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携带ox40l重组溶瘤病毒的构建及靶向杀伤肝癌的研究

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生物化学与生物物理进展 2022年第12期49卷 2387-2397页

作者：杨豪邓卓雅孙芳雷光林程晋霞于洪妤田崇瑜张绍庚杨鹏辉中国人民解放军总医院第五医学中心北京100039 河北北方学院张家口075000

目的拯救携带ox40l的重组溶瘤流感病毒株,全面鉴定并评价其靶向杀伤肝癌细胞的效果。方法将编码ox40l的基因片段嵌合在A/Puerto Rico/8/34(PR8)的NS片段特定位置,利用反向遗传学技术(reverse genetics,RG),与PR8流感病毒的剩余7个骨架质... 详细信息

目的拯救携带ox40l的重组溶瘤流感病毒株,全面鉴定并评价其靶向杀伤肝癌细胞的效果。方法将编码ox40l的基因片段嵌合在A/Puerto Rico/8/34(PR8)的NS片段特定位置,利用反向遗传学技术(reverse genetics,RG),与PR8流感病毒的剩余7个骨架质粒pHW191-PB2、pHW192-PB1、pHW193-PA、pHW194-HA、pHW195-NP、p HW196-NA、p HW197-M共转染COSⅠ/MDCK细胞,成功拯救获得重组溶瘤流感病毒,命名为r Flu-ox40l。经血凝、TCID_(50)方法测定病毒滴度;重组病毒纯化后电镜观察病毒形态特征及大小分布;检测MDCK细胞病毒生长曲线;MTS法检测重组病毒对肝癌细胞活力的影响;流式细胞术检测重组病毒诱导肝癌细胞死亡方式;利用肝癌荷瘤小鼠模型评价重组病毒r Flu-ox40l在动物体内的抗肿瘤效果。结果重组溶瘤流感病毒rFlu-ox40l可在鸡胚中稳定传代,HA效价达2^(7~8),病毒滴度可达7~8 lg TCID_(50)/ml;重组病毒rFlu-ox40l与流感病毒PR8生长曲线相一致,72 h达高峰;MTS结果显示,3 MOI重组病毒可显著降低肝癌细胞活力,且对正常肝细胞无明显影响,呈时间和剂量依赖性;流式细胞结果显示,重组病毒可显著诱导肝癌细胞凋亡,呈时间和剂量依赖性;利用肝癌荷瘤小鼠模型,瘤内注射重组溶瘤流感病毒rFlu-ox40l较PR8、PBS对照组,小鼠脾细胞中CD3+、CD4+、CD8+、CD45+、CD69+T细胞数量呈现显著升高趋势。结论携带ox40l的重组溶瘤流感病毒rFlu-ox40l在体内外均可选择性杀伤肝癌细胞,有望为肝癌的临床治疗提供新的免疫治疗策略。

关键词：溶瘤病毒流感病毒 RG技术 ox40l 肝癌

IlC3-derived ox40l is essential for homeostasis of intestinal Tregs in immunodeficient mice

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Cellular & Molecular Immunology 2020年第2期17卷 163-177页

作者： Tian Deng Caixia Suo Jiali Chang Rui Yang Jingyu li Ting Cai Ju Qiu CAS Key laboratory of Tissue Microenvironment and Tumor Shanghai Jiao Tong University School of Medicine(SJTUSM)&Shanghai Institutes for Biological Sciences(SIBS)Chinese Academy of Sciences(CAS)Shanghai 200031China CAS Key laboratory of Tissue Microenvironment and Tumor Shanghai Institutes for Biological SciencesUniversity of Chinese Academy of SciencesChinese Academy of SciencesShanghai 200031China

ox40l is one of the co-stimulatory molecules that can be expressed by splenic lymphoid tissue inducer(lti)cells,a subset of group 3 innate lymphoid cells(IlC3s).ox40l expression in subsets of intestinal IlC3s and the molecular regulation of ox40l expression in IlC3s are ***,we showed intestinal IlC3s marked as an ox40l high population among all the intestinal leukocytes and were the dominant source of ox40l in Rag1–/–*** IlC3 subsets expressed ox40l,and NCR–IlC3s were the most abundant source of *** expression of ox40l in IlC3s could be upregulated during *** addition to tumor necrosis factor(TNF)-like cytokine 1A(Tl1A),which has been known as a trigger for ox40l,we found that Poly(I:C)representing viral stimulus promoted ox40l expression in IlC3s via a cell-autonomous ***,we demonstrated that Il-7-STAT5 signaling sustained ox40l expression by *** regulatory T cells(Tregs),most of which expressed ox40,had defective expansion in chimeric mice,in which IlC3s were specifically deficient for ox40l ***,co-localization of Tregs and IlC3s was found in the cryptopatches of the intestine,which suggests the close interaction between IlC3s and *** study has unveiled the crosstalk between Tregs and IlC3s in mucosal tissues through ox40–ox40l signaling,which is crucial for the homeostasis of intestinal Tregs.

