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notch信号介导骨细胞过表达BMP4促进骨髓基质细胞成骨分化

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第三军医大学学报 2021年第16期43卷 1550-1558页

作者：谢正松赵怡心吕子灵刘宏涂小林重庆医科大学生命科学研究院骨发育与再生实验室重庆400016 重庆医科大学附属第一医院生殖健康与不孕症中心重庆400016 重庆医科大学第一临床学院重庆400016

目的探究骨细胞MLO-Y4过表达骨形态发生蛋白4(bone morphogenetic protein-4,BMP4)通过notch信号对骨髓基质细胞ST2成骨分化的影响。方法使用BMP4重组腺病毒(Ad-BMP4)以及阴性对照(Ad-GFP)分别感染MLO-Y4后与ST2共培养,分为GFP组及BMP4组;Western blot检测MLO-Y4细胞BMP4蛋白表达;采用实时荧光定量PCR(qPCR)检测MLO-Y4的BMP4和notch配体基因、共培养体系中成骨标志基因、notch靶基因以及促血管生成因子表达;碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)染色及生化定量检测ALP活性;在共培养体系中加入notch信号抑制剂DAPT后,再次检测上述指标。结果MLO-Y4过表达BMP4,上调notch配体Jag1、Jag2、Dll4表达;ALP染色以及生化定量结果显示共培养第1天GFP组和BMP4组ALP活性差异无统计学意义,在第3、5天,BMP4组ALP活性更高(Pnotch信号靶基因Hey1、Hey2,血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)、低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor 1α,HIF1α)的表达也显著增高(Pnotch信号后,BMP4组ALP活性、成骨标志基因以及促血管生成因子表达均显著下降(Pnotch信号增强有关。

关键词：骨细胞骨形态发生蛋白4 骨髓基质细胞成骨分化 notch信号

notch信号对激光诱导的小鼠CNV生成过程中巨噬细胞极化表型及功能的调控

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中华实验眼科杂志 2015年第3期33卷 207-215页

作者：李娜窦国睿张萍赵俊龙晏贤春燕洁静李曼红韩骅王雨生第四军医大学西京医院眼科全军眼科研究所西安710032 第四军医大学基础医学部遗传与发育生物学教研室肿瘤生物学国家重点实验室西安710032

背景巨噬细胞在脉络膜新生血管（CNV）中的作用尚存在争议,与其在不同微环境中的功能异质性有关,notch信号通路参与眼内新生血管生长的调控,但其对CNV中巨噬细胞功能的调控作用尚未证实. 目的探讨巨噬细胞在CNV生成中极化表型的变化与... 详细信息

背景巨噬细胞在脉络膜新生血管（CNV）中的作用尚存在争议,与其在不同微环境中的功能异质性有关,notch信号通路参与眼内新生血管生长的调控,但其对CNV中巨噬细胞功能的调控作用尚未证实. 目的探讨巨噬细胞在CNV生成中极化表型的变化与notch信号通路对巨噬细胞极化表型的调控.方法在体实验选择58只成年雄性C57BL小鼠,以随机数字表法按照造模后取材时间的不同随机分为光凝后3d组和7d组.每组选23只小鼠用视网膜光凝法诱导小鼠CNV模型,分别于光凝后3d和7d制备脉络膜铺片,采用免疫荧光染色法观察CNV面积和巨噬细胞阳性染色面积,血管内皮生长因子（VEGF）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌情况;光凝后3d和7d对眼杯冰冻切片行免疫荧光染色,观察CNV中巨噬细胞的极化表型及其分泌VEGF、TNF-α的情况,评估巨噬细胞上notch信号胞内段（NICD）相应分子标志物的表达情况.每组设定6只小鼠的左眼为正常对照眼,其右眼以激光光凝法建立CNV模型,采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）法检测眼杯组织中VEGF、TNF-α和巨噬细胞极化相关因子的表达情况.体外分离和培养C57BL小鼠的骨髓单核前体细胞,用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导其分化为巨噬细胞,加入notch信号通路抑制剂γ-分泌酶抑制剂（GSI）和极化诱导因子,24 h后收集细胞及培养液上清,通过qRT-PCR及ELISA法检测M1型、M2型巨噬细胞分子表面标志物的表达水平. 结果与光凝后第3天比较,光凝后第7天CNV面积明显增大,但巨噬细胞浸润面积缩小,差异均有统计学意义（t=8.138、5.272,均P=0.000）.光凝后第3天,巨噬细胞在CNV周边和中央均有分布,第7天时局限于CNV中央部.光凝后第3天,色素上皮-脉络膜-巩膜复合体中精氨酸合酶1（Arg1）、甘露糖受体（MR）及白细胞介素-6（IL-6）mRNA的相对表达量明显高于第7天,而诱导型一氧化氮合酶（iNOS） mRNA的相对表达量无明显改变.免疫荧光结果显示,光凝后第3天F4/80＋ Arg1＋细胞（M2型巨噬细胞）数量明显多于F4/80＋ iNOS＋细胞（M1型巨噬细胞）,光凝后第7天F4/80＋ Arg1＋细胞数量明显减少,差异均有统计学意义（t=7.348,P=0.000;t5.562,P＜0.001）,但仍多于F4/80＋ iNOS＋细胞,二者间差异有统计学意义（t=4.568,P＜0.01）.在光凝后3d时巨噬细胞分泌的VEGF和TNF-α明显多于光凝后7d,差异均有统计学意义（t=5.143、4.519,均P＜0.01）.巨噬细胞中notch信号下游分子在光凝后3d时未见表达,7d时表达量明显增加,差异均有统计学意义（均P＜0.05）.体外实验表明,阻断notch信号后,M1型巨噬细胞分子标志物表达量明显下降,而M2型巨噬细胞分子标志物的表达量明显增加,差异均有统计学意义（均P＜0.05）.结论巨噬细胞的极化表型在CNV模型的不同阶段发生变化,而巨噬细胞中notch信号的激活状态调控巨噬细胞的极化表型改变和功能.

