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Schisandra sphenanthera extract(Wuzhi Tablet)protects against chronic-binge and acute alcohol-induced liver injury by regulating the nrf2-are pathway in mice

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2017年第5期7卷 583-592页

作者： Xuezhen Zeng Xi Li Chenshu Xu Fulin Jiang Yufei Mo Xiaomei Fan Yaoting Li Yiming Jiang Dongshun Li Min Huang Huichang Bi School of Pharmaceutical Sciences Sun Yat-sen University Department of Pharmacy School of Medicine Shenzhen University Shenzhen Bao'an Maternal and Child Health Hospital

Alcohol abuse leads to alcoholic liver disease and no effective therapy is currently *** Tablet(WZ), a preparation of extract from Schisandra sphenanthera that is a traditional hepatoprotective herb, exerted a significant protective effect against acetaminophen-induced liver injury in our recent studies, but whether WZ can alleviate alcohol-induced toxicity remains unclear. This study aimed to investigate the contribution of WZ to alcohol-induced liver injury by using chronic-binge and acute models of alcohol feeding. The activities of ALT and AST in serum were assessed as well as the level of GSH and the activity of SOD in the liver. The expression of CYP2E1 and proteins in the nrf2-are signaling pathway including nrf2, GCLC, GCLM, HO-1 were measured, and the effect of WZ on nrf2 transcriptional activity was determined. We found that both models resulted in liver steatosis accompanied by increased transaminase activities, but that liver injury was significantly attenuated by WZ. WZ administration also inhibited CYP2E1 expression induced by alcohol, and elevated the level of GSH and the activity of SOD in the liver. Moreover, the nrf2-are signaling pathway was activated by WZ andthe target genes were all upregulated. Furthermore, WZ significantly activated nrf2 transcriptional activity. Collectively, our study demonstrates that WZ protected against alcohol-induced liver injury by reducing oxidative stress and improving antioxidant defense, possibly by activating the nrf2-are pathway.

关键词： Alcoholic liver injury Schisandra sphenanthera Wuzhi Tablet nrf2-are Oxidative stress

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nrf2-are介导的黄酮类化合物抗氧化应激的研究进展

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食品与机械 2016年第6期32卷 201-207页

作者：李涛邓放明覃思吴艳阳单杨李绮丽湖南农业大学食品科学技术学院湖南长沙410128 湖南省农业科学院湖南长沙410125 湖南省农业科学院农产品加工研究所湖南长沙410125

氧化应激与人体健康密切相关,而黄酮类化合物因能激活人体内调节众多抗氧化基因表达的关键性防御通道——nrf2-are信号通道,对抗氧化应激有着十分显著的作用。文章介绍了nrf2-are信号通道的激活、调控nrf2-are激活的相关信号通路、受nrf... 详细信息

氧化应激与人体健康密切相关,而黄酮类化合物因能激活人体内调节众多抗氧化基因表达的关键性防御通道——nrf2-are信号通道,对抗氧化应激有着十分显著的作用。文章介绍了nrf2-are信号通道的激活、调控nrf2-are激活的相关信号通路、受nrf2-are调控的下游基因以及nrf2-are介导的黄酮类化合物对炎症和凋亡反应的影响,同时对nrf2-are介导的八大类主要黄酮化合物在抗氧化应激方面的研究进行综述,并提出现阶段研究存在的主要科学问题及解决策略,以期为黄酮类化合物在预防和治疗氧化应激相关性疾病等领域的研究提供参考。

关键词：黄酮类化合物 nrf2-are 氧化应激

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nrf2-are信号通路在帕金森病中的作用

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中国比较医学杂志 2022年第4期32卷 145-150页

作者：刘继红邵思迈赵振荣史洺郝莉张紫娟张振强河南中医药大学医学院郑州450046 河南中医药大学中医药科学院郑州450046

核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor2,nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)信号通路是一种受氧化还原信号调节的重要抗氧化通路,其通路的激活在调控氧化应激、维持线粒体功能、抑制多巴... 详细信息

