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云南地区汉族人群nr1i2基因多态性与糖皮质激素性骨质疏松症相关性研究

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云南地区汉族人群NR1I2基因多态性与糖皮质激素性骨质疏松症相关...

作者：孟琦昆明医科大学

学位级别：硕士

第一部分nr1i2基因多态性与云南地区汉族结缔组织病和原发性肾病综合征疾病人群的相关性研究中文摘要目的：探讨云南地区汉族人群中nr1i2基因多态性与结缔组织病和原发性肾病综合征的相关性方法：收集104名CTD患者、67名PNS患者及118名... 详细信息

第一部分nr1i2基因多态性与云南地区汉族结缔组织病和原发性肾病综合征疾病人群的相关性研究中文摘要目的：探讨云南地区汉族人群中nr1i2基因多态性与结缔组织病和原发性肾病综合征的相关性方法：收集104名CTD患者、67名PNS患者及118名健康志愿者外周血是取基因组DNA,对nr1i2G7635A、A11156C及T11193C位点进行基因分型。CTD组和PNS组分别与对照组比较这三个位点的基因型及等位基因分布情况。结果：nrH2 G7635A、A11156C及T11193C位点的基因型在对照组均符合iardy-Weinberg平衡。G7635A位点GG、GA、AA三种基因型在CTD组37.5%、5.8%、5.7% (P=0.008)及PNS组28.4%、55.2%、16.4%(P=0.500)分别对比建康对照组31.9%、46.6%、21.6%。CTD组相加模型显示等位基因G相对基因患病风险1.535倍(P=0.029,95%Ci 1.044-2.256),隐性模型显示CTD组中槜带GG或GA基因型较AA基因型患病风险3.807倍(P=0.003,95%Ci1.570-9.229),显性模型分布差异无统计学意义。PNS组对比对照组相加模型、显性模型及隐性模型分布基本一致,差异无统计学意义。A11156C及T11193C位点CTD组AA/TT、AC/TC、CC/CC基因型在CTD组频率分别为33.8%、48.5%、Z7.7%及PNS组25.8%、56.1%、18.2%,分别与健康对照组35.9%、42.7%、21.4%比较差异无统计学意义。等位基因A/T频率CTD组48.0%及PNS组53.8%较对照组57.2%差异无统计学意义(P=0.054及0.520)。结论：在云南地区汉族人群中nr1i2基因G7635A与CTD的发病风险相关,但其生物学机制尚不明了。nr1i2 A11156C及T11193C可能与CTD的发病风险相关,但仍需进一步扩大样本实验证实。未能检测到nr1i2 G7635A、A11156C及T11193C与PNS发病风险的关联性。第二部分nr1i2基因多态性与糖皮质激素性骨质疏松症相关性研究中文摘要目的：分析nr1i2基因G7635A、A11156AC/T11193C多态性与GiOP的相关性。方法：收集72名接受GC治疗的患者外周血提取基因组DNA,对nr1i2 G7635A、A11156C及T11193C位点进行基因分型,采用DXA进行骨密度分析。分析这三个位点的基因型及等位基因分布情况与GiOP的相关性。结果：接受GC治疗的72名患者中腰椎骨质疏松20人(OP组),骨量正常52人(NOP组)。对各类型GC使用情况与OP发生数使用曼-惠特尼检验分析,OP发生率与GC使用剂量及疗程相关(P1)。G7635A三种基因型GG、GA、AA在OP组分布频率为与30.0%、55.0%及15.0%较NOP组21.2%、61.5%、17.3%差异无统计学意义(P=0.730)。等位基因A在OP组分布频率为42.5%较NOP组48.1%差异无统计学意义(P=0.548)。A11156C及T11193C位点分三种基因型AA/TT、AC/TC. CC/CC,这三种基因型在OP组分布频率为与30.0%、40.0%及30.0%较NOP组26.0%、58.0%、16.0%差异无统计学意义(P=0.307)。等位基因C/C在OP组分布频率50.0%与NOP组45.0%差异无统计学意义(P=0.592)。NOP组G7635A位点携带GG基因型及GA型L1-L4 BMD值分别为1.161±0.107及1.079±0.112,差异具有统计学意义(P=0.031),余位点各组基因型间BMD无差异(P>0.05)。结论：GiOP在接受GC治疗的患者中普遍存在,尤其接受不规律或大剂量长期GC治疗的患者GiOP的风险增高。nr1i2基因G7635A、A11156C及T11193C与GiOP无明显相关性。

