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SIRT1 activation synergizes with FXR agonism in hepatoprotection via governing nucleocytoplasmic shuttling and degradation of FXR

引用

Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第2期13卷 559-576页

作者： Shuang Cui Huijian Hu An Chen Ming Cui Xiaojie Pan Pengfei Zhang Guangji Wang Hong Wang Haiping Hao State Key Laboratory of Natural Medicines Key Laboratory of Drug Metabolism&PharmacokineticsChina Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China

Farnesoid X receptor(FXR)is widely accepted as a promising target for various liver diseases;however,panels of ligands in drug development show limited clinical benefits,without a clear ***,we reveal that acetylation initiates and orchestrates FXR nucleocytoplasmic shuttling and then enhances degradation by the cytosolic E3 ligase CHIP under conditions of liver injury,which represents the major culprit that limits the clinical benefits of FXR agonists against liver *** inflammatory and apoptotic stimulation,enhanced FXR acetylation at K217,closed to the nuclear location signal,blocks its recognition by importin KPNA3,thereby preventing its nuclear ***,reduced phosphorylation at T442 within the nuclear export signals promotes its recognition by exportin CRM1,and thereby facilitating FXR export to the *** governs nucleocytoplasmic shuttling of FXR,resulting in enhanced cytosolic retention of FXR that is amenable to degradation by ***1 activators reduce FXR acetylation and prevent its cytosolic *** importantly,SIRT1 activators synergize with FXR agonists in combating acute and chronic liver *** conclusion,these findings innovate a promising strategy to develop therapeutics against liver diseases by combining SIRT1 activators and FXR agonists.

关键词： FXR Nuclear receptor Acetylation Phosphorylation nucleocytoplasmic shuttling Degradation Nonalcoholic steatohepatitis Combinatorial drugs

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