗生素压力下铜绿假单胞菌在患者呼吸道内耐药性的动态改变。方法以同一患者不同时期下呼吸道分离铜绿假单胞菌为对象,E-test检测细菌对常用抗菌药物的敏感性;三维水解实验检测目标菌的β-内酰胺酶表型特征;普通PCR检测ESBL、A... 详细信息

目的探索抗生素压力下铜绿假单胞菌在患者呼吸道内耐药性的动态改变。方法以同一患者不同时期下呼吸道分离铜绿假单胞菌为对象,E-test检测细菌对常用抗菌药物的敏感性;三维水解实验检测目标菌的β-内酰胺酶表型特征;普通PCR检测ESBL、AmpC、碳青霉烯水解酶、膜孔蛋白oprd2等耐药基因;荧光定量RT-PCR检测细菌的AmpC和oprd2的表达情况。结果筛查到1例因慢性阻塞性肺病急性发作(AECOPD)患者3次入院、下呼吸道分离的属同一克隆的9株铜绿假单胞菌,药敏试验提示细菌的药敏谱存在由单一耐药逐渐转化为泛耐药的模式。三维水解实验显示,5株多重耐药株和泛耐药株高产AmpC酶。所有9株菌的ampC和oprd2基因都为阳性,碳青霉烯水解酶均为阴性。荧光定量RT-PCR检测,多重耐药株和泛耐药株的ampC基因表达量是单一耐药株的1.7～18.7倍;亚胺培南耐药株的oprd2表达量则是敏感株的1/10～1/2000。结论铜绿假单胞菌在治疗过程中可获得耐药性,其中ampC高表达和oprd2表达下降是导致细菌对亚胺培南、广谱头孢菌素(含酶抑制剂)耐药的主要原因。

关键词：铜绿假单胞菌 AmpC酶 oprd2 抗生素压力

北京地区五家医院获得性铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药机制研究

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中华检验医学杂志 2009年第5期32卷 538-542页

作者：杨春霞王清涛栗方黎斌斌杜小玲肖白首都医科大学附属北京朝阳医院感染与临床微生物科 100020 首都医科大学附属北京朝阳医院检验科 100020 首都医科大学附属北京朝阳医院基础医学 100020

目的研究北京地区5家教学医院临床分离的亚胺培南耐药铜绿假单胞菌（IRPA）对碳青霉烯类抗菌药物耐药的分子机制。方法收集2004年6月-2005年12月北京地区5家教学医院临床分离的非重复性213株IRPA，采用琼脂稀释法测定美罗培南、亚胺培... 详细信息

目的研究北京地区5家教学医院临床分离的亚胺培南耐药铜绿假单胞菌（IRPA）对碳青霉烯类抗菌药物耐药的分子机制。方法收集2004年6月-2005年12月北京地区5家教学医院临床分离的非重复性213株IRPA，采用琼脂稀释法测定美罗培南、亚胺培南等抗菌药物对这些菌株的MIC值；采用纸片法初筛产金属酶菌株；对金属酶IMP-、VIM-基因以及孔道蛋白oprd2基因进行PCR及序列分析。结果5家教学医院分离的213株IRPA中84株存在孔道蛋白oprd2缺失，其中有6株还同时产IMP-1型金属酶。另有13株IRPA单独产IMP-1型金属酶，2株单独产VIM-2型金属酶。结论孔道蛋白oprd1缺失、产金属酶是北京地区铜绿假单胞菌（PA）对碳青霉烯类抗菌药物耐药的部分机制。

关键词：铜绿假单胞菌亚胺培南耐药金属酶 oprd2

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铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药性

中国公共卫生 2010年第10期26卷 1258-1260页

作者：费静娴吴莲凤彭定辉屠鸿翔周明明李超包其郁周铁丽温州医学院附属第一医院实验诊断中心浙江温州325000 武汉大学中南医院检验科温州医学院

目的探讨铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性和耐药机制。方法选取温州医学院附属第一医院162株铜绿假单胞菌临床分离株,采用琼脂稀释法检测抗生素亚胺培南和美罗培南对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(M IC);PCR扩增分离株外膜蛋白基... 详细信息

目的探讨铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性和耐药机制。方法选取温州医学院附属第一医院162株铜绿假单胞菌临床分离株,采用琼脂稀释法检测抗生素亚胺培南和美罗培南对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(M IC);PCR扩增分离株外膜蛋白基因oprd2和碳青霉烯酶基因VIM、IMP、SPM、KPC,对阳性产物测序确定基因亚型;羰基氰氯苯腙(CCCP)协同抑制试验检测膜外排机制。结果 162株分离菌株中,亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为37.0%和30.9%;60株耐亚胺培南和/或美罗培南菌株(简称耐药株)中,50株对2种抗生素均耐药,另10株仅对亚胺培南耐药;耐药株中有18株oprd2基因缺失,102株不耐亚胺培南或美罗培南菌株(简称敏感株)中有20株oprd2基因缺失;耐药株中检出13株碳青霉烯酶阳性,其中5株产VIM型,8株产IMP型,敏感株中未检出VIM、IMP基因,所有菌株中未检出SPM-1、KPC基因;耐药株有48.3%外排泵表型试验阳性,以亚胺培南和美罗培南作为底物的分别有19株和24株,敏感株有10.8%外排试验阳性。结论铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药严重,与外膜蛋白oprd2缺失、产碳青霉烯酶和主动外排共同作用有关。

关键词：铜绿假单胞菌耐药机制碳青霉烯类 oprd2 碳青霉烯酶外排泵羰基氰氯苯腙