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Luteolin alleviates sorafenib-induced ferroptosis of BRL-3A cells through modulation of the nrf2/gpx4 signaling pathway

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Traditional Medicine Research 2024年第10期9卷 1-9页

作者： Bo-Wen Zhang Di Yang Jin-Tao Li Mei-Hao Peng Jia-Qing Liao Qi Zhao Yi-Xi Yang Qiu-Xia Lu Engineering Research Center of Sichuan-Tibet Traditional Medicinal Plant Chengdu UniversityChengdu 610106China School of Food and Biological Engineering Chengdu UniversityChengdu 610106China School of Pharmacy Chengdu UniversityChengdu 610106China

Background:Luteolin is a flavonoid chemical that exists in a variety of medicinal and edible plants and holds many biologically active properties in liver protection,anti-cancer,antioxidants,anti-inflammatory,neuroprotective,*** to its hepatoprotective properties,luteolin was selected to co-treat with sorafenib,one of the approved protein kinase inhibitors,to reduce sorafenib-induced normal liver cell ***:The BRL-3A cell line was treated with sorafenib to establish a liver injury model,followed by luteolin *** cell viability was detected,and the mechanism of action was detected by immunofluorescence,western blotting,and real-time quantitative ***:The research findings demonstrated that luteolin could increase cystine/glutamate transporter xCT(SLC7A11)and glutathione peroxidase 4(gpx4)expression and display a chelating effect on iron,which led to increased glutathione and decreased malondialdehyde,Fe^(2+) and lipid reactive oxygen species contents in BRL-3A cells,and the sorafenib-induced mitochondrial membrane potential decrease was also *** addition,when sorafenib caused the accumulation of lipid reactive oxygen species,luteolin could help release this oxidative stress by activating nuclear factor E2-related factor 2(nrf2)and up-regulating the expression of the associated genes heme oxygenase 1(HO-1)and quinone oxidoreductase 1(NQO1).Conclusion:Therefore,luteolin may ameliorate sorafenib-induced ferroptosis by activating the nrf2-associated pathway without any impact on sorafenib anti-cancer *** can be used as an adjuvant to sorafenib to reduce liver injury in patients with hepatocellular carcinoma.

关键词： luteolin sorafenib liver injury ferroptosis nrf2/gpx4

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α-亚麻酸植物甾醇酯调控nrf2/gpx4信号通路抑制HepG2细胞铁死亡

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营养学报 2023年第1期45卷 63-69页

作者：裴李圆郑明明李洁田蕾王梦婷韩浩山西医科大学公共卫生学院太原030001 中国农业科学院油料作物研究所武汉430000

目的探讨α-亚麻酸植物甾醇酯(PS-ALA)对油酸与铁死亡诱导剂(OA/erastin)联合诱导的HepG2细胞铁死亡的改善作用,并基于nrf2/gpx4信号通路进一步探索其潜在分子机制。方法采用1mmol的OA和10μmol的erastin联合诱导HepG2细胞发生铁死亡,... 详细信息

目的探讨α-亚麻酸植物甾醇酯(PS-ALA)对油酸与铁死亡诱导剂(OA/erastin)联合诱导的HepG2细胞铁死亡的改善作用,并基于nrf2/gpx4信号通路进一步探索其潜在分子机制。方法采用1mmol的OA和10μmol的erastin联合诱导HepG2细胞发生铁死亡,同时给予ALA、PS和PS-ALA干预。油红O染色观察HepG2细胞脂肪变性程度;Hoechst/PI双染评价铁死亡发生;蛋白免疫印迹检测铁死亡相关蛋白nrf2、gpx4、HO-1、NQO1及ptgs2的表达水平;荧光探针检测细胞内ROS与脂质过氧化物水平。结果与Control组相比,OA/erastin组细胞内有大量脂质沉积,ROS和脂质过氧化物显著增多,发生明显铁死亡。PS-ALA干预显著减轻OA/erastin诱导的HepG2细胞脂质沉积、减少细胞ROS与脂质过氧化物产生,抑制铁死亡。进一步的分子机制研究表明PS-ALA显著上调HepG2细胞nrf2及其靶基因gpx4、HO-1与NQO1的蛋白表达水平。结论PS-ALA能有效抑制OA/erastin诱导的HepG2细胞铁死亡,其分子机制可能与上调nrf2/gpx4通路有关。

关键词：铁死亡 nrf2/gpx4 α-亚麻酸植物甾醇 α-亚麻酸植物甾醇酯非酒精性脂肪性肝病

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基于nrf2/gpx4调控铁死亡探讨解毒益智方对APP/PS1小鼠作用机制的研究

基于NRF2/GPX4调控铁死亡探讨解毒益智方对APP/PS1小鼠作用机制的...