关键词： nr1i2 SNP CTD PNS GC GiOP

PXR:a center of transcriptional regulation in cancer

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2020年第2期10卷 197-206页

作者： Yaqi Xing Jiong Yan Yongdong Niu Department of Pharmacology Shantou University Medical CollegeShantou 515041China Center for Pharmacogenetics University of PittsburghPA 15261USA

Pregnane X receptor(PXR,nr 112)is a prototypical member of the nuclear receptor superfamily.PXR can be activated by both endobiotics and xenobiotics.As a key xenobiotic receptor,the cellular function of PXR is mostly exerted by its binding to the regulatory gene sequences in a liganddependent manner.Classical downstream target genes of PXR participate in xenobiotic responses,such as detoxification,metabolism and inflammation.Emerging evidence also implicates PXR signaling in the processes of apoptosis,cell cycle arrest,proliferation,angiogenesis and oxidative stress,which are closely related to cancer.Here,we discussed,in addition to the characterization of PXR per se,the biological function and regulatory mechanism of PXR signaling in cancer,and its potential for the targeted prevention and therapeutics.

关键词： PXR nr1i2 PAR Signaling Nuclear receptor Transcriptional regulation Cancer

罗库溴铵肌松效应在中国汉族人群中的药物基因组学研究

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罗库溴铵肌松效应在中国汉族人群中的药物基因组学研究

作者：朱宏宇华中科技大学

学位级别：硕士

背景:罗库溴铵与其他非去极化肌松药相比,它的主要优点是起效迅速,代谢产物无蓄积,因此广泛用于临床快速诱导气管插管。然而在临床应用中发现,罗库溴铵肌松效应在不同个体间存在差异显著。影响这种差异的因素主要包括非遗传因素(性别、... 详细信息

背景:罗库溴铵与其他非去极化肌松药相比,它的主要优点是起效迅速,代谢产物无蓄积,因此广泛用于临床快速诱导气管插管。然而在临床应用中发现,罗库溴铵肌松效应在不同个体间存在差异显著。影响这种差异的因素主要包括非遗传因素(性别、年龄、肝肾疾病等)和遗传因素。其中非遗传因素(性别、年龄、肝肾疾病等)所导致药物反应差异是可预期的,而遗传因素所导致的差异却是潜在的、非预期的。以往关于遗传因素对罗库溴铵肌松效应影响的研究仅停留在转运蛋白方面,对药物代谢、受体和作用靶点等方面的研究相对较少。目的:本研究采用开展临床队列和基因关联分析相结合的研究方法,旨在探讨药物代谢酶(CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6、UGT1A1、UGT1A3)、转运蛋白(ABCB1、ABCC2、ABCG2、OATP1B1、OATP1B3、OATP1A2)、白蛋白(ALB)、α-酸性糖蛋白(ORM1)和受体(CHRNA1、PXR)基因多态性对中国汉族人群罗库溴铵肌松效应的影响。方法:选择236例全麻下行甲状腺或乳腺手术的患者,ASA:Ⅰ～Ⅱ级,汉族,无近亲及血缘关系,年龄:18～65岁,BMi:18～25kg/m2。患者入室后使用EDTA抗凝管采集外周静脉血2～4ml;应用SNa Pshot技术进行全血基因组DNA测序,用于后续基因关联分析;同时记录患者的生命体征。麻醉诱导采用舒芬太尼和丙泊酚,待患者入睡后静脉推注0.6mg/kg罗库溴铵,设定5秒内推注完毕。术中不再追加罗库溴铵,采用丙泊酚和瑞芬太尼维持麻醉。记录罗库溴铵肌松效应的起效时间T1(TOF 100%-0%)、临床持续时间T2(TOF 0%-25%)、恢复指数T3(TOF 25%-75%)、临床总作用时间T4(TOF 0%-90%)和插管时肌松条件评分。结果:nr1i2 rs2472677 C>T不同基因型患者,罗库溴铵肌松效应的T2和T4具有显著的差异性(P2和T4延长。nr1i2 rs6785049 G>A不同基因型患者,GA+AA基因型患者较GG基因型患者罗库溴铵肌松效应的T2和T4延长。SLCO1B1 rs4363657 T>C不同基因型患者,TC+CC基因型患者较TT基因型患者罗库溴铵肌松效应的T2和T4延长。SLCO1A2 rs4763699 T>C不同基因型患者,TC+CC基因型患者较TT基因型患者罗库溴铵肌松效应的T2和T4缩短。UGT1A1 rs4148323 G>A不同基因型患者,GA+AA基因型患者较GG基因型患者罗库溴铵肌松效应的T3和T4延长。结论:本研究结果表明:受体(nr1i2 rs6785049、nr1i2 rs2472677)、转运蛋白(SLCO1B1 rs4363657、SLCO1A2 rs4763699)和药物代谢酶(UGT1A1 rs4148323)的基因多态性与罗库溴铵肌松效应的临床作用时间和/或恢复相关。

