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靶向控释nubcp-9肽的多功能二氧化硅纳米载体的构建及联合治疗耐药性肿瘤研究

靶向控释NuBCP-9肽的多功能二氧化硅纳米载体的构建及联合治疗耐...

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作者：吴月煌厦门大学

学位级别：硕士

肿瘤在临床化疗中的一个关键挑战是多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)。研究表明,孤儿核受体派生肽-nubcp-9(简称N9)可通过靶向线粒体诱导耐药相关蛋白Bcl-2构象改变引起细胞凋亡,故在耐药肿瘤治疗中具有应用前景。但是N9具有易失活... 详细信息

肿瘤在临床化疗中的一个关键挑战是多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)。研究表明,孤儿核受体派生肽-nubcp-9(简称N9)可通过靶向线粒体诱导耐药相关蛋白Bcl-2构象改变引起细胞凋亡,故在耐药肿瘤治疗中具有应用前景。但是N9具有易失活,难穿透细胞膜等缺陷。此外,研究报道雷公藤红素具有抗炎、抗癌、抗风湿等多种药理活性,但在抗癌应用中存在水溶性差、毒副作用大等问题。因此,设计靶向肿瘤微环境的纳米载体进行N9肽的胞内递送及定点释放,同时使用低剂量雷公藤红素作为疗效增敏剂来治疗耐药性肿瘤,具有重要的临床研究意义。本课题旨在构建一种适合胞内递送及控释N9的硅基纳米载体,同时探索与低剂量雷公藤红素在抗耐药性肿瘤方面的联合应用潜力,达到对耐药性癌症安全高效治疗的目的。为此,本研究首先利用溶胶凝胶法制备介孔和中空结构的硅基纳米粒子,并采用MTT、流式凋亡和蛋白印迹法等方法评价二者在胞内传递N9进行抗癌治疗方面的差异,初步确立尺寸近60nm的大孔硅基纳米粒子(MSNs,孔径约10nm)为裸露载体。接着构建了多臂聚乙二醇为门控开关的硅肽载药系统,采用投射/扫描电镜、动态光散射仪和傅里叶红外光谱仪等进行理化表征,并在胞内外模拟pH环境进行药物的控释验证。最后以HeLa-Bc12和LS174T细胞系为耐药性肿瘤模型,采用多种技术手段从体内外全面研究控释硅肽系统与雷公藤红素联合抗癌的效果。研究结果表明,我们所构建的硅肽纳米载药系统具有良好的酸响应释药特性,在雷公藤红素0.5μg/mL剂量下联合硅肽载药系统(～8μM N9)可诱导约75%的LS174T细胞发生凋亡,是游离雷公藤素的3倍左右。体内抗癌研究则发现,多臂聚乙二醇封堵的硅纳米体系在MC38肿瘤模型内具有良好的肿瘤富集和滞留能力,48h时肿瘤部位仍存在强烈荧光信号。硅肽纳米载药系统与0.4 mg/kg雷公藤红素联合使用,对肿瘤抑瘤率高达83%,是游离药物组的3.2倍,显示出强大的耐药性肿瘤治疗效果,且无明显副作用。综上所述,我们成功构建了一种具有酸敏感释药特性且适用于递送生物大分子抗癌肽的大孔硅纳米载药系统,且证实其与低剂量雷公藤红素在安全高效治疗耐药性癌症中的应用潜力。本研究为耐药性肿瘤的药物治疗提供了新思路,同时也为其它多肽蛋白类药物和化疗药物在临床上的抗癌联用提供可行性的纳米技术策略。

关键词：多药耐药性 nubcp-9肽雷公藤红素酸敏感协同效应

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