核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor2,nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)信号通路是一种受氧化还原信号调节的重要抗氧化通路,其通路的激活在调控氧化应激、维持线粒体功能、抑制多巴胺能神经元铁死亡及恢复神经元功能等方面发挥重要作用,已逐渐成为近几年来帕金森病(Parkinson’s disease,PD)研究的热点。本文通过对近些年有关nrf2-are通路的结构、功能及其在PD治疗中作用机制的实验结论进行分析、总结,为进一步明确其与氧化应激在PD发生发展中的关系、开发新的靶向nrf2-are通路的PD相关治疗药物提供思路。

关键词：帕金森病氧化应激 nrf2-are

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nrf2-are信号通路在百草枯中毒中的研究进展

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东南大学学报（医学版） 2017年第5期36卷 868-871页

作者：王瑜喻安永李建国陆元兰遵义医学院附属医院急诊科贵州遵义563000 遵义医学院第五附属(珠海)医院广东珠海519100

百草枯(PQ)中毒是一个世界性难题,中毒后的死亡率高达50%~80%,迄今为止尚无特效解毒药。研究发现氧化应激反应在PQ中毒中起非常重要的作用,而近年来nrf2-are信号通路作为抗氧化研究领域的一个热点,该信号通路可启动多种抗氧化基因及下... 详细信息

百草枯(PQ)中毒是一个世界性难题,中毒后的死亡率高达50%~80%,迄今为止尚无特效解毒药。研究发现氧化应激反应在PQ中毒中起非常重要的作用,而近年来nrf2-are信号通路作为抗氧化研究领域的一个热点,该信号通路可启动多种抗氧化基因及下游Ⅱ相解毒酶的转录,减少活性氧(ROS)的产生,可进一步减轻PQ导致的脏器损伤,该信号通路在PQ中毒和治疗中的作用受到关注。本文作者将对nrf2-are信号通路在PQ中毒中的研究进展作一综述。

关键词：百草枯 nrf2-are 氧化应激综述

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Aged Garlic Extract Reduces ROS Production and Cell Death Induced by 6-Hydroxydopamine through Activation of the nrf2-are Pathway in SH-SY5Y Cells

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Pharmacology & Pharmacy 2013年第1期4卷 31-40页

作者： Kohfuku Kohda Hitomi Goda Kei Itoh Keijiro Samejima Tomoko Fukuuchi Graduate School of Pharmaceutical Sciences Musashino University Tokyo Japan

Many degenerative or pathological processes, such as aging, cancer and coronary heart disease, are related to reactive oxygen species (ROS) and radical-mediated reactions. We examined the effectiveness of aged garlic extract (AGE), a garlic preparation rich in water-soluble cysteinyl moieties, for protection of cells from ROS produced by 6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) using human neuroblastoma SH-SY5Y cells. Concomitant treatment of cells with AGE (2 and 4 mg/ml) showed the dose-dependent protective effect on the cell death induced by 6-OHDA. In addition, the AGE treatment significantly suppressed the increase of ROS generation by 6-OHDA. Furthermore, the protective effect of AGE was accompanied by activation of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (nrf2)-antioxidant response element (ARE) pathway and the increase of mRNAs of heme oxygenase-1 and NAD(P)H quinone oxidoreductase 1. These two enzymes are important in the cellular antioxidant system. These results indicated that AGE protected cells from ROS damage by not only capturing ROS directly but also activating the cellular antioxidant system by stimulating antioxidant gene expression via the nrf2-are pathway. The present study suggested that AGE may be useful for prevention and treatment of cell damage caused by ROS.

关键词： Aged Garlic Extract (AGE) 6-OHDA ROS nrf2-are Pathway SH-SY5Y Cells

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蛛网膜下腔出血后nrf2-are通路于血管中表达及与脑血管痉挛相关性研究

蛛网膜下腔出血后Nrf2-ARE通路于血管中表达及与脑血管痉挛相关性...