关键词：单核苷酸多态性罗库溴铵 nr1i2 SLCO1B1 SLCO1A2 UGT1A1

CYP3A4/5、PXR在环孢素所致药物性肝损伤中的作用

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CYP3A4/5、PXR在环孢素所致药物性肝损伤中的作用

作者：杜迪湖北科技学院

学位级别：硕士

研究背景我国是器官移植大国,与排斥反应相关的器官移植受者的长期存活率和生存质量是评价器官移植的重要指标,因此,为防止肾移植受者排斥反应的发生,制定经济有效、合理可行的免疫抑制治疗方案有着重要意义。环孢素(cyclosporine A,CsA... 详细信息

研究背景我国是器官移植大国,与排斥反应相关的器官移植受者的长期存活率和生存质量是评价器官移植的重要指标,因此,为防止肾移植受者排斥反应的发生,制定经济有效、合理可行的免疫抑制治疗方案有着重要意义。环孢素(cyclosporine A,CsA)属于钙调磷酸酶抑制剂,由于其具有明确的选择性免疫抑制作用,对急性排斥反应具有较好的抑制效果,从而被广泛应用于器官移植、自身免疫性疾病和血液疾病的治疗,CsA目前已成为抗排斥反应的首选药物之一。然而CsA具有治疗窗窄,易发生不良反应的特点,CsA的不良反应是导致其减量、撤药甚至移植失败的主要原因,其中肝损伤的发生率约为20%-40%,且肝损伤的发生与血药浓度具有相关性。肝损伤的发生与CsA的体内处置密不可分,其中包括涉及代谢相关的P450酶系、转运相关蛋白以及调控代谢转运相关蛋白表达的调控基因。CYP3A4、CYP3A5是最主要的CsAⅠ相代谢酶,在肝脏中,CYP3A占P450酶系的30%以上,CYP3A4、CYP3A5的表达量及活性一定程度上解释了CsA代谢的个体差异;nr1i2表达的PXR是一类调控药物体内处置相关蛋白表达的核受体,CsA是其配体,调控的下游基因包括CYP3A4、CYP3A5。但在CsA所致药物性肝损伤中,CsA对CYP3A4、CYP3A5、PXR三者的调控机制目前仍不清楚。本课题在细胞水平建立CsA所致HepG2细胞肝损伤模型,结合基因沉默技术,研究上述基因在CsA致肝损伤中的作用,为CsA的临床合理应用提供理论基础。研究目的本课题旨在通过测定服用CsA的肾移植受者nr1i2基因型,结合临床指标及血药浓度回顾性分析遗传因素与CsA致肝损伤的相关性;以HepG2细胞为平台,建立CsA致肝损伤细胞模型,探究在正常细胞中肝损伤相关生化指标和CYP3A4、CYP3A5、PXR的变化;构建pLKO.1-CYP3A4/5-shRNA质粒,通过慢病毒转染建立CYP3A4/5沉默细胞株;依据CsA致肝损伤细胞模型,对比分析HepG2正常细胞、CYP3A4/5沉默细胞及PXR沉默细胞,探究CsA对CYP3A4、CYP3A5、PXR及相关生化指标的影响,在细胞水平阐明CYP3A4、CYP3A5、PXR在CsA致肝损伤中的作用。研究方法本研究共分五个部分:第一部分:通过基因检测对188名服用CsA的肾移植受者nr1i2的rs2461823、rs3842689、rs6785049、rs12488820、rs2472682、rs3732357位点进行基因分型,记录性别、移植时年龄、身高、体质量、移植时BMi指数、移植时间、透析时间、尸肾或亲属供肾、糖尿病家族病史、乙肝和丙肝感染史等一般临床资料,及各时间点的CsA用药剂量和血谷浓度、临床检查指标,回顾性分析各基因位点与CsA致肝损伤的相关性;第二部分:以HepG2细胞为平台,应用CCK-8方法,在排除溶剂DMSO对细胞的毒性作用后,检测不同浓度CsA对HepG2细胞存活率的影响,确定CsA的iC50,筛选合适的CsA给药浓度及评价生化指标,观察CYP3A4、CYP3A5、PXR、LC3的表达改变情况,建立合适的CsA致HepG2细胞肝损伤模型;第三部分:以pLKO.1质粒为载体,人工合成CYP3A4/5-shRNA序列,通过酶切、回收pLKO.1质粒并与退火CYP3A4/5-shRNA序列结合,导入感受态细胞中,依靠pLKO.1质粒的Amp抗性筛选构建成功的pLKO.1-CYP3A4/5-shRNA质粒;第四部分:通过预实验筛选出合适的嘌呤霉素浓度;以三质粒封装系统为基础,通过293T细胞包装慢病毒,并进一步转染HpG2细胞,依靠pLKO.1质粒的嘌呤霉素抗性筛选转染成功的CYP3A4/5沉默细胞株,并通过western blotting检测沉默效率;第五部分:以前述构建的CsA致HepG2细胞肝损伤模型为平台,结合CYP3A4/5沉默细胞株和课题组前期构建的PXR沉默细胞株,对比HepG2细胞,探究CsA对CYP3A4、CYP3A5、PXR及相关生化指标的影响,在细胞水平阐明CYP3A4、CYP3A5、PXR在CsA致肝损伤中的作用。研究结果第一部分:rs12488820位点等位基因在对照组和肝损伤组间的分布具有显著性差异(p=0.032)且该位点基因型在组间分布有显著性差异(pdd=0.032和pec=0.032),提示rs12488820位点与CsA所致肝损伤相关。CsA血药浓度的分析中rs12488820在7天和6月时间点有显著性差异(p=0.0479和0.0102);rs3732357位点的隐性模型在1年时间点有显著性差异(pec=0.0454);rs3842689位点隐性模型在3年时间点有显著性差异(pec=0.0485)。第二部分:构建CsA致HepG2细胞肝损伤模型,排除DMSO对CsA致HepG2细胞肝损伤的影响后,确定C