关键词：脉络膜新生血管巨噬细胞/功能细胞间肽类和蛋白类/代谢 notch信号近交系C57BL小鼠

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notch信号通路与骨形成和骨疾病

中华医学遗传学杂志 2015年第2期32卷 274-279页

作者：马宏炜吴亚琼张海锋第四军医大学基础医学实验中心西安710032 陕西师范大学生命科学院

notch信号通路是一条在进化上高度保守、影响细胞命运的信号转导途径，可通过介导细胞间相互作用调控胚胎发育与组织更新，并参与肿瘤的发生和转移。近期研究发现该信号在骨形成过程中扮演重要的角色，对软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞... 详细信息

notch信号通路是一条在进化上高度保守、影响细胞命运的信号转导途径，可通过介导细胞间相互作用调控胚胎发育与组织更新，并参与肿瘤的发生和转移。近期研究发现该信号在骨形成过程中扮演重要的角色，对软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞等的分化具有调节作用。其功能失调将导致多种骨发育和骨代谢疾病，并与骨肿瘤的发生密切相关。

关键词： notch信号软骨细胞成骨细胞破骨细胞

notch信号通路在B细胞分化发育以及B细胞淋巴瘤中作用的研究进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2016年第2期23卷 282-286页

作者：任文汇王春梅李楠第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433 中国医学科学院基础医学研究所北京100005

notch信号通路是一种在进化中较为保守的信号通路,在多种生命活动中发挥重要作用。目前研究认为,notch信号参与了免疫细胞的生长、分化和发育等多个环节的调控,其在B细胞的分化发育过程以及相关肿瘤的发生发展中起到重要的调控作用。本... 详细信息

notch信号通路是一种在进化中较为保守的信号通路,在多种生命活动中发挥重要作用。目前研究认为,notch信号参与了免疫细胞的生长、分化和发育等多个环节的调控,其在B细胞的分化发育过程以及相关肿瘤的发生发展中起到重要的调控作用。本文对notch信号在B细胞的不同分化发育阶段如淋巴祖细胞(common lymphoid progenitor,CLP)、边缘区B细胞(marginal zone B cell,MZ B)、滤泡B细胞(follicular B cell,FO B)、B-1 B细胞,以及B细胞淋巴瘤中的作用进行了综述。

关键词： notch信号 B细胞分化发育 B细胞淋巴瘤

notch信号介导共培养脐带间充质干细胞和造血干细胞的相互作用

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细胞与分子免疫学杂志 2012年第8期28卷 793-796页

作者：石蕊徐曼苏永峰张斌陈虎军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科北京100071

目的:探讨脐带间充质干细胞(UC-MSC)体外与造血干细胞共培养后notch信号分子的改变。方法:通过胶原酶消化方法分离UC-MSC,通过流式细胞仪检测以及成脂、成骨和成软骨诱导鉴定UC-MSC具备间充质干细胞的特性。进而,将UC-MSC与脐血CD34+造... 详细信息