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作者：吴琪南京大学

学位级别：硕士

背景与目的：蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)后的脑血管痉挛(cerebral vasospasm, CVS)病因复杂,最近的研究认为与多种因素相关,包括内皮细胞的损伤、氧化应激、炎症反应及毒性物质的增加。NF-E2相关因子2(nrf2)则被证... 详细信息

背景与目的：蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)后的脑血管痉挛(cerebral vasospasm, CVS)病因复杂,最近的研究认为与多种因素相关,包括内皮细胞的损伤、氧化应激、炎症反应及毒性物质的增加。NF-E2相关因子2(nrf2)则被证实于病理性的应激反应中扮演相当重要的作用。研究SAH后血管中nrf2-抗氧化反应原件(antioxidant response elements, ARE)通路的表达及与CVS的关系,对于临床防治CVS具有重要的参考及指导意义。材料与方法：将48只新西兰兔随机分为4组;各组再随机各分2组,每组6只,分别用于组织学检测及分子生物学检测。枕大池二次注血法建立兔SAH模型,并分别于SAH第3、5、7天处死相应组动物,留取基底动脉标本。采用免疫组化、Western blot方法检测nrf2蛋白水平的表达,RT-PCR检测nrf2mRNA水平的表达,并测定血管组织中超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)的活力。脑血管痉挛的程度通过测定基底动脉血管横截面积来判断。结果：基底动脉于SAH后发生血管痉挛,并于3d及5d组更为严重。免疫组化结果显示可见SAH后基底动脉中nrf2阳性表达率较对照组明显上升,且主要集中在血管内皮细胞及平滑肌细胞。Western blot结果显示SAH组nrf2蛋白的表达显著增加(P均nrf2 mRNA的表达显著增加(P均nrf2免疫组化评分及Western blot结果均与基底动脉横截面积负相关(r=-0.898、-0.791,P均nrf2于SAH后的基底动脉中表达上升,提示其表达可能于SAH后的CVS的病理生理机制中发挥作用。但CVS的程度并没有因为nrf2表达上升而改善,其表现与nrf2-are通路激活后转录的重要抗氧化酶Gpx的活力下降程度的一致性。因此nrf2-are通路于SAH后CVS中的作用有待进一步的研究。

关键词：血管痉挛蛛网膜下腔出血 nrf2-are 基底动脉 subarachnoid vasospasm 病理生理机制横截面积氧化应激血管内皮细胞

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己酮可可碱通过激活nrf2-are信号通路改善老年大鼠肝脏功能

己酮可可碱通过激活Nrf2-ARE信号通路改善老年大鼠肝脏功能

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作者：葛路岩河北医科大学

学位级别：硕士

衰老的肝脏通常伴有形态改变以及由于脂类堆积、脂肪变性和肝纤维化等因素引起的肝损伤。研究表明,氧化应激是衰老引起器官和细胞功能下降的因素之一。氧化应激损伤生物大分子,减少蛋白质的合成,增加细胞凋亡信号传导,促进蛋白质的降解... 详细信息