关键词： Group 3 innate lymphoid cells ox40l Regulatory T cells Intestinal immunity

ox40与ox40l在肝细胞肝癌组织中的表达水平及临床意义

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现代肿瘤医学 2022年第5期30卷 838-843页

作者：陈晓琦冉小柯赵云霞赵晴张鑫范甜雨陈欣菊河南中医药大学第一附属医院消化科河南郑州450000 河南中医药大学河南郑州450046 河南中医药大学第一附属医院科研部河南郑州450000

目的:探讨ox40(CD134)和ox40l(CD134l)在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)组织中的表达水平及临床意义。方法:收集54例病理明确诊断为HCC患者病理组织,采用免疫组化法检测HCC组织中ox40与ox40l的表达程度,结合临床病理资料分... 详细信息

目的:探讨ox40(CD134)和ox40l(CD134l)在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)组织中的表达水平及临床意义。方法:收集54例病理明确诊断为HCC患者病理组织,采用免疫组化法检测HCC组织中ox40与ox40l的表达程度,结合临床病理资料分析其在HCC组织中的临床意义及与预后的相关性。结果:HCC组织中ox40和ox40l蛋白表达阳性率分别为77.78%和74.07%;两者表达水平间存在显著的正相关关系(P=0.004)。ox40的表达水平与患者分化程度相关(P0.05);ox40l的表达水平与分化程度、AFP相关(P0.05);ox40与ox40l阳性表达组患者的累积生存率及生存时间均高于阴性表达组;ox40的表达水平与CD4^(+)(P=0.036)、CD8^(+)(P=0.003)相关;ox40l的表达水平与CD4^(+)不相关(P=0.186),与CD8^(+)相关(P=0.001)。结论:ox40与ox40l的表达程度与HCC的发生发展及预后相关,两者可能通过刺激CD4^(+)与CD8^(+)调节机体免疫机制从而抑制HCC的发生发展。

关键词：肝细胞癌 ox40 ox40l 免疫组化预后

TSlP-ox40l及Il-25、33与慢性鼻窦炎伴鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润的相关性研究

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TSLP-OX40L及IL-25、33与慢性鼻窦炎伴鼻息肉嗜酸性粒细胞浸润的...

作者：张金尔皖南医学院

学位级别：硕士

目的:本研究旨在通过检测TSlP、ox40l及相关因子(Il-25、Il-33)在慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)患者及无鼻窦炎症人群鼻腔黏膜中的表达,同时检测该表达量与鼻息肉及嗜酸性粒细胞浸润的相关性,以此来探讨TSlP、ox40l、Il-25、I... 详细信息