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作者：王琦长春中医药大学

学位级别：硕士

目的:探究解毒益智方（JDYZF）对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）铁死亡nrf2/gpx4相关信号通路的作用机制,利用APP/PS1双转基因的小鼠模型对其作用机制进行系统性的验证。方法:将45只APP/PS1双转基因小鼠被随机分为模型组（APP/... 详细信息

目的:探究解毒益智方（JDYZF）对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）铁死亡nrf2/gpx4相关信号通路的作用机制,利用APP/PS1双转基因的小鼠模型对其作用机制进行系统性的验证。方法:将45只APP/PS1双转基因小鼠被随机分为模型组（APP/PS1）、解毒益智方-低剂量组（JDYZF-L）、解毒益智方-中剂量组（JDYZF-M）、解毒益智方-高剂量组（JDYZF-H）、阳性对照组（Donepezil Hydrochloride）,每组9只,另将9只C57BL/6J设为空白对照组（WT）。空白对照组和模型组给予生理盐水10ml·kg-1·d-1灌胃,解毒益智方-低、中、高剂量组分别予以1.56 g·kg-1·d-1、3.12 g·kg-1·d-1、6.24g·kg-1·d-1灌胃,盐酸多奈哌齐组给予5mg·kg-1·d-1灌胃,每日一次,连续8周。通过代谢物的检测,对解毒益智方中化学成分进行定性分析。灌胃给药结束后,通过水迷宫实验（Morris water maze,MWM）进行行为学观察,评价APP/PS1小鼠的学习和记忆能力;行为学结束后进行称体重并取材,观察体重、脏器指数的变化,评估解毒益智方的对小鼠的用药安全;尼氏染色（Nissl Staining）观察神经元的损伤情况;免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）检测Aβ蛋白表达情况;免疫荧光（Immunofluorescence,IF）检测gpx4、nrf2蛋白表达情况;利用透射电子显微镜（Transmission Electron Microscope,TEM）检测海马区线粒体的超微结构;蛋白质印迹（Western Blot,WB）检测海马区铁死亡相关蛋白SLC7A11、nrf2、NQO1、gpx4和COX2表达水平。结果:1通过解毒益智方中化学成分的定性分析检测到JDYZF主要有效成分为NCGC00385706-01、N-反式-阿魏酰酪胺、NCGC00384995-01、山栀苷甲酯、L-苹果酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、鞘氨醇、绿原酸、前胡宁、5-O-阿魏酰奎尼酸、小檗碱、磷脂酰乙醇胺,以上主要有效成分占比46.03%;2在饲养和给药期间各组小鼠体重出现了轻微的波动,均在正常范围之内;在脏器指数的评估中发现,解毒益智方可以起到保护肝、脾、肾的作用;MWM行为学实验发现,解毒益智方-高剂量组找到平台花费的平均时间为20.68s,模型组找到平台花费的平均时间为50.27s,存在显著性差异（p4 IF检测发现,解毒益智方可以增加nrf2和gpx4的表达;TEM检测发现,解毒益智方保护了线粒体的完整性;通过Western Blot检测小鼠大脑中铁死亡的相关蛋白发现,解毒益智方可以促进SLC7A11、nrf2、NQO1、gpx4的表达水平,抑制COX2的表达水平。结论:解毒益智方可以通过抑制nrf2/gpx4信号通路相关蛋白的表达,减缓小鼠海马中的铁死亡的发生,从而改善了APP/PS1小鼠的认知能力。