目的:探讨脐带间充质干细胞(UC-MSC)体外与造血干细胞共培养后notch信号分子的改变。方法:通过胶原酶消化方法分离UC-MSC,通过流式细胞仪检测以及成脂、成骨和成软骨诱导鉴定UC-MSC具备间充质干细胞的特性。进而,将UC-MSC与脐血CD34+造血干细胞(HSC)体外培养,实时PCR方法检测MSC及CD34+细胞表面notch配体及受体表达以及表达是否存在变化;在共培养体系中加入notch信号阻滞剂DAPT(γ-secretase抑制剂),比较Hes-1基因活化状态的改变。结果:体外实验显示:UC-MSC在形态学、细胞表面表型和诱导分化能力上均具备间充质干细胞的特性。UC-MSC及CD34+细胞表面存在notch信号配体及受体的表达,共培养后Jagged 1、notch1基因表达明显增加;共培养后CD34+细胞中的Hes-1基因表达明显增加而加入DAPT后Hes-1基因表达未检出明显改变。结论:UC-MSC支持造血中,notch信号可能发挥重要作用。

关键词：脐带间充质干细胞造血干细胞 notch信号

notch信号和血管内皮生长因子基因对大鼠骨髓间充质干细胞诱导分化后内皮细胞功能的影响

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中国危重病急救医学 2012年第3期24卷 170-174页

作者：晋金兰庄汉屏韦建瑞邓哲彤张敏张锐暨南大学第四附属医院广州市红十字会医院重症医学科广东510220 暨南大学第四附属医院广州市红十字会医院心血管内科广东510220 中南大学湘雅医院老年医学科

目的探讨notch信号和血管内皮生长因子（VEGF165）基因对大鼠骨髓间充质干细胞（MSCs）诱导分化后内皮细胞功能的影响。方法分离、培养大鼠MSCs，用含VEGF165和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的细胞培养液培养大鼠MSCs2周诱导其向内皮... 详细信息

目的探讨notch信号和血管内皮生长因子（VEGF165）基因对大鼠骨髓间充质干细胞（MSCs）诱导分化后内皮细胞功能的影响。方法分离、培养大鼠MSCs，用含VEGF165和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的细胞培养液培养大鼠MSCs2周诱导其向内皮细胞分化；用脂质体将携带有VEGF165基因的质粒转染诱导内皮细胞并对转染效果进行鉴定，逆转录-聚合酶链反应（RT—PCR）检测转染前后细胞上notch信号受体notch1和配体Jagged1的表达变化；用γ-内分泌酶抑制剂L-685458阻断细胞notch信号通路的转导，划痕实验检测细胞迁移能力；将细胞接种在半固体培养基上，观察其形成毛细血管样结构的能力。结果转染VEGF165基因的内皮细胞上表达有VEGF165mRNA，说明实验成功地将VEGF165基因导入诱导后内皮细胞中。转染VEGF，65基因后，细胞上notch信号配体JaggedlmRNA表达增强（1．08±0．01比1．01±0．02。P〈0．01），notchlmRNA表达无明显变化（0．60±0．02比0．59±0．01，P〉0．05）；细胞的迁移能力增强（划痕空白处细胞个数：46．45±4．46比41．61±1．42，P〈0．05），形成毛细血管样结构能力无明显变化（细胞分级：3．00±0．89比2．00±0．89，P〉0．05）。内皮细胞转染VEGF165基因后，以γ-内分泌酶抑制剂L-685458阻断细胞notch信号通路的转导，则细胞迁移能力（划痕空白处细胞个数：51．72±3．47比46．45±4．46）和形成毛细血管样结构能力（细胞分级：4．17±0．75比3．00±0．89）均进-步增强（均P〈0．05）。结论转染VEGF165基因可增强大鼠MSCs诱导分化内皮细胞的功能，在此基础上阻断notch信号通路转导可进-步增强细胞功能。

