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Chinese Journal of Natural Medicines 2016年第7期14卷 549-560页

作者： SHEN Zhuo-Wei LUO Meng-Yue HU Hai-Hong ZHOU Hui JIANG Hui-Di YU Lu-Shan ZENG Su Institute of Drug Metabolism and Pharmaceutical Analysis Zhejiang Province Key Laboratory of Anti-Cancer Drug ResearchCollege of Pharmaceutical Sciences Zhejiang University

ntcp is specifically expressed on the basolateral membrane of hepatocytes, participating in the enterohepatic circulation of bile salts, especially conjugated bile salts, to maintain bile salts homeostasis. In addition, recent studies have found that ntcp is a functional receptor of HBV and HDV. Therefore, it is important to study the interaction between drugs and ntcp and identify the inhibitors/substrates of ntcp. In the present study, a LLC-PK1 cell model stably expressing human ntcp was established, which was simple and suitable for high throughput screening, and utilized to screen and verify the potential inhibitors of ntcp from 102 herbal medicinal ingredients. The results showed that ginkgolic acid(GA)(13 : 0), GA(15 : 1), GA(17 : 1), erythrosine B, silibinin, and emodin have inhibitory effects on ntcp uptake of TCNa in a concentration-dependent manner. Among them, GA(13 : 0) and GA(15 : 1) exhibited the stronger inhibitory effects, with IC_(50) values being less than 8.3 and 13.5 mmol·L^(-1), respectively, than the classical inhibitor, cyclosporin A(CsA)(IC_(50) = 20.33 mmol·L^(-1)). Further research demonstrated that GA(13 : 0), GA(15 : 1), GA(17 : 1), silibinin, and emodin were not substrates of ntcp. These findings might contribute to a better understanding of the disposition of the herbal ingredients in vivo, especially in biliary excretion.

关键词： Herbal medicinal ingredients Human ntcp Inhibitor Transport Biliary excretion

Unlocking the secrets to human ntcp structure

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The Innovation 2022年第5期3卷 25-26页

作者： Xiangbing Qi Wenhui Li National Institute of Biological Sciences Beijing 102206China Tsinghua Institute of Multidisciplinary Biomedical Research Tsinghua UniversityBeijing 100084China

Sodium taurocholate co-transporting polypeptide(ntcp)is encoded by the solute carrier family 10 member 1(SLC10A1)gene and is predominantly expressed on the sinusoidal membrane of hepatocytes with the function of hepatic uptake of bile salt,steroid hormones,thyroid hormones,and various bile-acid-conjugated drugs.Almost 10 years ago,ntcp was identified as a functional cellular entry receptor of hepatitis B and hepatitis D viruses(HBV/HDV,respectively),1 which are among the major etiological factors leading to cirrhosis,liver failure,and hepatocellular carcinoma and affect around 250 million people worldwide.Previous studies have demonstrated that the binding site of HBV with ntcp is within the first 48 amino acid residues of the N-myristoylated preS1(myrpreS1)domain of the large envelope glycoprotein.Genetic variations,such as amino acids 84–87 and 157–165 in the ntcp sequences,are responsible for susceptibility to HBV in different species.Individuals who carry the ntcp p.S267F polymorphism on both alleles are associated with increased resistance to chronic HBV infection.Biochemical and virology studies have shown common molecular determinants as well as function separation on the transporting of bile acids and mediating HBV/HDV infection.However,important questions remain unanswered:for example,the binding mode of bile acid or the preS1 lipopeptide to ntcp on the hepatocyte surface,how to differentiate the pathway of substrate uptake and virus infection,and the dynamics of substrate uptake and the molecular mechanisms of virus infection are all unknown。

关键词： ntcp drugs locking

I-IBV life cycle is restricted in mouse hepatocytes .~xpressing human ntcp

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Cellular & Molecular Immunology 2014年第2期11卷 175-183页

作者： Hanjie Li Qiuyu Zhuang Yuze Wang Tianyi'ng Zhang Jinghua Zhao Yali Zhang Junfang Zhang Yi Lin Quan Yuan Ningshao Xia Jiahuai Han State Key Laboratory of Cellular Stress Biology Innovation Center for Ceil Biology and School of Life Sciences Xiamen University Xiamen 361005 China School of Chemical Engineering Huaqiao University Xiamen 361005 China and National Institute of Diagnostics and Vaccine Development in InfectiousDisease School of Public Health Xiamen University Xiamen 361005 China These authors contributed equally to this work.