衰老的肝脏通常伴有形态改变以及由于脂类堆积、脂肪变性和肝纤维化等因素引起的肝损伤。研究表明,氧化应激是衰老引起器官和细胞功能下降的因素之一。氧化应激损伤生物大分子,减少蛋白质的合成,增加细胞凋亡信号传导,促进蛋白质的降解。所以,抗氧化应激可能对衰老引起的肝损伤具有一定的改善防御作用。核因子E2相关因子2(nrf2)可通过抗氧化反应元件(ARE)诱导一系列的II相解毒酶基因。激活的nrf2能够上调多种II相解毒酶,如血红素加氧酶-1(HO-1)和NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)等,这些nrf2依赖的基因产物能够保护细胞氧化或外源性损伤。因此,nrf2-are途径是机体重要的抗氧化防御系统之一,激活nrf2-are途径可能对机体具有保护作用。研究显示,己酮可可碱(PTX)作为一个非特异性磷酸二酯酶抑制剂,是各种神经递质的调节剂。近年来研究显示PTX也具有抗氧化应激作用。然而,PTX是否能够通过激活肝脏nrf2-are途径,对衰老的肝细胞起到抗氧化应激的保护作用,目前尚不清楚。目的:探讨长期PTX处理对老年大鼠肝脏形态结构和肝功能的影响及nrf2-are抗氧化应激途径参与的机制。方法:成年雄性SD大鼠共30只随机分成3组。6月龄组(6Mon,n=10),24月龄组(24Mon,n=10)和24月龄腹腔己酮可可碱处理组(24Mon-PTX,n=10)。24Mon-PTX组大鼠在大鼠21月龄时腹腔注射己酮可可碱,剂量50mg/kg(0.9%生理盐水溶液),每日1次,共计给药12周(84天)。6Mon组和24Mon组大鼠同时只腹腔注射给予0.9%生理盐水溶液。每组各5只大鼠用于HE染色和免疫组织化学染色,收集静脉血用于肝功能指标测定,另外5只大鼠用于氧化应激参数、实时定量PCR和免疫印迹检测。结果:1 HE染色结果6月龄大鼠肝细胞结构清晰完整,老年24月龄大鼠肝细胞形态结构模糊、肝细胞肥大、数目减少、结缔组织增生,长期PTX处理后上述形态变化均显著改善。2肝功能检测结果与6月龄大鼠相比,老年24月龄大鼠血液谷丙转氨酶(ALT)(P24月龄大鼠肝脏MDA水平显著升高(P24月龄大鼠肝脏nrf2 m RNA、HO-1 m RNA和NQO1 m RNA的表达显著降低(P24月龄大鼠肝脏nrf2、HO-1和NQO1蛋白的表达显著降低(P24月龄大鼠肝脏nrf2、HO-1和NQO1蛋白的平均光密度值(AOD)显著降低(P2长期应用PTX处理能够改善衰老肝脏内的氧化应激状态。3长期应用PTX处理能够激活大鼠肝脏nrf2-are抗氧化应激途径。

关键词：己酮可可碱衰老肝脏氧化应激 nrf2-are

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丙酸睾酮激活nrf2-are信号通路改善老年大鼠肾脏功能

丙酸睾酮激活Nrf2-ARE信号通路改善老年大鼠肾脏功能

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作者：胡申河北医科大学

学位级别：硕士

