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notch4 Inhibition Suppresses Invasion and Vasculogenic Mimicry Formation of Hepatocellular Carcinoma Cells

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Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences) 2017年第5期37卷 719-725页

作者：程锐蔡欣然柯坤陈燕凌 Department of Hepatobiliary Surgery Union Hospital Fujian Medical University Department of Interventional Radiology Union Hospital Fujian Medical University

Vasculogenic mimicry（VM） is a process by which aggressive tumor cells generate non-endothelial cell-lined channels in malignant tumors including hepatocellular carcinoma（HCC）. It has provided new insights into tumor behavior and has surfaced as a potential target for drug therapy. The molecular events underlying the process of VM formation are still poorly understood. In this study, we attempted to elucidate the relationship between notch4 and VM formation in HCC. An effective si RNA lentiviral vector targeting notch4 was constructed and transfected into Bel7402, a HCC cell line. VM networks were observed with a microscope in a 3 dimensional cell culture system. Cell migration and invasion were evaluated using wound healing and transwell assays. Matrix metalloproteinases（MMPs） activity was detected by gelatin zymography. Furthermore, the role of notch4 inhibition in Bel7402 cells in vivo was examined in subcutaneous xenograft tumor model of mice. The results showed that downregulation of notch4 destroyed VM network formation and inhibited migration and invasion of tumor cells in vitro（P〈0.05）. In vivo, tumor growth was also inhibited in subcutaneous xenograft model（P〈0.05）. The potential mechanisms might be related with down-regulation of MT1-MMP, MMP-2, MMP-9 expression and inhibition of the activation of MMP2 and MMP9. These results indicated that notch4 may play an important role in VM formation and tumor invasion in HCC. Related molecular pathways may be used as novel therapeutic targets for HCC antiangiogenesis therapy.

关键词： vasculogenic mimicry hepatocellular carcinoma invasion notch4 matrix metalloproteinase

notch1 and notch4 are markers for poor prognosis of hepatocellular carcinoma

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Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2013年第3期12卷 286-294页

作者： Soomin Ahn Jiyeon Hyeon Cheol-Keun Park Department of Pathology Samsung Medical Center Sungkyunkwan University School of Medicine

BACKGROUND: notch signaling is critical to physiologic angiogenesis and has been implicated in tumor angiogenesis and metastasis. notch signaling was reported to exert either oncogenic or tumor-suppressive function in hepatocellular carcinoma (HCC) tumorigenesis. However, the prognostic significance of notch receptors in HCC remains uncertain. In this study, we investigated the roles of notch receptors in the prognosis of HCC. METHODS: We investigated the expressions of notch receptors in tumor tissue microarrays of 288 patients with primary HCC who had undergone curative resection using immunohistochemistry. Additionally, prognostic factors of HCC were examined by univariate and multivariate analyses. The median follow-up period was 97.1 months. Tumor recurrence was detected in 189 patients (65.6%), and 99 (34.4%) died of HCC. RESULTS: Cytoplasmic expression of notch1, cytoplasmic expression of notch3, coexistent nuclear expression of notch3, and cytoplasmic notch4 overexpression were observed in 145 (50.3%), 60 (20.8%), 17 (5.9%), and 172 (59.7%) of the 288 HCCs, respectively. Multivariate analyses revealed that notch1 expression (P=0.029), Edmondson grade Ⅲ (P=0.038), and higher BCLC stage (Pnotch3 expression tended to be an independent predictor of shorter disease-free survival (P=0.055). notch1 expression (P=0.039), notch4 overexpression (P=0.012), and higher BCLC stage (Pnotch1 expression tended to show an unfavorable influence on disease-specific survival (P=0.063) and notch4 overexpression did not show an unfavorable influence on disease-specific survival (P=0.103). CONCLUSIONS: notch1 expression might be an independent predictor of both shorter disease-free survival and shorter disease-specific survival in HCC patients after curative resection. notch4 overexpression might be an independent predictor of shorter disease-spe

关键词： notch1 notch4 hepatocellular carcinoma recurrence survival

内皮细胞通过抑制LGI4表达激活notch4信号通路促进骨肉瘤细胞转移

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陆军军医大学学报 2022年第20期44卷 2088-2097页

作者：马红敏郝翔麟吕杨帆曹亚徐嘉忆董文浩王亚丽付万垒郭乔楠陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院病理科重庆400037

目的筛选参与内皮细胞调控骨肉瘤转移的关键分子——富亮氨酸胶质瘤失活蛋白4(leucine-rich glioma inactivated proteins 4,LGI4),并分析LGI4参与骨肉瘤转移的功能及分子机制。方法建立人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothel... 详细信息