Recent studies have revealed that human sodium taurocholate cotransporting polypeptide （SLC10A1 or ntcp） is a functional cellular receptor for hepatitis B virus （HBV）. However, whether human ntcp can support HBV infection in mouse hepatocyte cell lines has not been clarified. Because an HBV-permissible mouse model would be helpful for the study of HBV pathogenesis, it is necessary to investigate whether human ntcp supports the susceptibility of mouse hepatocyte cell lines to HBV. The results show that exogenous human ntcp expression can render non-susceptible HepG2 （human）, Huh7 （human）, Hepal-6 （mouse）, AML-12 （mouse） cell lines and primary mouse hepatocyte （PMH） cells susceptible to hepatitis D virus （HDV） which employs HBV envelope proteins. However, human ntcp could only introduce HBV susceptibility in human-derived HepG2 and Huh7 cells, but not in mouse-derived Hepal-6, AML-12 or PMH cells. These data suggest that although human ntcp is a functional receptor that mediates HBV infection in human cells, it cannot support HBV infection in mouse hepatocytes. Our study indicated that the restriction of HBV in mouse hepatocytes likely occurs after viral entry but prior to viral transcription. We have excluded the role of mouse hepatocyte nuclear factors in the restriction of the HBV life cycle and showed that knockdown or inhibition of Sting, TBK1, IRF3 or IRF7, the components of the anti-viral signaling pathways, had no effect on HBV infection in mouse hepatocytes. Therefore, murine restriction factors that limit HBV infection need to be identified before a HBV-permissible mouse line can be created.

关键词： HBV HDV ntcp

pEGFP-ntcp稳定转染HEK293细胞系的建立及鉴定

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中国药理学通报 2016年第12期32卷 1767-1772页

作者：陈雅李静张文政罗敏傅晓钟刘亭民族药与中药开发应用教育部工程研究中心贵州贵阳550004 贵州医科大学药学院贵州贵阳550004 国家苗药工程技术研究中心贵州贵阳550004 贵州省药物制剂重点实验室贵州贵阳550004

目的高效快速地建立稳定高表达钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,ntcp)的HEK293细胞系。方法构建可表达EGFP-ntcp融合蛋白的p EGFP-ntcp重组质粒,并利用Fu GENE 6转染试剂将重组质粒转染至HEK... 详细信息

目的高效快速地建立稳定高表达钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,ntcp)的HEK293细胞系。方法构建可表达EGFP-ntcp融合蛋白的p EGFP-ntcp重组质粒,并利用Fu GENE 6转染试剂将重组质粒转染至HEK293细胞中。用荧光显微镜观察绿色荧光蛋白表达情况,挑选转染细胞进行14 d G418筛选和单克隆培养,以获得稳定转染细胞株。用RT-PCR法、qRT-PCR法和Western blot技术检测稳定转染细胞及正常细胞中ntcp mRNA和蛋白的表达情况,并进一步用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)考察稳定转染细胞的牛磺胆酸摄取能力。结果使用本文优化的方法,细胞转染率可达90%。RT-PCR、qRT-PCR、Western blot和牛磺酸摄取实验结果显示:相对于正常组,在荧光显微镜下呈绿色荧光的转染细胞;其ntcp表达均显阳性(Pntcp的HEK293细胞系,为胆酸衍生物摄取机制研究奠定了基础。

关键词： ntcp EGFP 稳定转染牛磺胆酸 HEK293细胞高效快速

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正常组织并发症概率的计算机实现

生物医学工程学杂志 2004年第1期21卷 134-137页

作者：姜炜黑月林吕仲虹天津市环湖医院放疗科天津300060 天津医科大学总医院放疗科天津300093

根据目前主流的正常组织并发症概率 (ntcp)计算方法建立 ntcp的计算机模型 ,并设计软件 ,使原本复杂的 ntcp计算变得简单易行 ,有利于

关键词：正常组织并发症概率 ntcp 计算机模型放射治疗剂量

茵栀黄注射液对肝内胆汁淤积湿热证大鼠ntcp、BSEP表达的影响

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时珍国医国药 2015年第10期26卷 2318-2321页