关键词： notch信号血管内皮生长因子骨髓间充质干细胞内皮细胞

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notch信号与心脏干细胞关系的研究进展

中国细胞生物学学报 2014年第6期36卷 818-825页

作者：蒋晓帆丁然然姜汉国揭伟广东医学院基础医学院病理学教研室湛江524023

notch信号是广泛存在于各种动物细胞中高度保守的信号途径,在干细胞生物学功能中发挥重要作用。心脏干细胞(cardiac stem cells,CSCs)是存在于心脏特殊微环境下的多潜能干细胞,其表面存在notch受体,而与其相邻的细胞可表达notch配体,提... 详细信息

notch信号是广泛存在于各种动物细胞中高度保守的信号途径,在干细胞生物学功能中发挥重要作用。心脏干细胞(cardiac stem cells,CSCs)是存在于心脏特殊微环境下的多潜能干细胞,其表面存在notch受体,而与其相邻的细胞可表达notch配体,提示心脏干细胞中的notch信号在某些条件下可被活化。该文从notch信号通路的组成和激活、CSCs的界定与来源、CSCs主要类型的一般生物学特征及notch信号通路与CSCs形成、分化和增殖的关系等方面进行综述,并展望了基于CSCs在心肌再生相关转化医学研究中的前景。

关键词： notch信号心脏干细胞起源分化增殖心肌再生

notch信号促进核因子κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞分化的体外研究

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华西口腔医学杂志 2015年第1期33卷 25-28页

作者：何飞吴勇周艳深圳市人民医院口腔科深圳518020

目的探讨notch信号抑制对核因子κB受体活化因子配体(RANKL)诱导的小鼠RAW264.7细胞向破骨细胞分化的影响。方法建立RANKL诱导的小鼠RAW264.7细胞体外分化模型,实时定量聚合酶链反应(real-time PCR)检测notch信号成分(notch1、notch2、D... 详细信息

目的探讨notch信号抑制对核因子κB受体活化因子配体(RANKL)诱导的小鼠RAW264.7细胞向破骨细胞分化的影响。方法建立RANKL诱导的小鼠RAW264.7细胞体外分化模型,实时定量聚合酶链反应(real-time PCR)检测notch信号成分(notch1、notch2、Delta1、Jagged1)、下游靶基因Hes1以及破骨细胞标志基因抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和Cathepsin K在诱导前后mRNA的表达。在诱导体系中加入不同浓度的γ分泌酶抑制剂(GSI),抑制notch受体的表达,TRAP染色检测破骨细胞分化的变化情况。结果 50 ng·m L-1 RANKL诱导小鼠RAW264.7细胞3 d,notch1、notch2、Delta1、Jagged1及Hes1的mRNA表达均有不同程度的提高,其中以notch2、Jagged1增高最明显;破骨细胞标志基因表达显著增高。在RANKL诱导的同时加入不同浓度GSI,抑制notch的表达,可致notch下游靶基因Hes1表达下降,同时TRAP阳性细胞计数显著减少,且呈剂量依赖性。结论 notch信号可促进RANKL诱导的RAW264.7细胞向破骨细胞分化。

关键词： notch信号核因子κB受体活化因子配体破骨细胞分化

notch信号参与BMP4诱导的间充质干细胞成骨分化及其机制的初步探讨

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中国生物工程杂志 2017年第4期37卷 48-55页

作者：曹俊杰李爱芳卫亚琳廉静唐敏重庆医科大学检验医学院临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016

目的:探讨notch信号对骨形态发生蛋白4(bone morphogenetic protein 4,BMP4)诱导间充质干细胞成骨分化的影响以及作用机制。方法:(1)DAPT或Ad-dominant-negative mutants of notch1(Addn notch1)和BMP4-CM处理小鼠胚胎成纤维细胞,检测早期成骨指标碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP);(2)茜素红S染色实验检测晚期成骨钙盐沉积情况;(3)半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测成骨分化相关基因ALP,Runx2,Col1a1的表达;(4)免疫细胞化学检测p-Smad1/5/8的表达;(5)结晶紫染色和流式细胞术检测细胞的增殖及周期改变。结果:(1)DAPT抑制BMP4诱导的早期成骨分化,且呈浓度依赖性;(2)Delta-like 1(DLL1)促进BMP4诱导的成骨分化,DAPT和dn notch1抑制BMP4诱导的成骨分化;(3)DLL1促进BMP4诱导的成骨相关基因ALP,Runx2,Col1a1的表达,DAPT抑制这些基因的表达;(4)DLL1促进BMP4诱导的细胞核内p-Smad1/5/8的表达,而DAPT抑制其表达;(5)DLL1促进BMP4诱导的细胞增殖,而DAPT抑制BMP4诱导的细胞增殖。结论:notch信号通过BMP/Smads信号通路促进BMP4诱导的MSCs成骨分化,在此过程中也有促细胞增殖的作用。

关键词： notch信号骨形态蛋白4 间充质干细胞成骨分化