关键词：环孢素 CYP3A4 CYP3A5 孕烷X受体 nr1i2 肝损伤

核受体PXR和OATP1B1基因多态性对华法林剂量的影响

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核受体PXR和OATP1B1基因多态性对华法林剂量的影响

作者：王医成中南大学

学位级别：硕士

目的:华法林在临床上的抗凝治疗剂量受到许多基因多态性的影响,核受体PXR作为转录调控因子,调控华法林代谢、转运等体内过程中相关基因的表达。而OATP1B1则参与了PXR内、外源性配体的转运。现有研究表明,这两个基因的多态性均有可能对... 详细信息

目的:华法林在临床上的抗凝治疗剂量受到许多基因多态性的影响,核受体PXR作为转录调控因子,调控华法林代谢、转运等体内过程中相关基因的表达。而OATP1B1则参与了PXR内、外源性配体的转运。现有研究表明,这两个基因的多态性均有可能对华法林的用药剂量产生影响。本课题的研究目的旨在探讨PXR和OATP1B1基因多态性是否最终影响到华法林的治疗剂量。方法:收集139例机械性心脏瓣膜置换术患者的基本临床特征和华法林日需服用剂量,并采集外周静脉血5ml用于DNA提取,采用PCR-RFLP方法进行OATP1B1-T521C的基因分型,Pyrosequencing测序仪检测nr1i2-G7635A、A11156C多态位点的基因型。比较OATP1B1-T521C、nr1i2-G7635A、A11156C三种基因多态各基因型之间的华法林维持剂量,以分析这三种基因多态性对华法林维持剂量的影响。比较分析性别、年龄和体重对华法林维持剂量的影响。结果:OATP1B1-T521C多态位点CC型+TC型基因组患者的华法林日平均维持剂量为2.59±0.66mg,低于TT型基因组患者的日需剂量（3.04±1.03mg,P=0.039）。nr1i2-G7635A多态位点各基因型组之间的华法林日平均维持剂量均没有差别（P=0.769）。nr1i2-A11156C多态位点各基因型组之间华法林的日平均维持剂量也均没有差别（P=0.805）。男性患者的华法林日平均维持剂量为3.12±1.07mg,略高于女性患者（2.86±0.93mg）,但是差异没有统计学意义（P=0.133）。各年龄组之间华法林维持剂量也没有显著差别（P=0.795）,而体重与华法林维持剂量之间,直线回归方程成立（P=0.048）,体重每增加10kg,华法林维持剂量的需求增加0.18 mg。结论:OATP1B1-T521C多态性对华法林的治疗剂量有显著影响。nr1i2-G7635A、A11156C基因多态性对华法林的治疗剂量没有影响。体重与华法林治疗剂量正性相关。性别和年龄对于华法林的维持剂量则没有显著影响。

关键词：华法林 PXR nr1i2 OATP1B1 基因多态性