在正常衰老过程中,肾脏会出现功能的进行性衰退。组织学上检测发现,老年人和衰老大鼠均出现肾脏局灶节段性肾小球硬化和肾小球数量减少。形态学改变包括与年龄有关的系膜基质扩张,肾小球直径增加,基底膜增厚和毛细血管循环的损失。年龄... 详细信息

在正常衰老过程中,肾脏会出现功能的进行性衰退。组织学上检测发现,老年人和衰老大鼠均出现肾脏局灶节段性肾小球硬化和肾小球数量减少。形态学改变包括与年龄有关的系膜基质扩张,肾小球直径增加,基底膜增厚和毛细血管循环的损失。年龄相关的肾小球疾病的病因是多因素的,包括细胞外基质的合成和降解产物之间的不平衡,以及血流动力学的改变。近年来的研究显示,在各种组织中的老化与氧化应激增加密切相关。核因子E2相关因子2(Nuclear factor E2-related factor 2,nrf2)能够诱导抗氧化反应元件(Antioxidant response element,ARE)调节基因,被公认为是一种主要的细胞抗氧化应激防御机制。激活nrf2-are途径可能对机体具有保护作用。随着年龄增长,男性体内睾酮水平含量降低。然而,睾酮是否能够通过激活肾脏nrf2-are途径,对衰老的肾脏起到抗氧化应激的保护作用,目前尚不清楚。目的:探讨长期丙酸睾酮(Testosterone propionate,TP)处理对老年大鼠肾功能及肾脏氧化应激状态的影响及nrf2-are抗氧化应激途径参与的机制。方法:成年雄性Wistar大鼠共30只随机分成3组。6月龄组(6Mon,n=10),24月龄组(24Mon,n=10)和24月龄皮下TP处理组(24Mon-TP,n=10)。24Mon-TP组大鼠在大鼠21月龄时皮下注射TP,剂量2mg/kg,每日1次,共计给药12周(84天)。6Mon组和24Mon组大鼠同时只皮下注射芝麻油。每组各5只大鼠灌注固定后取肾脏用于免疫组织化学染色,另外5只大鼠直接断头取肾组织用于氧化应激参数、实时定量PCR和免疫印迹检测,用于免疫组织化学染色的大鼠麻醉后,于右心耳处收集静脉血用于肾功能指标ELISA测定。结果:1肾功能指标检测结果利用ELISA检测发现,与6月龄大鼠相比,老年24月龄大鼠血清尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(Creatinine,Cre)、尿酸(Uric acid,UA)和β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2MG)(P2肾脏氧化应激参数结果通过氧化应激参数检测发现,与6月龄大鼠相比,老年24月龄大鼠肾脏丙二醛(Malondialdehyde,MDA)和脂质过氧化物(Lipid peroxidation,LPO)水平显著升高(P24月龄大鼠肾脏nrf2 mRNA、血红素加氧酶-1(Home oxygenase-1,HO-1)mRNA和苯醌氧化还原酶-1(Quinine oxidoreductase-1,NQO1)mRNA的表达显著降低(P24月龄大鼠肾脏nrf2、HO-1和NQO1蛋白的表达显著降低(P24月龄大鼠肾脏NQO1的表达显著降低(Pnrf2-are抗氧化应激途径,改善衰老肾脏的氧化应激状态,从而改善老年大鼠肾功能。实验结果为老年应用TP辅助治疗衰老过程中出现的肾功能损伤提供实验依据。