作者：吴海滨佘世锋兰绍阳深圳市中医院广东深圳518033 广州中医药大学附属第一医院广东广州510405

目的通过研究茵栀黄注射液对肝内胆汁淤积湿热证大鼠BSEP、ntcp蛋白和基因表达的影响,探讨茵栀黄注射液的作用靶点及机制。方法 18只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组和茵栀黄组。造模干预后观察大鼠肝功能、肝脏组织病理和肝组织BSEP... 详细信息

目的通过研究茵栀黄注射液对肝内胆汁淤积湿热证大鼠BSEP、ntcp蛋白和基因表达的影响,探讨茵栀黄注射液的作用靶点及机制。方法 18只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组和茵栀黄组。造模干预后观察大鼠肝功能、肝脏组织病理和肝组织BSEP、ntcp的表达。结果茵栀黄组TB、DB、ALP、γ-GT(5.49±1.01、1.95±0.34、127.40±15.68、2.03±0.36)明显低于模型组(7.80±1.17、3.18±1.31、212.72±49.39、3.17±1.42),P<0.05;HE染色显示茵栀黄组大鼠肝脏的病理损害明显优于模型组;WB、RT-PCR检测显示茵栀黄组BSEP蛋白和基因表达(1729.66±212.71、3.77±3.15)明显高于模型组(1218.97±479.35、2.06±1.36),P<0.05。结论茵栀黄注射液能有效改善肝内胆汁淤积湿热证大鼠的肝功能、减轻肝脏病理损害,上调肝脏BSEP的表达。

关键词：茵栀黄注射液 BSEP ntcp 肝内胆汁淤积湿热证

补骨脂酚对HepG2的细胞毒性及BSEP、ntcp、FXR、CYP7A1的影响

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毒理学杂志 2015年第3期29卷 193-196页

作者：周昆王安红柴丽娟史红天津中医药大学中医药研究院方剂学教育部重点实验室天津300193 甘肃省人民医院

目的观察补骨脂酚对体外HepG2细胞的毒性和对胆汁酸转运体的影响。方法用MTT法检测不同浓度补骨脂酚作用于HepG2细胞2、6和24 h对细胞增殖的影响,计算相应IC50值,并检测细胞培养基中AST和ALP活性。用实时定量PCR检测BSEP、ntcp、FXR和CY... 详细信息

目的观察补骨脂酚对体外HepG2细胞的毒性和对胆汁酸转运体的影响。方法用MTT法检测不同浓度补骨脂酚作用于HepG2细胞2、6和24 h对细胞增殖的影响,计算相应IC50值,并检测细胞培养基中AST和ALP活性。用实时定量PCR检测BSEP、ntcp、FXR和CYP7A1的mRNA。结果 HepG2细胞的存活率与补骨脂酚终浓度和作用时间呈负相关,在62.5~187.5μmol/L之间有良好的量效关系。补骨脂酚作用HepG2细胞6 h的IC50=177.9μmol/L,24 h的IC50=41.6μmol/L。补骨脂酚作用24 h的细胞毒性明显,细胞培养基中的AST和ALP活性显著升高,而60μmol/L的环孢菌素A（CsA）几乎可以完全对抗补骨脂酚对HepG2细胞的抑制作用。实时定量PCR检测表明,补骨脂酚作用于HepG2细胞2 h时BSEP被抑制,而24 h时BSEP、ntcp、FXR和CYP7A1的mRNA增加。结论补骨脂酚对HepG2细胞的细胞毒性可能需要通过线粒体,并可能与其影响肝细胞胆汁酸转运有关。

关键词：补骨脂酚 HepG2 细胞毒性 BSEP ntcp FXR CYP7A1

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人ntcp与HBV感染的研究进展

中华微生物学和免疫学杂志 2015年第9期35卷 703-706页

作者：吴文楠欧启水福建医科大学第一临床医学院福州350005 福建医科大学附属第一医院检验科福建医科大学基因诊断研究室福州350005

乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus ，HBV）可引起急、慢性感染，与肝硬化及肝癌密切相关，全球约有20亿HBV感染者，其中3．5亿为慢性携带者，HBV感染仍是重要的公共健康问题。目前，干扰素和核苷酸类似物是临床上最常用的治疗药物，但... 详细信息

乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus ，HBV）可引起急、慢性感染，与肝硬化及肝癌密切相关，全球约有20亿HBV感染者，其中3．5亿为慢性携带者，HBV感染仍是重要的公共健康问题。目前，干扰素和核苷酸类似物是临床上最常用的治疗药物，但这些药物并不能完全清除HBV感染。彻底控制、清除HBV感染一直是世界范围的热点和难点问题。已经明确，HBV与相关受体结合并且入胞是启动HBV感染的关键步骤，因此，找到HBV受体对于控制和清除HBV感染至关重要。我国青年科学家李文辉于2012年发现并证实钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（ sodium-taurocholate cotransporting polypeptide，ntcp）是HBV的受体，为该领域的研究带来很大的希望。

关键词： HBV感染者 ntcp 乙型肝炎病毒核苷酸类似物受体结合治疗药物慢性携带者青年科学家

补骨脂素对HepG2细胞BSEP、ntcp的影响

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时珍国医国药 2015年第7期26卷 1563-1565页

作者：王安红周昆柴丽娟甘肃省人民医院甘肃兰州730000 天津中医药大学中医药研究院天津300193

目的观察补骨脂素对人肝癌细胞HepG2的体外细胞毒性,并研究其可能的机制。方法采用MTT法观察补骨脂素对HepG2细胞增殖的影响,考察其体外毒性。运用Western印迹法、ELISA试剂盒检测补骨脂素作用HepG2细胞24h后胆盐输出泵(BSEP)、Na+胆盐... 详细信息

目的观察补骨脂素对人肝癌细胞HepG2的体外细胞毒性,并研究其可能的机制。方法采用MTT法观察补骨脂素对HepG2细胞增殖的影响,考察其体外毒性。运用Western印迹法、ELISA试剂盒检测补骨脂素作用HepG2细胞24h后胆盐输出泵(BSEP)、Na+胆盐共转运体(ntcp)蛋白的表达。结果补骨脂素对HepG2细胞有体外细胞毒性。药物作用24h补骨脂素的IC50为176.5813μmol/L,补骨脂素能够抑制BSEP蛋白的表达,促进ntcp蛋白的表达。结论补骨脂素对HepG2有体外细胞毒性,且这种毒性可能与其影响了胆汁酸转运体有关。

关键词：补骨脂素 HepG2 体外细胞毒性 BSEP ntcp

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芫花-甘草配伍对雌性小鼠肝损伤的实验研究

中成药 2014年第12期36卷 2605-2608页

作者：王松原魏玉辉张国强武新安兰州大学第一医院药剂科甘肃兰州730000 兰州大学药学院甘肃兰州730000

目的观察不同比例的甘草、芫花合用后对小鼠肝细胞膜转运体Na+-牛磺酸钠共转运体(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide,ntcp)表达的影响,并探讨芫花-甘草配伍后所致肝损伤的可能机制。方法昆明种雌性小鼠35只,随机分为5组,分... 详细信息

目的观察不同比例的甘草、芫花合用后对小鼠肝细胞膜转运体Na+-牛磺酸钠共转运体(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide,ntcp)表达的影响,并探讨芫花-甘草配伍后所致肝损伤的可能机制。方法昆明种雌性小鼠35只,随机分为5组,分别灌胃给予生理盐水、芫花水煎液、甘草水煎液、芫花-甘草(1∶1)混合煎煮药液、芫花-甘草(1∶3)混合煎煮药液。于给药7 d后,取小鼠肝脏组织,用Western bloting法考察肝细胞膜ntcp的表达,用酶循环法检测肝细胞内总胆酸盐的水平,用苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,HE法)研究肝脏组织病理学变化,将所得数据通过统计软件计算相关度。结果芫花-甘草配伍组肝细胞膜上ntcp表达量与单位质量肝组织内胆汁酸盐(Total bile acid,TBA)显著上升(Pntcp表达量与单位质量肝组织内TBA的水平呈显著正相关(r=0.963),与肝脏病理损害程度正相关(r=0.947)。结论芫花-甘草配伍后可显著升高小鼠肝细胞膜ntcp表达,引起TBA肝内蓄积,可能是导致雌性小鼠肝损害的原因之一。

关键词：配伍禁忌芫花甘草免疫印迹 ntcp