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Polygalasaponin F protects hippocampal neurons against glutamate-induced cytotoxicity

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Neural Regeneration Research 2022年第1期17卷 178-184页

作者： Chong Sun Xin-Cheng Cao Zhi-Yang Liu Chao-Lin Ma Bao-Ming Li Laboratory of Cognitive Function and Disorder Institute of Life ScienceNanchang UniversityNanchangJiangxi ProvinceChina Institute of Brain Science and Department of Psychology School of EducationHangzhou Normal UniversityHangzhouZhejiang ProvinceChina

Excess extracellular glutamate leads to excitotoxicity,which induces neuronal death through the overactivation of N-methyl-D-aspartate receptors(NMDARs).Excitotoxicity is thought to be closely related to various acute and chronic neurological disorders,such as stroke and Alzheimer’s disease.Polygalasaponin F(PGSF)is a triterpenoid saponin monomer that can be isolated from Polygala japonica,and has been reported to protect cells against apoptosis.To investigate the mechanisms underlying the neuroprotective effects of PGSF against glutamateinduced cytotoxicity,PGSF-pretreated hippocampal neurons were exposed to glutamate for 24 hours.The results demonstrated that PGSF inhibited glutamate-induced hippocampal neuron death in a concentration-dependent manner and reduced glutamate-induced Ca^(2+)overload in the cultured neurons.In addition,PGSF partially blocked the excess activity of NMDARs,inhibited both the downregulation of NMDAR subunit nr2a expression and the upregulation of NMDAR subunit nr2B expression,and upregulated the expression of phosphorylated cyclic adenosine monophosphate-responsive element-binding protein and brain-derived neurotrophic factor.These findings suggest that PGSF protects cultured hippocampal neurons against glutamate-induced cytotoxicity by regulating NMDARs.The study was approved by the Institutional Animal Care Committee of Nanchang University(approval No.2017-0006)on December 29,2017.

关键词： BDNF Ca^(2+)homeostasis excitotoxicity glutamate hippocampal neurons pCREB polygalasaponin F neuroprotection nr2a nr2B

损毁外侧丘系背核对耳鸣小鼠下丘GAD67/nr2a表达的影响

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听力学及言语疾病杂志 2023年第3期31卷 257-261页

作者：邬信芳马春蕾王雁鹏顾晓孙文凯孙卉高伟李钦山东省临沂市人民医院耳鼻咽喉头颈外科临沂267003 滨州医学院神经科学研究所

目的探讨外侧丘系背核(dorsal nuclei of lateral lemniscus,DNLL)在耳鸣发生中的作用及可能机制。方法选取听力正常的雄性C57B/6小鼠24只,随机分为4组,每组6只。A组每天腹腔注射水杨酸钠350 mg/kg,连续14 d;B组同A组法注射等量生理盐... 详细信息

目的探讨外侧丘系背核(dorsal nuclei of lateral lemniscus,DNLL)在耳鸣发生中的作用及可能机制。方法选取听力正常的雄性C57B/6小鼠24只,随机分为4组,每组6只。A组每天腹腔注射水杨酸钠350 mg/kg,连续14 d;B组同A组法注射等量生理盐水;C组脑立体定位仪下右侧DNLL内注射10 mmol/L的红藻氨酸0.25μl造成化学损毁;D组同C组法注射等量生理盐水。处理前后检测各组小鼠ABR阈值、旷场、高架十字、强迫游泳、声刺激-跳杆反射等行为学指标;并于处理后第14 d,用Western blot法检测各组下丘组织中谷氨酸脱羧酶67(GAD67)、N-甲基-D-天冬氨酸受体2A(nr2a)的表达含量。结果与处理前相比较,处理后①ABR:A组小鼠纯音32、16、8 kHz和click声反应阈值均明显升高(P2、16 kHz反应阈值显著升高(Pnr2a明显升高;C组小鼠DNLL损毁侧GAD67表达明显降低,nr2a无明显变化;DNLL未损毁侧nr2a表达明显升高,而GAD67无明显变化。结论损毁DNLL可以导致小鼠耳鸣,其机制可能是通过减少对下丘抑制性神经递质的输入以下调下丘中GAD67的表达、同时上调nr2a的表达而实现的。

关键词：耳鸣外侧丘系背核下丘 GAD67 nr2a

腹侧被盖区谷氨酸能神经元中nr2a上调介导小鼠慢性内脏痛的机制研究

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腹侧被盖区谷氨酸能神经元中NR2A上调介导小鼠慢性内脏痛的机制研...