目的:本研究旨在通过检测TSlP、ox40l及相关因子(Il-25、Il-33)在慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)患者及无鼻窦炎症人群鼻腔黏膜中的表达,同时检测该表达量与鼻息肉及嗜酸性粒细胞浸润的相关性,以此来探讨TSlP、ox40l、Il-25、Il-33在慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSw NP)发病机制中的作用,为研发新的有效的治疗策略奠定一定的基础。方法:选取2020年09月至2021年09月在我科行鼻内窥镜手术(endonasal sinus surgery,ESS)的150名患者,术前均排除明显的免疫功能低下、糖尿病、严重的过敏疾病、长期使用免疫抑制剂等,结合术前外周血血常规中检查及鼻窦CT、查体等,将嗜酸性粒细胞百分比>5%者,纳入ECRS;将嗜酸性粒细胞lie chronic rhinosinusitis with nasal polyps)、嗜酸细胞性慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(eosinophilie chronic rhinosinusitis without nasal polyps)、非嗜酸细胞性慢性鼻窦炎伴鼻息肉(noneosinophilie chronic rhinosinusitis with nasal polyps)、非嗜酸细胞性慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(noneosinophilie chronic rhinosinusitis without nasal polyps)、单纯鼻中隔偏曲者;即ECRSw NP组、ECRSs NP组、NECRSw NP组、NECRSs NP组、单纯鼻中隔偏曲组。采用HE染色及免疫组织化学技术的方法,来检测TSlP、ox40l、Il-25、Il-33在各组中的表达量,同时分析该表达量与鼻息肉及嗜酸性粒细胞浸润程度的相关性。结果:1、五组患者的年龄(F=0.120,P=0.975)与性别(χ=1.342,P=0.854)无统计学意义;2、五组之间的组织嗜酸性粒细胞计数比较有统计学意义(H=99.348,P40(9.80～21.85),高于ECRSs NP、NECRSs NP与单纯鼻中隔偏曲组(Pox40l、TSlP、Il-25、Il-33的染色强度及免疫反应评分均有统计学意义(分别为H=89.205,p40l、TSlP、Il-25、Il-33的染色强度及免疫反应评分(分别为153.77(91.23～172.82)、97.17(77.60～203.97)、152.52(80.67～176.30)、127.02(82.61～187.65))均高于其余四组(P40l、TSlP、Il-25、Il-33的染色强度及免疫反应评分(分别为24.55(19.52～64.76)、58.57(17.16～77.29)、65.62(19.95～87.12)、62.26(19.87～84.12))高于ECRSs NP、NECRSs NP及单纯鼻中隔偏曲组(P40l、TSlP、Il-25、Il-33的染色强度及免疫反应评分无统计学意义(P>0.05);6、嗜酸性粒细胞与ox40l、TSlP、Il-25、Il-33阳性细胞数之间呈正相关(相关系数r分别为0.681、0.705、0.672、0.715;偏相关系数r分别为0.520、0.434、0.384、0.385;P均ox40l、TSlP、Il-25、Il-33可能参与鼻息肉的形成;2、ox40l、TSlP、Il-25、Il-33在鼻息肉中的表达程度与组织的嗜酸性粒细胞浸润程度呈正相关。

关键词：胸腺基质淋巴细胞生成素 ox40l 白介素-25 白介素-33 鼻息肉

ox40l对变应性鼻炎大鼠PI3K/Akt信号通路及T细胞亚群的影响

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中国校医 2023年第5期37卷 380-383页

作者：李伟聂琛王慧徐秀滕州市中心人民医院耳鼻咽喉科山东滕州277599

目的观察ox40l对变应性鼻炎(AR)大鼠PI3K/Akt信号通路相关蛋白及T细胞亚群的影响。方法将40只SPF级SD大鼠随机分为4组,各10只,各组采用既定方式造模,造模完成后对照组和模型组给予生理盐水鼻黏膜内注射干预,抗ox40l组给予抗ox40l单克隆... 详细信息

目的观察ox40l对变应性鼻炎(AR)大鼠PI3K/Akt信号通路相关蛋白及T细胞亚群的影响。方法将40只SPF级SD大鼠随机分为4组,各10只,各组采用既定方式造模,造模完成后对照组和模型组给予生理盐水鼻黏膜内注射干预,抗ox40l组给予抗ox40l单克隆抗体鼻黏膜内注射干预,ox40l-Ig组给予ox40l-Ig融合蛋白鼻黏膜内注射干预。造模完成后测定各组大鼠外周血ox40l表达,干预结束后观察PI3K/Akt信号通路相关蛋白表达,检测T细胞亚群Th1、Th2、Th17、Treg细胞数量。结果模型组、抗ox40l组和ox40l-Ig组造模后未干预大鼠ox40l表达水平明显高于对照组(Pox40l组和ox40l-Ig组均可见杯状细胞化生、炎性细胞浸润、水肿、血管扩张等表现。对照组、抗ox40l组大鼠鼻黏膜组织p-PI3K、p-Akt表达明显低于模型组(Pox40l组上述指标水平低于ox40l-Ig组(Pox40l-Ig组上述指标水平高于模型组(Pox40l组血清Th1、Treg含量明显高于模型组(Pox40l-Ig组血清Th1、Treg含量低于模型组(Pox40l表达水平明显异常,可能参与PI3K/Akt信号通路中PI3K、Akt蛋白磷酸化的调控,影响Th2、Th17细胞分化,加重AR病理变化,抗ox40l单克隆抗体可降低PI3K、Akt蛋白磷酸化水平,纠正Th1、Th2、Th17、Treg细胞含量异常状态,有望成为治疗AR的新方法。

关键词：变应性鼻炎 ox40l PI3K/Akt信号通路 T细胞亚群

ox40l通过增殖滤泡辅助性T细胞促进H7N9全病毒灭活疫苗诱导的抗体反应

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中华微生物学和免疫学杂志 2021年第1期41卷 62-68页

