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小分子NQO2抑制剂的设计、合成及生物学活性研究

小分子NQO2抑制剂的设计、合成及生物学活性研究

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作者：刘昊宇山东大学

学位级别：硕士

近年来,随着各国癌症患者的不断增多,癌症的发病率以及死亡率也逐年攀升,癌症已逐渐成为一种世界性的严重威胁人民身体健康的重大疾病。根据2018年最新的全球肿瘤统计分析结果,我国目前每年恶性肿瘤新发病例约380.4万,死亡约229.6万,这... 详细信息

近年来,随着各国癌症患者的不断增多,癌症的发病率以及死亡率也逐年攀升,癌症已逐渐成为一种世界性的严重威胁人民身体健康的重大疾病。根据2018年最新的全球肿瘤统计分析结果,我国目前每年恶性肿瘤新发病例约380.4万,死亡约229.6万,这一数字会随着人口老龄化的不断加剧而随之增加。癌症是一种复杂的基因疾病,需要多种途径和众多靶点之间的相互作用,癌症可以从身体任何部位的异常细胞分裂发展而发生,进而产生近百种不同类型的疾病。随着科研工作者们的不断研究,治疗癌症的手段和药物不断发展。对于未发生转移的肿瘤,治疗方法主要分为单一手术切除病灶或联合放疗以及化疗消灭残留癌细胞,但对于已经发生转移的肿瘤来说化疗是目前针对转移癌最有效疗法。值得注意的是,目前常见的化疗药物并不能针对性的消灭肿瘤细胞,它在起效的同时会对正常细胞造成不可避免的损伤,引起诸如骨髓抑制、脱发、恶心和呕吐等副作用。新的防癌理念认为,在致癌的前期和癌变的过程中,利用化学预防药物进行早期干预能有效控制肿瘤的发生发展。苯醌还原酶1型(nqo1)近年来被作为一种解毒酶广泛研究,苯醌还原酶2型(nqo2)作为其同工酶早在上世纪就被发现,但针对nqo2的相关研究却屈指可数。在本课题组以往对肿瘤细胞的文献调研过程中发现nqo2在许多癌细胞系中高度表达,同时有证据表明nqo2活性与NF-κB活性以及诱导前列腺癌转移有关。NF-κB被认为是潜在的化学预防靶点,它的激活会引起细胞凋亡抑制,这是许多类型肿瘤的共同特征,阻断NF-κB可导致细胞死亡和肿瘤消退,即抑制NF-κB信号通路可以减少肿瘤在体外和体内的侵袭与转移。因此,nqo2可作为重要的化学预防靶点。此外,nqo2作为伊马替尼和尼罗替尼的非激酶靶点,通过对其进行抑制可能在一定程度上提高治疗白血病药物的疗效,因此近年来研究者们开始探索更多具有良好活性的NQO2抑制剂,以期能开发出新型化疗药物或者抗肿瘤辅助药物,并期望能够进一步探究nqo2与癌症之间的关系。本课题以nqo2为靶点,设计、合成了一系列不同结构的NQO2抑制剂共计37个化合物,其中包括A环间位引入酰胺基、氨甲基、羟胺脲基的化合物(7a～7c,8a～8c,9a～9c,10a～10c,12)、苯并吡嗪类化合物(16a～16c,17a～17c,18)以及萘类化合物(21)等。通过体外nqo2活性筛选,对所合成的白藜芦醇系列衍生物的nqo2抑制活性进行评价。实验结果表明B环具有3,4,5-三甲氧基取代,A环对位具有氨基取代同时反式双键改造为萘环的化合物21具有良好的nqo2抑制活性(IC50=8.9nM)。综上所述,本研究设计、合成了多个具有良好抑制活性的NQO2抑制剂,为化学预防药物的研究带来了更多的发展可能,同时为后续对构效关系以及作用机制的进一步探索提供了更多的参考。

关键词： NQO2抑制剂醌氧化还原酶白藜芦醇抗肿瘤化学预防

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