作者：李梦鸽苏州大学

学位级别：硕士

研究目的:肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是一种全球流行的功能性胃肠疾病,其主要临床症状包括便秘、腹泻以及腹部疼痛,全球约有10-25%的人群深受IBS困扰。慢性内脏痛是IBS的一种症状,由于缺少IBS临床患者样本,导致缺乏有... 详细信息

研究目的:肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是一种全球流行的功能性胃肠疾病,其主要临床症状包括便秘、腹泻以及腹部疼痛,全球约有10-25%的人群深受IBS困扰。慢性内脏痛是IBS的一种症状,由于缺少IBS临床患者样本,导致缺乏有效的治疗手段,寻找新的慢性内脏痛治疗靶点至关重要。因此,本研究拟制备新生期母爱剥夺(Neonatal Maternal Deprivation,NMD)模型来模拟IBS的慢性内脏痛,采用光遗传、光纤记录、化学遗传、基因转录和蛋白表达检测等技术,探讨腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area,VTA)谷氨酸能神经元中N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位 2A(N-Methyl-D-Aspartate Receptor Subunit2A,nr2a)在慢性内脏痛发生中的作用。实验方法:1.新生期母爱剥夺(NMD)模型的建立:本课题采用的实验对象为C57BL/6J小鼠,小鼠出生后第二天与母鼠分离,每天在同一时间点分离3小时,连续14天,待小鼠成长至6周,进行后续实验;对照组(Control,CON)小鼠不做任何处理。2.结直肠扩张(Colorectal Distention,CRD):采用小号乳胶手套的小指部分与细管做成可扩张的气囊,将气囊从小鼠的肛门处插入到结直肠中,通过血压计给予不同程度的扩张,检测小鼠的痛阈值,同时结合肌电记录图(Electromyography,EMG)检测小鼠曲线下面积(Area Under Curve,AUC)。3.实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR):在mRNA水平检测CON组和NMD小鼠VTA脑区nr2a的表达。4.免疫印迹(Western Blotting,WB):在蛋白水平检测CON和NMD小鼠VTA脑区nr2a的表达。5.免疫荧光(Immunofluorescence):通过免疫荧光实验,检测CON组、CON+CRD组、NMD组、NMD+CRD组小鼠VTA脑区c-Fos阳性细胞的表达量及检测c-Fos阳性细胞的神经元类型,与此同时,在NMD小鼠VTA脑区注射nr2a拮抗剂NVP-AAM077和同等剂量的生理盐水,给予CRD刺激,比较注射拮抗剂组与生理盐水组,VTA的c-Fos阳性细胞的表达量。6.光遗传学(Optogenetics):在 CON 小鼠 VTA 脑区注射 AAV-VGLUT2-hCHR2-EGFP的蓝光激活病毒,在NMD小鼠VTA脑区注射AAV-VGLUT2-eNpHR-EGFP的黄光抑制病毒,分别给予不同波长的光照刺激,特异性激活或抑制VTA脑区谷氨酸能神经元,比较光照前后小鼠疼痛行为变化。7.光纤记录(Fiber Photometry):在 CON 和 NMD 小鼠 VTA 注射 AAV-VGLUT2-GCamp6s病毒,通过在体光纤记录技术实时监测谷氨酸能神经元的钙离子活动强度。8.化学遗传学(Chemgenetics):在VTA注射化学遗传激活病毒AAV-VGLUT2-hM3Dq-mCherry,特异性激活VTA脑区谷氨酸能神经元,比较激活前后小鼠的疼痛行为变化。实验结果:1.免疫荧光实验结果显示,与CON组小鼠相比,给予相同大小的CRD刺激强度,NMD组VTA神经元的c-Fos阳性细胞表达数量显著增加,且c-Fos阳性细胞的类型主要是谷氨酸能神经元。2.光纤记录实验结果表明,与CON组小鼠相比,在相同CRD刺激强度下,NMD小鼠VTA谷氨酸神能经元的钙活性显著增加。3.与光照前相比,黄光特异性抑制NMD小鼠VTA脑区谷氨酸能神经元,显著降低NMD小鼠AUC,缓解NMD小鼠内脏痛敏。4.通过光遗传学特异性激活CON小鼠VTA脑区谷氨酸能神经元,显著增加CON小鼠AUC,提高CON小鼠的内脏痛敏。5.与CON组小鼠相比,NMD小鼠VTA脑区的nr2a在mRNA和蛋白水平均显著升高。6.与注射同等剂量生理盐水组相比,VTA脑区微量注射nr2a拮抗剂NVP-AAM077能够显著升高NMD小鼠内脏痛痛阈,即缓解NMD小鼠内脏痛;且在一定浓度范围内随着药量浓度增加,药效作用时间增长。与此同时,注射nr2a拮抗剂NVP-AAM077组小鼠,VTA脑区c-Fos阳性细胞的表达量显著降低。7.化学遗传特异性激活CON小鼠VTA脑区谷氨酸能神经元,显著增加CON组小鼠内脏痛敏反应;当VTA脑区微量注射nr2a拮抗剂NVP-AAM077,显著翻转上述CON小鼠的内脏痛反应。8.NMD小鼠VTA脑区注射微量nr2a拮抗剂NVP-AAM077,显著降低小鼠内脏痛反应;当化学遗传激活NMD小鼠VTA脑区谷氨酸能神经元后,显著翻转上述内脏痛敏反应。研究结论:本课题采用神经科学前沿技术方法,发现NMD小鼠VTA谷氨酸能神经元中nr2a表达上调,介导谷氨酸能神经元兴奋性增强,从而诱导NMD小鼠产生慢性内脏痛敏。nr2a可