作者：李莹莹米执中孙明李英唐洗敏王勇大理大学基础医学院 671000

目的探讨ox40l作为H7N9全病毒灭活疫苗(whole-virion inactivated vaccine,WIV)免疫佐剂的保护效果。方法将50只BAlB/c小鼠随机分为5组进行肌肉免疫:未免疫组(对照组)、单独疫苗组(1.5μg WIV)、佐剂疫苗组(1.5μg WIV+0.6/1.8/3.0μg O... 详细信息

目的探讨ox40l作为H7N9全病毒灭活疫苗(whole-virion inactivated vaccine,WIV)免疫佐剂的保护效果。方法将50只BAlB/c小鼠随机分为5组进行肌肉免疫:未免疫组(对照组)、单独疫苗组(1.5μg WIV)、佐剂疫苗组(1.5μg WIV+0.6/1.8/3.0μg ox40l/Fc)。免疫后21 d,通过ElISA和血凝抑制(hemagglutination inhibition,HI)试验检测免疫小鼠血清中各类抗体水平,并使用50×半数致死量(median lethal dose,lD_(50))的H7N9流感病毒适应株攻击小鼠,记录小鼠体重变化及存活率,以评价ox40l/Fc与H7N9 WIV共免疫后的保护效果。免疫后7 d,通过流式细胞术探究ox40l佐剂效应的机制。结果与单独疫苗组相比较,共免疫ox40l/Fc可使小鼠血清中的特异性IgG抗体水平显著升高,3组佐剂疫苗组(1.5μg WIV+0.6/1.8/3.0μg ox40l/Fc)的抗体几何平均滴度(lgGMT)分别为3.79、4.40和4.20。共免疫显著增加了IgG1和IgG2a抗体的滴度,但对Th1/Th2免疫应答平衡没有显著影响。与单独疫苗组相比较,共免疫1.8μg和3.0μg ox40l/Fc小鼠的HI抗体水平分别为6.25±0.50和5.70±0.97,差异有统计学意义(Pox40l/Fc能够有效保护80%和75%的小鼠抵抗致死剂量病毒的攻击,损失的体重少于单独疫苗组,1.8μg ox40l/Fc为最佳浓度。流式细胞术显示,与单独疫苗组相比,ox40l(0.6/1.8/3.0μg)能够促进趋化因子受体CXCR5和程序性细胞死亡蛋白PD-1高效表达,增强H7N9 WIV免疫后淋巴结中滤泡辅助性T(Tfh)细胞的增殖(P均ox40l能够通过增殖Tfh细胞以增强H7N9 WIV诱导的抗体反应。

关键词： ox40l H7N9亚型流感全病毒灭活疫苗滤泡辅助性T细胞

共刺激信号ox40/ox40l的免疫学作用研究进展

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国际免疫学杂志 2023年第1期46卷 108-113页

作者：李文娜王波丁海涛内蒙古医科大学内蒙古临床医学院呼和浩特010000 内蒙古自治区人民医院检验科呼和浩特010000

共刺激分子ox40及其同源配体ox40l都是肿瘤坏死因子超家族成员,ox40与ox40l相互作用后产生的信号在机体免疫应答中起重要调控作用。ox40/ox40l在一些疾病中的过表达使其成为潜在的治疗靶点,但关于ox40/ox40l在疾病免疫活动中的调节作用... 详细信息

共刺激分子ox40及其同源配体ox40l都是肿瘤坏死因子超家族成员,ox40与ox40l相互作用后产生的信号在机体免疫应答中起重要调控作用。ox40/ox40l在一些疾病中的过表达使其成为潜在的治疗靶点,但关于ox40/ox40l在疾病免疫活动中的调节作用仍有许多问题待探究。文章概述了ox40/ox40l的免疫特性及其在自身免疫性疾病、炎症性疾病和肿瘤中的免疫作用与应用。

关键词： ox40 ox40l 共刺激分子免疫调节

ox40l在C57Bl/6与BAlB/c小鼠组织的差异性表达及分析

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中国组织工程研究与临床康复 2010年第7期14卷 1248-1252页

作者：韩学府王飞朱舒舒徐晋妉张寄南杨笛南京医科大学第一附属医院心血管病研究所江苏省南京市210029

背景:有研究发现C57Bl/6小鼠对动脉粥样硬化易感,而BAlB/c小鼠却对动脉粥样硬化不易感。ox40l的表达情况与动脉粥样硬化的狭窄程度和心肌梗死的严重度相关,其在两种品系小鼠中是否存在表达差异?目的:分析ox40l在BAlB/c和C57Bl/6小鼠心... 详细信息