关键词：阿尔茨海默病解毒益智方铁死亡氧化应激 nrf2/gpx4

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基于nrf2/gpx4通路调控铁死亡对肾脏纤维化的影响

基于Nrf2/GPX4通路调控铁死亡对肾脏纤维化的影响

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作者：杨丽西南医科大学

学位级别：硕士

目的:研究nrf2/gpx4通路调控铁死亡在单侧输尿管梗阻模型(unilateral ureteral obstruction,UUO)小鼠及慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)中对肾脏纤维化的作用,探究肾脏纤维化机制及潜在靶点。方法:1.动物实验中,采用SPF级6～8... 详细信息

目的:研究nrf2/gpx4通路调控铁死亡在单侧输尿管梗阻模型(unilateral ureteral obstruction,UUO)小鼠及慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)中对肾脏纤维化的作用,探究肾脏纤维化机制及潜在靶点。方法:1.动物实验中,采用SPF级6～8周龄雄性C57BL/6小鼠30只随机分为6组:假手术组、UUO模型组、nrf2激动剂sulforaphane(SFN)组(25mg/(kg·d))、铁死亡抑制剂liproxstatin-1(Lip-1)组(10mg/(kg·d))、厄贝沙坦阳性药物组(20mg/(kg·d))、gpx4抑制剂gpx4-IN-3组(20mg/(kg·2d))。每组小鼠各5只,普通饲料喂养1周,后四组小鼠分别腹腔注射药物。检测小鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量。肾脏组织HE、Sirius Red染色观察小鼠肾脏病理形态。应用蛋白质印迹法(Western Blot)、实时荧光定量PCR法、免疫组化法检测小鼠肾脏组织纤粘蛋白(fibronectin,Fn)、胶原蛋白-Ⅰ(collagen-Ⅰ,Col-Ⅰ)、α-肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、免疫组化法检测核因子红系相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,gpx4)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4,NOX4)的表达。2.根据CKD患者肾穿标本回示结果分为低纤维化组及高纤维化组,收集患者肾穿标本石蜡白片,采用免疫组化法检测nrf2、gpx4、α-SMA的表达水平。结果:1.动物实验中,与UUO模型组相比,SFN、Lip-1、厄贝沙坦组SOD表达增多,MDA、肾脏纤维化表达减少,而gpx4-IN-3组SOD表达减少,MDA及纤维化表达增多。SFN、Lip-1组肾脏组织中nrf2、gpx4、SLC7A11表达水平高于对照组、gpx4-IN-3组(P4的表达水平低于对照组、gpx4-IN-3组(Pgpx4、nrf2表达高于高纤维化组患者。结论:在动物实验中,通过nrf2/gpx4通路调控铁死亡可有效改善肾脏纤维化程度;在CKD患者中,肾脏的纤维化程度与nrf2/gpx4的铁死亡靶点相关,为临床CKD抗纤维化提供依据。

关键词：铁死亡纤维化 nrf2/gpx4 CKD UUO

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三七白及粉通过nrf2/gpx4介导的铁死亡改善脑出血型应激性溃疡大鼠的胃黏膜损伤

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河北医学 2023年第8期29卷 1267-1274页

作者：安凯郭沛然孙玉凤河北省石家庄市人民医院康复医学二病区河北石家庄050000 河北医科大学中西医结合学院河北石家庄050000 河北医科大学第二医院消化内科河北石家庄050000

目的:探究三七白及粉通过nrf2/gpx4介导的铁死亡对脑出血型应激性溃疡大鼠胃黏膜损伤的保护作用。方法:按照随机数字表法将60只大鼠分为NC组、SGU组、三七白及粉低剂量组(三七白及粉L组)、三七白及粉中剂量组(三七白及粉M组)、三七白及... 详细信息

目的:探究三七白及粉通过nrf2/gpx4介导的铁死亡对脑出血型应激性溃疡大鼠胃黏膜损伤的保护作用。方法:按照随机数字表法将60只大鼠分为NC组、SGU组、三七白及粉低剂量组(三七白及粉L组)、三七白及粉中剂量组(三七白及粉M组)、三七白及粉高剂量组(三七白及粉H组)、三七白及粉高剂量+nrf2特异性抑制剂ML385组(三七白及粉H+ML385组),每组10只。对大鼠进行神经功能评分;测定胃黏膜溃疡指数;HE染色检测胃组织病理学变化;检测胃组织中Fe^(2+)、MDA含量及SOD活性;DHE荧光染色法检测胃组织中ROS水平;蛋白质印迹检测胃黏膜组织中nrf2、gpx4和SLC7A11蛋白表达。结果:和NC组相比,SGU组大鼠神经功能评分、胃黏膜溃疡指数、Fe^(2+)、MDA含量及ROS水平增加,SOD活性降低(P2+)、MDA含量及ROS水平明显降低,SOD活性升高(P2+)、MDA含量及ROS水平明显升高,SOD活性降低(Pnrf2、gpx4和SLC7A11蛋白表达明显降低(Pnrf2、gpx4和SLC7A11蛋白表达均明显增加,且呈剂量依赖(Pnrf2、gpx4和SLC7A11蛋白表达明显低于三七白及粉H组(Pnrf2/gpx4通路抑制铁死亡相关。