关键词：慢性内脏痛新生期母爱剥夺腹侧被盖区谷氨酸能神经元 nr2a

NMDAR、nr2a、nr2B与糖尿病认知功能障碍的关系

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南方医科大学学报 2013年第12期33卷 1848-1851页

作者：王晓鹏黄永杰王芳邹英鹰昆明医科大学基础医学院病理学与病理生理学系云南昆明650500 昆明医科大学2012级基础医学院临床七大班云南昆明650500

糖尿病认知功能障碍(CID)是糖尿病的严重慢性并发症之一,其发病机制目前尚未完全清楚。近年来,人们发现N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)及其亚基nr2a、nr2B不仅参与中枢神经系统的发育和学习记忆的形成,且其分布及表达与CID的发生、发展... 详细信息

糖尿病认知功能障碍(CID)是糖尿病的严重慢性并发症之一,其发病机制目前尚未完全清楚。近年来,人们发现N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)及其亚基nr2a、nr2B不仅参与中枢神经系统的发育和学习记忆的形成,且其分布及表达与CID的发生、发展密切相关。

关键词：糖尿病认知功能障碍 N-甲基-D-天冬氨酸受体 nr2a nr2B

电针心包经穴对MCAO大鼠急性期D-ser及NMDAR的影响

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海南医学院学报 2023年第2期29卷 96-101页

作者：袁柳媚夏云卢小叶刘蕾周颖娄必丹湖南中医药大学湖南长沙410007 湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410007 广东南华工商职业学院广东广州510507 长沙卫生职业学院湖南长沙410100

目的:观察电针心包经穴对大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠神经功能缺损、缺血脑组织D-丝氨酸(D-Ser)含量、NMDAR表达的影响。方法:将36只SD大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组、电针心包经组、模型+D-Ser组、电针心包经+D-Ser组。采用Zea L... 详细信息

目的:观察电针心包经穴对大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠神经功能缺损、缺血脑组织D-丝氨酸(D-Ser)含量、NMDAR表达的影响。方法:将36只SD大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组、电针心包经组、模型+D-Ser组、电针心包经+D-Ser组。采用Zea Longa法制备MCAO模型,模型+D-Ser组、电针心包经+D-Ser组在插入线栓成功后30 min予外源性D-Ser试剂(160 mg/kg i.p.);电针心包经组、电针心包经+D-Ser组于次日行电针治疗30 min;其余组仅捆绑固定30 min。在大鼠造模成功后6 h和第2天干预后分别进行2次行为学评定,随后处死取材。应用液相色谱串联质谱法测缺血脑组织D-Ser含量、Western Blot测nr1、nr2a、nr2B的蛋白表达。结果:处理前与正常组、假手术组比,造模后各组的行为学评分均升高(P0.05),模型+D-Ser组和电针心包经+D-Ser组的行为学评分仍升高(P0.05)。组内处理前后比较,除正常组和假手术组外,各组行为学评分均略升高,差异无统计学意义(P>0.05)。与模型组相比,模型+D-Ser组的脑组织D-Ser含量及nr1、nr2a、nr2B的蛋白表达显著增加(Pnr1、nr2a、nr2B的蛋白表达下降(Pnr1、nr2a、nr2B的蛋白表达均下降(Pnr1、nr2a、nr2B蛋白表达下降,抑制NMDA受体活性,发挥神经保护作用。