关键词：丙酸睾酮衰老肾脏氧化应激 nrf2-are

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长期给予丙酸睾酮能够激活老年大鼠脑内nrf2-are通路并改善其行为

长期给予丙酸睾酮能够激活老年大鼠脑内Nrf2-ARE通路并改善其行为

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作者：杨欢河北医科大学

学位级别：硕士

衰老常涉及由进行性氧化还原失衡导致的氧化应激损伤。氧化应激会引起过多的氧自由基释放,进而引起运动行为进行性紊乱。所以,通过抗氧化来治疗运动行为障碍越来越引起人们的重视。在氧化应激状态下,红核因子2—联系因子2(the nuclear f... 详细信息

衰老常涉及由进行性氧化还原失衡导致的氧化应激损伤。氧化应激会引起过多的氧自由基释放,进而引起运动行为进行性紊乱。所以,通过抗氧化来治疗运动行为障碍越来越引起人们的重视。在氧化应激状态下,红核因子2—联系因子2(the nuclear factor erythoid 2-related factor 2,nrf2)与抗氧剂效应要素(antioxidant response element,ARE)之间相互绑定能够使解毒酶Ⅱ合成,从而减轻氧化应激并减少毒性代谢产物的蓄积。在成年雄性大鼠和去势大鼠的一生中,睾酮对他们的生理和运动行为都产生着影响。在对老龄大鼠施加丙酸睾酮后能否活化nrf2-are信号通路还没有报道。本文旨在通过对老年大鼠长期皮下注射丙酸睾酮后,再通过倾斜面实验和水平绳实验,以及测定其氧化应激参数,nrf2和血红素加氧酶-1(home oxygenase-1,HO-1)的表达,以及NADPH:苯醌氧化还原酶-1(quinine oxidoreductase-1,NQO1)和脑内酪氨酸羟化酶阳性细胞(tyrosine hydroxylase immunoreactive,TH-ir)的数量。我们的研究结果显示长期给予TP能够明显改善与衰老相关的平衡反应和肌力降低。TP处理后的老年大鼠,氧化应激参数明显改善,nrf2、HO-1和NQO1在蛋白或基因表达水平,以及黑质和尾壳核内的TH-ir细胞数量都明显增加。我们的研究表明长期给予TP治疗能够活化nrf2-are信号途径,从而影响和维持老年大鼠的平衡反应、肌肉力量并减少TH-ir细胞的死亡。所以,补充TP能够治疗和改善运动行为紊乱。目的:观察通过皮下途径给予睾酮后,能否对老龄大鼠体内的nrf2-are信号通路的表达以及运动行为产生影响效果,并期望所获得的结果为相关的神经精神性疾病的发病以及治疗提供一定的实验依据。方法:成年雄性Wistar大鼠共50只。其中45只随机分成3组:24Mon-TP组(n=15)老年大鼠在21月龄时,每天5:00PM到6:00PM间给予皮下注射丙酸睾酮(2 mg/kg)。24Mon组(n=15)大鼠在21月龄时,皮下注射作为溶质的芝麻油,持续给药3个月,到试验时两组老年大鼠24月龄。6Mon组大鼠(n=15)在3月龄时给予皮下注射作为溶质的芝麻油,持续给药3个月,试验时6月龄。所有大鼠连续给予TP或溶质12周(84天)。最后一组24Mon-N大鼠(n=5)不给予药物处理,但与24Mon组接受同样的行为学训练。行为学测试后,每组中随机取出5只分别用于丙二醛(malondialdehyde,MDA)以及还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)的测定,并且对免疫印迹和实时定量PCR以及免疫组化结果进行分析。结果:1经TP处理后大鼠平板试验的效果24月龄大鼠的滑落角度与6月龄大鼠的滑落角度相比显著降低,24月龄大鼠50°角滑落频率相对6月龄大鼠显著增加。24Mon-TP滑落角度与24Mon相比增加了10.4%(P24Mon-TP也比24Mon减少了34.0%(P24Mon-TP与6Mon相比滑落角度明显减小,滑落频率明显变大。2 TP对老年大鼠水平绳实验结果影响24Mon比6Mon悬吊时间明显缩短。24Mon-TP比24Mon悬吊时间增加了103.7%。24Mon-TP悬吊时间仍明显少于6Mon。3 TP对老年大鼠体内MDA和GSH水平的影响24Mon组大鼠与6Mon组相比,其黑质和尾壳核中GSH的水平显著下降,而MDA水平则显著升高。24Mon-TP黑质和尾壳核中GSH含量比24Mon组分别增加了24.5%(P24Mon-TP组大鼠黑质和尾壳核中MDA水平比24Mon组分别下降了13.9%(P24Mon-TP组黑质和尾壳核中GSH和MDA的水平并未恢复到6Mon组水平。4 nrf2,HO-1 and NQO1蛋白的表达情况24Mon组大鼠黑质以及CPu中nrf2(P24Mon-TP大鼠黑质中nrf2,HO-1和NQO1的含量比24Mon分别高了31.6%(P24.2%(P24Mon-TP组大鼠CPu中HO-1和NQO1的表达比24Mon分别高了36.8%(P24Mon-TP组大鼠黑质中nrf2,HO-1和NQO1以及CPu中HO-1和NQO1的表达量并未达到6Mon大鼠水平。5 nrf2,HO-1及NQO1在

关键词：氧化应激丙酸睾酮老年大鼠 nrf2-are 血红素加氧酶-1 NAD(P)H:醌氧化还原酶-1

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n-3不饱和脂肪酸通过激活nrf2-are信号通路对6-OHDA及α-synuclein帕金森病模型小鼠的保护作用

n-3不饱和脂肪酸通过激活Nrf2-ARE信号通路对6-OHDA及α-synuclei...

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作者：韩民兴山东大学

学位级别：硕士

[研究背景]帕金森病(Parkinson’s ***)是世界第二大进行性神经退行性疾病,是发病最多的运动障碍疾病。PD的主要病理特征为黑质致密部部位多巴胺能神经元退行性变性和死亡以及包含错误折替α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)的路易氏... 详细信息

