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盐酸椒苯酮胺代谢产物M6的合成及药代动力学研究

盐酸椒苯酮胺代谢产物M6的合成及药代动力学研究

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作者：樊鸿浩南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景钙增敏剂作为增加钙敏感性为主的正性肌力药,兼具强心和扩血管作用,其强心作用主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性,而较少增加细胞内[Ca2+],从而减少心律失常、避免Ca2+超载等副作用。钙增敏剂的发现为心力衰竭疾病的治疗... 详细信息

研究背景钙增敏剂作为增加钙敏感性为主的正性肌力药,兼具强心和扩血管作用,其强心作用主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性,而较少增加细胞内[Ca2+],从而减少心律失常、避免Ca2+超载等副作用。钙增敏剂的发现为心力衰竭疾病的治疗提供了一个新途径,开创了抗心力衰竭药物研究的新领域。关于钙离子增敏剂的临床前研究较少,目前仅有芬兰Orion公司的levosimendan主要应用于常规疗法效果欠佳的急、慢性心衰上,钙离子增敏剂的开发和研究可进一步促进基础研究者了解钙离子增敏机制,同时为探索增敏剂应用于治疗心力衰竭或其他临床缺血性疾病治疗提供重要的参考依据。盐酸椒苯酮胺(Piperphentonamine hydrochloride,PPTA)是我国原始创新的钙增敏剂类化合物,已获多项国内外发明专利授权。实验表明PPTA可增加肌钙蛋白与Ca2+的亲和力、抗心肌缺血/再灌注损伤及Ca2+超载、开放钙敏感的钾通道、促进Na*通道失活等作用。近期发现PPTA可保护全脑缺血/再灌注损伤大鼠、保护ogd致损伤PC-12细胞,结果表明,PPTA可减低ogd致损伤PC-12细胞LDH、iNOS、bax/bcl-2比值及caspase-3表达,表现为抗凋亡、抗过氧化特征。预实验发现,PPTA在体内可代谢成多种活性物质,其中M6作为盐酸椒苯酮胺的主要代谢产物之一,其分子结构尚未验证,对于M6的活性代谢产物的具体临床前研究尚无开展,包括其合成路线,药物药代动力学及药效学研究等,M6的进一步研究探索可为PPTA的开发及临床应用提供新的考虑。本课题立足于M6的合成路线设计,结构验证,药代动力学及初步细胞药效展开,以期望开发M6新的作用靶点,探索M6保护体内重要器官的新方向。本实验分为五个部分,第一部分旨在设计及合成M6路线,通过质谱核磁分析确证M6的结构,为更了解M6与PPTA在结构中的差异。第二部分采用HPLC-UV测定方法生物样品内M6的含量,通过寻找合适内标物、合理的流动相比例及成分及波长检测等,成功建立了稳定、简便、快速的含量测定方法,用于研究M6在血浆样品及器官组织中浓度检测。第三部分进行高中低浓度剂量M6在大鼠中血浆药代动力学研究,同时高浓度剂量尾静脉注射M6,检测M6在组织器官中分布,研究M6在大鼠体内的分布特点。第四部分旨在研究M6在人、大鼠、猪血浆蛋白结合率,通过检测M6在血浆中游离浓度,评估各种属中的血浆蛋白结合率。第五部分通过培养PC-12细胞、原代新生乳鼠心肌细胞及神经元细胞,制备ogd损伤(氧糖剥夺试验损伤)模型模拟在机体内缺血缺氧的条件,对各类细胞产生损伤,CCK8法检测损伤条件后恢复高糖,氧气环境后,各类细胞的生长状态,为研究M6是否有机会应用在心肌缺血再灌注损伤或大脑缺血再灌注损伤提供参考,以期开发出有效的对缺血再灌注损伤具有保护性作用的新药。第一部分盐酸椒苯酮胺代谢产物M6的合成及鉴定研究实验目的建立合理的、科学的M6合成路线,通过质谱核磁分析并确证M6分子结构,对比原药PPTA的结构差异实验方法甲醇溶解PPTA后,加入一定量Pd-C,Ph2S。室温25℃常压反应约7小时后,加热浓缩溶剂至200mL,放置结晶后,取母液至于冰水浴条件下,分批加入硼氢化钠,加入饱和的碳酸氢钠水溶液,400mL乙酸乙酯,搅拌三十分钟,并用400mmL乙酸乙酯再萃取一次,无水硫酸钠干燥,得黄色油状物,加入适量盐酸乙醇溶液,刮擦得固体;加入95%7,醇溶解过滤,用甲醇加热使其溶解。放入冰箱5小时后过滤,得湿重样品。重复操作,得目标产物对照品。分别取目标产物进行质谱核磁分析。实验结果过渡体M1核磁共振氢谱数据：1H NMRδ:2.66-2.78 (m,7H),2.94 (t, J=8.4 Hz,2H),3.04 (t, J=7.2Hz,2H),3.19-3.22 (m,3H),3.32-3.35 (m, 1H),5.98 (s,2H),6.67(d, J=8.8 Hz,2H),6.74(dd, J=1.6,8. OHz,1H), 6.89(d, J=8.0 Hz,1H),6.90(d, J=1.6 Hz,1H),6.98(d, J=8.8 Hz, 2H),9.23(s,1 H),10.80 (s,1 H).过渡体M1核磁共振碳谱数据：13C NMR δ:28.03,29.07,36.10,43.88, 49.60,55.89,100.86,108.34,109.13,115.10,121.79,129.00,130.61, 130.81,146.01,147.38,155.52,206.73.过渡体M1质谱数据：ESI-MS:m/z 356.2[M+H]+;HRESI-MS: C21H25NO4+H ([M+H]+)实测值为356.1858。M6核

关键词： M6 结构确证质谱核磁共振氢谱核磁共振碳谱 HPLC 含量检测生物样品血浆药代动力学组织分布特点大鼠血浆人血浆猪血浆血浆蛋白结合率 ogd损伤保护 PC-12 原代心肌细胞神经元细胞

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