关键词：电针心包经大脑中动脉闭塞 D-Ser nr1 nr2a nr2B

nr2a反义寡核苷酸对短暂性脑缺血/再灌注大鼠海马神经元损伤的保护作用

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中国药理学通报 2010年第11期26卷 1424-1428页

作者：刘志安李梅张旭滕大才裴冬生徐铁军徐州医学院解剖学和神经生物学教研室江苏省麻醉学重点实验室江苏徐州221002 北京大学附属首钢医院神经内科北京100144

目的探讨NMDA受体亚单位2A(nr2a)反义寡核苷酸在短暂性脑缺血/再灌注大鼠海马神经元损伤中的保护作用,为研制和开发针对nr2a的特异性新药提供理论基础和形态学依据。方法健康♂SD大鼠随机分为正常对照组、假手术对照组和缺血/再灌注组... 详细信息

目的探讨NMDA受体亚单位2A(nr2a)反义寡核苷酸在短暂性脑缺血/再灌注大鼠海马神经元损伤中的保护作用,为研制和开发针对nr2a的特异性新药提供理论基础和形态学依据。方法健康♂SD大鼠随机分为正常对照组、假手术对照组和缺血/再灌注组。经生理盐水、错义寡核苷酸和反义寡核苷酸预处理后,以四血管阻断法建立短暂性全脑缺血(15min)/再灌注(1、2、3和5d)动物模型。在确定的时间点进行灌注固定、取材、石蜡包埋和组织切片(片厚8μm),然后行TUNEL反应、焦油紫染色、原位杂交染色以及免疫组织化学染色。结果短暂性脑缺血/再灌注(I/R)3d,大鼠海马CA1区出现大量的凋亡阳性细胞;I/R5d大鼠海马CA1区细胞严重受损,与对照组相比二组差异具有显著性(Pnr2a反义寡核苷酸预处理后,I/R3d和I/R5d海马CA1区的细胞凋亡和细胞损伤明显减轻,与对照组相比二组差异具有显著性(Pnr2a反义寡核苷酸能抑制I/R1d nr2a mRNA表达和I/R2d蛋白质表达,与对照组相比差异具有显著性(Pnr2a反义寡核苷酸能明显地减轻缺血诱导的大鼠海马CA1区细胞凋亡和细胞损伤,且这种作用与nr2a反义寡核苷酸特异性抑制nr2a及其mRNA的表达密切相关。

关键词： nr2a反义寡核苷酸神经保护 nr2a 脑缺血神经元损伤大鼠海马

姜黄素对缺血／再灌注大鼠海马神经细胞凋亡及nr2a、nr2B表达的影响

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中国药理学通报 2008年第10期24卷 1314-1318页

作者：周瑞徐春红李军曹红温州医学院附属第二医院麻醉科浙江温州325027 浙江大学医学院附属邵逸夫医院麻醉科浙江杭州310016

目的观察不同剂量姜黄素对大鼠全脑缺血/再灌注后海马神经细胞凋亡及N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位nr2a、nr2B表达的影响。方法采用SD大鼠四血管阻断模型,动物随机分为5组:假手术组(SH组)、缺血/再灌注组(I/R组)、姜黄素30、100、300mg... 详细信息