[研究背景]帕金森病(Parkinson’s ***)是世界第二大进行性神经退行性疾病,是发病最多的运动障碍疾病。PD的主要病理特征为黑质致密部部位多巴胺能神经元退行性变性和死亡以及包含错误折替α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)的路易氏体的形成。目前PD的发病机制仍不清楚,研究表明有多种损伤机制参与其中,氧化应激、神经炎症、突触核蛋白稳态、线粒体功能障碍等都参与了 PD发病过程中多巴胺能神经元的损伤。nrf2-are信号通路是细胞抵抗氧化应激损伤最重要的内源性通路之一。其在PD中所发挥的作用逐渐成为近年来的研究热点之一。nrf2(Nuclear transcription factor NF-E2-related factor 2)转录升高时可诱导抗氧化反应元件(Antioxidant responsive element,ARE)相关蛋白转录,从而对抗细胞氧化应激反应产生的损伤,起到保护作用。正常生理状态下,nrf2存在于细胞质中。当受到氧化应激时,nrf2进入细胞核与特定的DNA位点ARE结合,启动相关保护蛋白如血红素加氧酶(Heme oxygenase,HO-1)以及谷胱甘肽(***)相关调节酶的转录,以此产生对抗活性氧产生的氧化损伤。众多研究表明,氧化应激在PD发病过程中发挥重要作用。因此,对抗活性氧产生的损伤是PD的一个重要的治疗方向。nrf2-are信号通路作为机体最重要的抗氧化通路,在对抗氧化应激损伤方面具有重大潜力。激活该通路可为PD的治疗提供新策略。寻找一种副作用少的高效nrf2诱导剂可为PD病人提供更高的生活质量。n-3 不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids,n-3 PUFAs)是人体一种重要的脂肪酸,参与了大脑的发育以及视网膜的组成,n-3 PUFAs主要包括DHA(Docosahexaenoicacid)和 EPA(EicosapentaenoicAcid)等,其中 DHA 是脑内不饱和脂肪酸的主要组成部分,同时DHA也是神经细胞细胞膜的主要成分。研究表明,n-3 PUFAs的摄入可降低PD的发病风险。我们研究n-3 PUFAs是否是通过激活 nrf2-are 信号通路对 6-hydroxydopamine(6-OHDA)及 α-syn 过表达 PD 模型发挥保护作用。[研究目的]研究n-3 PUFAs是否通过激活nrf2-are信号通路对6-OHDA及α-syn过表达PD小鼠模型产生抗氧化应激和抗炎保护作用及作用机制。[研究方法]体外实验:1.给予不同浓度的DHA预处理SH-SY5Y细胞24 h,MTT法检测细胞的增殖情况,观察不同浓度的DHA是否会影响细胞自身的活性。2.分别给予SH-SY5Y和BV2细胞不同浓度的DHA预处理8 h或24 h,用western blot方法检测nrf2及下游蛋白HO-1的表达情况,观察DHA是否可诱导nrf2的蛋白表达。并在不同时间点用80 μM的DHA预处理细胞,观察nrf2及下游蛋白HO-1的表达是否随时间的变化而变化。3.采用6-OHDA损伤SH-SY5Y细胞建立PD氧化应激损伤细胞模型,给予SH-SY5Y细胞不同浓度的DHA预处理8 h,加入100μM的6-OHDA损伤24 h,MTT法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞的凋亡情况和细胞内ROS的变化,采用TUNEL染色观察细胞凋亡情况,评价DHA对细胞的保护作用。4.给予BV2细胞不同浓度的DHA预处理8 h,加入LPS损伤24 h,用real time RT-PCR方法检测细胞内炎症相关因子mRNA水平,观察DHA是否可以减轻LPS诱导的炎症反应。5.采用nrf2小干扰RNA干扰SH-SY5Y细胞nrf2的表达,给予SH-SY5Y细胞不同浓度的DHA预处理8 h,用western blot检测nrf2蛋白表达情况,验证nrf2 siRNA的干扰效率。并给予SH-SY5Y细胞不同浓度的DHA刺激8 h,加入6-OHDA损伤24 h,使用流式细胞仪检测细胞的凋亡情况。评价DHA对SH-SY5Y细胞的保护作用是否仍然存在,以探索DHA是否是通过激活nrf2实现其保护作用。体内实验:1.采用单侧纹状体立体定位注射6-OHDA建立PD氧化应激损伤动物模型。C57BL/6小鼠分为正常对照组、6-OHDA模型组、6-OHDA+ n-3 PUFAs 2 g/kg组及6-OHDA+ n-3 PUFAs 4 g/kg组,造模前提前灌胃给药35天。注射6-OHDA 1天后,无痛处死小鼠,取小鼠纹状体,用western blot检测nrf2蛋白表达情况,观察n-3 PUFAs是否可诱导nrf2蛋白表达。2.采用单侧纹状体立体定位注射6

关键词： DHA n-3PUFAs 帕金森病 nrf2-are α-突触核蛋白氧化应激

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