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胶质瘤干细胞中高O-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰促进胶质母细胞瘤恶性进展的作用与机制研究

胶质瘤干细胞中高O-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰促进胶质母细胞瘤恶性...

引用

作者：汪杰中国科学技术大学

学位级别：硕士

胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤,恶性程度极高,患者预后很差。已有研究表明,胶质瘤中存在一群具有较强自我更新和多向分化能力的“胶质瘤干细胞”,其与胶质母细胞瘤的恶性进展密切相关。靶向杀伤胶质瘤干细胞的策略对于胶质母细胞... 详细信息

胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤,恶性程度极高,患者预后很差。已有研究表明,胶质瘤中存在一群具有较强自我更新和多向分化能力的“胶质瘤干细胞”,其与胶质母细胞瘤的恶性进展密切相关。靶向杀伤胶质瘤干细胞的策略对于胶质母细胞瘤治疗十分重要。前期研究表明,胶质瘤干细胞存在独特的翻译后修饰,包括泛素化、乙酰化、磷酸化和SUMo化修饰等。O-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰(o-linked β-linked N-acetylglucosamine,o-GlcNAc)是一种新型的蛋白质修饰方式,其修饰水平在多种癌症中都有显著上调且被证明与肿瘤恶性进展密切相关。然而其在胶质瘤干细胞中的研究还十分缺乏。胶质瘤干细胞o-GlcNAc修饰水平高,且高表达o-GlcNAc修饰关键酶oGT。体外实验表明敲除oGT或者使用oGT抑制剂oSMI-1处理会显著降低胶质瘤干细胞的o-GlcNAc修饰水平,抑制胶质瘤干细胞增殖和成球并促进其凋亡。原位胶质母细胞瘤异种移植模型证实敲低oGT可以延长荷瘤小鼠生存期。蛋白质谱分析初步确定了胶质瘤干细胞中发生特异性o-GlcNAc修饰的19个靶蛋白,经过功能注释发现这19个靶蛋白与肿瘤的发生密切相关。综上所述,本课题表明高o-GlcNAc修饰是胶质瘤干细胞重要的表观遗传学特征,有望成为胶质母细胞瘤治疗的新靶标。

关键词：胶质瘤胶质瘤干细胞 O-乙酰葡萄糖胺糖基化 o-连接-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶

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