目的观察不同剂量姜黄素对大鼠全脑缺血/再灌注后海马神经细胞凋亡及N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单位nr2a、nr2B表达的影响。方法采用SD大鼠四血管阻断模型,动物随机分为5组:假手术组(SH组)、缺血/再灌注组(I/R组)、姜黄素30、100、300mg·kg-1组(Cur30、100、300组),每组根据再灌注不同时间点(2h、6h、1d、3d、7d)又分5个亚组。HE染色观察海马神经细胞形态;TUNEL法检测海马CA1区神经细胞凋亡;免疫组化检测nr2a、nr2B蛋白在海马CA1区及CA3/DG区的表达。结果I/R组凋亡细胞多于SH组及Cur100组,Cur300组凋亡细胞多于Cur100组。姜黄素处理各组及SH组各时间点CA1区、CA3/DG区nr2a的表达均高于I/R组(Pnr2B表达低于I/R组(Pnr2a、降低nr2B蛋白表达有关;100mg·kg-1姜黄素抗凋亡作用最佳。

关键词：姜黄素缺血/再灌注损伤凋亡 nr2a nr2B

前脑缺血再灌流后大鼠海马NMDA受体亚单位nr2a和nr2B蛋白质表达的变化

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神经解剖学杂志 2002年第2期18卷 110-116,T024页

作者：徐铁军樊红彬张凤真彭裕文复旦大学上海医学院解剖学与组织学胚胎学系徐州医学院解剖学教研室徐州221002

用免疫组织化学和图像处理方法 ,观察分析了大鼠前脑缺血 15 min后再灌流 2 h～ 7d的海马结构各区域 NMDA受体亚单位 nr2 A和 nr2 B的表达变化规律及其差异 ,藉以探讨二者在缺血性脑损伤中的作用。结果显示 :( 1) nr2 A在 CA1 区和CA3 ... 详细信息

用免疫组织化学和图像处理方法 ,观察分析了大鼠前脑缺血 15 min后再灌流 2 h～ 7d的海马结构各区域 NMDA受体亚单位 nr2 A和 nr2 B的表达变化规律及其差异 ,藉以探讨二者在缺血性脑损伤中的作用。结果显示 :( 1) nr2 A在 CA1 区和CA3 区的表达于再灌早期表现为小幅度下降 ( P2 1% ,nr2 A在齿状回的表达几无改变 ;( 2 )与 nr2 A不同 ,再灌后 2 h,nr2 B在 CA1 区的表达即较对照组增高 ( P2 4h,之后转而急剧下降 ,至第 7d仅余 11% ;在 CA3 区及齿状回 ,再灌后 6～ 48h,nr2 B的表达也较对照组增高 ( P2 h则恢复至对照组水平。结果提示 ,缺血性脑损伤后 nr2 A和 nr2 B表达变化的不同可能是造成 CA1 区。

关键词：前脑缺血再灌流大鼠海马 NMDA受体亚单位 nr2a nr2B 蛋白质表达免疫组织化学

Synergistic Suppression of Cortical Spreading Depression under nr2a and nr2B Inhibition

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Pharmacology & Pharmacy 2015年第12期6卷 573-579页

作者： Yiman Jia Jiayi Zhou Fan Bu Minyan Wang Centre for Neuroscience Department of Biological Sciences Xi’an Jiaotong-Liverpool University Suzhou China

Cortical spreading depression (CSD) is a transient synaptic excitation, followed by depression, which can propagate slowly across cortex, subcortex and retina. CSD is implicated in migraine with aura and may lead to migraine pain. CSD can be suppressed by inhibition of both nr2a and nr2B containing N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors. However, whether there is a synergistic effect of co-inhibition of nr2a and nr2B containing receptors on CSD remains unknown. In this study, an efficient in vitro model of migraine with intrinsic optical imaging approach was applied to address this role of co-activation of both nr2a and nr2B in CSD. The results showed that co-application of NVP-AAM077, a drug selectively targeting for nr2a and Ro 25-6981, a drug selectively targeting for nr2B containing receptors, showed synergistic inhibitory effects on propagation rate and the magnitude of CSD in a concentration dependent manner in chick retina. Inhibition of CSD propagation was also observed by a clinical acceptable drug that antagonizes both nr2a and nr2B containing receptors, memantine, at 10 μM. These data suggest that combinational use of antagonists selectively targeting nr2a and nr2B containing receptors could be a useful strategy for preventative treatment of migraine with improved efficacy with potential alleviated side effects.

关键词： Cortical Spreading Depression nr2a nr2B NVP-AAM077 Ro 25-6981 Memantine Chick Retina