关键词：三七白及粉 nrf2/gpx4 铁死亡脑出血型应激性溃疡胃黏膜损伤

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水犀草素缓解索拉菲尼诱导的肝损伤的应用及其分子机制的研究

水犀草素缓解索拉菲尼诱导的肝损伤的应用及其分子机制的研究

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作者：张博文成都大学

学位级别：硕士

近年来,由于人们对药物的不正确使用,导致药物性肝损伤已经严重危害了人类的身体健康。因此,有必要寻找毒性较低的天然产物来缓解药物带来的肝损伤。本研究旨在探究索拉菲尼是否通过铁死亡和氧化应激诱导正常肝细胞死亡,以及木犀草素在... 详细信息

近年来,由于人们对药物的不正确使用,导致药物性肝损伤已经严重危害了人类的身体健康。因此,有必要寻找毒性较低的天然产物来缓解药物带来的肝损伤。本研究旨在探究索拉菲尼是否通过铁死亡和氧化应激诱导正常肝细胞死亡,以及木犀草素在缓解索拉菲尼引起的肝细胞毒性方面的作用及机制。这些结果可能为木犀草素作为索拉菲尼的佐剂提供实验数据支持,具有一定的实际意义和使用价值,以下是具体的研究内容及结果:1.木犀草素对索拉菲尼诱导BRL-3A细胞造成肝细胞损伤的影响本研究通过建立索拉菲尼诱导BRL-3A细胞肝损伤模型,通过细胞活性实验、明场观察、免疫荧光、细胞内肝损伤标志物的含量变化,来检测木犀草素对索拉菲尼诱导正常细胞损伤的缓解作用。实验结果显示,索拉菲尼可以诱导BRL-3A细胞损伤,表现为细胞活力下降、明场下细胞形态明显皱缩死亡以及脂质活性氧含量增加。然而,在木犀草素干预后,细胞形态得到明显的恢复,同时脂质活性氧积累减少,脂质过氧化最终产物MDA、Fe2+及GSH含量显著下降。表明木犀草素能够有效缓解索拉菲尼诱导BRL-3A细胞引起的肝细胞损伤。2.木犀草素对索拉菲尼诱导的BRL-3A细胞铁死亡和氧化应激的保护作用本研究使用了国际公认的铁死亡诱导剂Erastin来验证木犀草素缓解铁死亡的效果,并通过检测线粒体膜电位和线粒体脂质活性氧进一步验证了这一效果。我们的结果表明,木犀草素能够有效缓解Erastin引起的细胞死亡,并降低细胞内脂质活性氧的含量,这说明木犀草素可以缓解铁死亡的发生。此外,木犀草素还能够有效减轻铁死亡造成的线粒体损伤,通过提升膜电位和抑制线粒体脂质活性氧的产生。我们还使用了Western blot、qRT-PCR和免疫荧光等方法检测了木犀草素对索拉菲尼诱导的BRL-3A细胞铁死亡和氧化应激的相关蛋白的影响。结果显示,木犀草素能够促进铁死亡相关蛋白SLC7A11和gpx4的表达,并上调氧化应激相关蛋白nrf2、HO-1和NQO1的表达。通过免疫荧光检测,我们还证实了木犀草素诱导nrf2入核并发挥其抑制氧化应激的作用。综合以上结果,我们可以得出结论木犀草素通过nrf2/gpx4信号通路缓解索拉菲尼诱导的细胞铁死亡和氧化应激。

关键词：木犀草素索拉菲尼铁死亡 nrf2/gpx4

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