背景:有研究发现C57Bl/6小鼠对动脉粥样硬化易感,而BAlB/c小鼠却对动脉粥样硬化不易感。ox40l的表达情况与动脉粥样硬化的狭窄程度和心肌梗死的严重度相关,其在两种品系小鼠中是否存在表达差异?目的:分析ox40l在BAlB/c和C57Bl/6小鼠心脏、大脑、肾脏、骨骼肌和脾脏组织的表达差异。方法:取C57Bl/6和BAlB/c小鼠心脏、大脑、肾脏、骨骼肌和脾脏组织,以Trizol提取总RNA,RIPABuffer提取组织总蛋白。采用RT-PCR和WesternBlot方法检测两种品系小鼠心脏、脑、肾脏、脾脏和骨骼肌的ox40lmRNA和蛋白的表达。ox40l在两种品系小鼠不同器官间的表达差异。结果与结论:RT-PCR结果显示,C57Bl/6小鼠心脏ox40lmRNA表达显著高于BAlB/c小鼠(Pox40lmRNA表达明显低于BAlB/c小鼠(Pox40lmRNA表达差异无显著性意义;WesternBlot结果显示,两种品系小鼠ox40l的蛋白表达均在心脏最高;C57Bl/6小鼠心、脑及肾ox40l蛋白表达均显著高于BAlB/c小鼠(Pox40l蛋白表达差异无显著性意义。两个品系小鼠ox40lmRNA的表达水平与蛋白表达水平不完全一致。C57Bl/6小鼠心脏中ox40lmRNA转录水平较BAlB/c高,但在脾脏中表达量较后者低;C57Bl/6小鼠心脏、大脑和肾脏ox40l蛋白水平均较BAlB/c小鼠高;两种品系小鼠之间的表达差异提示ox40l可能与C57Bl/6小鼠易感动脉粥样硬化有关。

关键词： ox40l mRNA 蛋白表达组织工程动脉粥样硬化

免疫共刺激分子ox40l对乙型肝炎核酸疫苗的免疫佐剂作用

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微生物学报 2009年第3期49卷 357-362页

作者：杜小刚康有敏王肖王军朋赵干王宾四川农业大学生命科学与理学院应用生物物理与免疫工程实验室雅安625014 中国农业大学生命科学院农业生物国家重点实验室北京100094

【目的】为了进一步增强HBV DNA疫苗的免疫反应,本研究将共刺激分子ox40l作为HBV DNA疫苗的分子佐剂免疫小鼠,旨在探讨共刺激分子ox40l对HBV DNA疫苗诱导体液和细胞免疫应答的影响。【方法】我们将HBV DNA疫苗(pcDS2)单独或联合共刺激... 详细信息

【目的】为了进一步增强HBV DNA疫苗的免疫反应,本研究将共刺激分子ox40l作为HBV DNA疫苗的分子佐剂免疫小鼠,旨在探讨共刺激分子ox40l对HBV DNA疫苗诱导体液和细胞免疫应答的影响。【方法】我们将HBV DNA疫苗(pcDS2)单独或联合共刺激分子质粒pox40l免疫C57Bl/6小鼠;分别在第0,2,4周进行免疫,在第6周检测抗-HBsIgG、IgG1和IgG2a,T淋巴细胞增殖指数,细胞因子表达水平和体内细胞毒性T淋巴细胞杀伤作用(CTl)等免疫学指标。【结果】pcDS2联合pox40l免疫组小鼠的抗-HBs水平显著提高,抗-HBsIgG亚类以IgG2a占优;免疫小鼠的T淋巴细胞体外经乙型肝炎表面抗原(HBsAg)刺激后,联合免疫组刺激指数(SI)明显高于pcDS2组;联合免疫组CD4+T淋巴细胞的Il-4和IFN-γ表达水平及CD8+T淋巴细胞的IFN-γ表达水平显著升高;DNA疫苗免疫的各组小鼠,HBsAg特异性体内CTl高于对照组,其中联合免疫组小鼠的体内CTl杀伤作用最强。【结论】共刺激分子ox40l不仅能增强HBV DNA疫苗诱导特异性体液免疫应答,还能增强特异性细胞免疫反应,尤其增强体内CTl的杀伤活性,为HBV DNA疫苗的研究奠定了基础。

关键词：共刺激分子 ox40l 表面抗原 DNA疫苗体内CTl