目的筛选参与内皮细胞调控骨肉瘤转移的关键分子——富亮氨酸胶质瘤失活蛋白4(leucine-rich glioma inactivated proteins 4,LGI4),并分析LGI4参与骨肉瘤转移的功能及分子机制。方法建立人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)-骨肉瘤细胞共培养模型,利用全转录组测序方法并结合相关文献筛选表达差异倍数显著的基因,采用实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)和Western blot验证候选基因LGI4的表达变化。转染LGI4过表达质粒建立LGI4过表达骨肉瘤稳定细胞系143B和MTF;实验分为阴性对照组(正常培养的骨肉瘤细胞)、共培养组(HUVECs与骨肉瘤细胞共培养)、共培养基组(HUVECs培养基与骨肉瘤细胞共培养)、载体对照组(转染过表达对照载体)和LGI4组(转染过表达LGI4载体),采用Transwell和划痕实验检测骨肉瘤细胞的迁移、侵袭能力。利用裸鼠体内转移模型验证LGI4对骨肉瘤细胞远处转移的影响;采用生物信息学分析LGI4的下游潜在靶信号通路,并利用相关抑制剂进行回复实验,明确靶信号通路在LGI4调控骨肉瘤转移中的作用。结果人骨肉瘤细胞系143B及MTF与HUVECs共培养后LGI4表达降低(P4组的迁移侵袭能力较载体对照组比较明显减弱(P4组的转移能力受到抑制;进一步分析发现notch4信号通路是LGI4的下游靶信号通路,功能回复实验证实LGI4通过抑制notch4信号通路参与骨肉瘤转移(P4表达激活notch4信号通路促进肿瘤转移。

关键词：骨肉瘤 LGI4 血管内皮 notch4

Transmission of notch4 and GRIK2 in a population of Han Chinese with schizophrenia and affective disorder

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Neural Regeneration Research 2008年第3期3卷 257-261页

作者： Zuowei Wang Yiru Fang Shaoping Zhang Shunying Yu Sanduo Jiang Hongkou Mental Health Center of Shanghai Shanghai 200083 China Shanghai Mental Health Center Shanghai 200030 China

BACKGROUND： Increasing evidence suggests overlapped genetic susceptibility across traditional classification systems that divided psychotic disorders into schizophrenia or affective disorder. OBJECTIVE： This study aimed to explore whether schizophrenia and affective disorder share genetic susceptibility in notch4 and GRIK2 loci in a population of Han Chinese. DESIGN： Repetitive measurements. SETTING： The experiment was carried out at Shanghai Mental Health Center and Hongkou Mental Health Center of Shanghai between January 2001 and June 2004. PARTICIPANTS： Sixty-five mixed pedigrees （suffering from various diseases, in combination with schizophrenia and affective disorder）, composed of 45 completed trios and 20 single-parent families, were selected from Shanghai Mental Health Center and Hongkou Mental Health Center of Shanghai between January 2001 and June 2004. Probands received clinical diagnosis according to ICD-10; an independent clinician used identical criteria to review all diagnoses. All subjects were Han Chinese in origin and provided informed consent. There were 65 probands and 110 parents among the subjects. The probands comprised 30 males and 35 females： 33 with schizophrenia, 32 with affective disorder, mean age of （30.9 ± 9.8） years, mean age of onset （24.3 ± 8.8） years, mean duration （6.6 ± 7.0） years, and mean age of parents （58.8 ±10.9） years. METHODS： DNA samples from probands and their biological parents were extracted from peripheral blood according to standard methods. Four polymorphisms, -1725T/G and -25T/C in notch4, rs6922753T/C and rs2227283G/A in GRIK2, were amplified and genotyped with PCR-RFLP techniques. MAIN OUTCOME MEASURES： Association between notch4, GRIK2 polymorphism, and schizophrenia was analyzed by transmission disequilibrium test （TDT）. RESULTS： Sixty-five probands and 110 parents were included in the result analysis, with no dropouts. The results showed that the -25T/C polymorphism of notch4 associated significantly with affective disorder and -1725G/-25T haplotype with sch

关键词： schizophrenia affective disorder notch4 GRIK2 transmission disequilibrium test

notch4通过调控活化转录因子2影响胰腺癌细胞的迁移和侵袭及其可能的机制

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中国肿瘤生物治疗杂志 2020年第2期27卷 156-160页

作者：陈璐彦孙耀许朱镕姚军钱翠娟台州学院医学院浙江台州318000 台州学院临床医学院浙江台州318000 台州学院肿瘤研究所浙江台州318000 台州市中心医院暨台州学院附属医院消化内科浙江台州318000

目的:探讨notch4调控活化转录因子2(activating transcription factor 2,ATF2)对胰腺癌(pancreatic cancer, PC)细胞侵袭和迁移的影响及其可能的机制。方法:收集台州学院附属医院2015年2月至2019年7月手术切除的PC组织及其配对的癌旁组... 详细信息

目的:探讨notch4调控活化转录因子2(activating transcription factor 2,ATF2)对胰腺癌(pancreatic cancer, PC)细胞侵袭和迁移的影响及其可能的机制。方法:收集台州学院附属医院2015年2月至2019年7月手术切除的PC组织及其配对的癌旁组织标本各60份,采用免疫组织化学技术检测notch4的表达水平。采用siRNA技术敲减PC细胞系MiaPaCa-2和PANC-1中notch4基因的表达,Transwell法分析notch4敲减对细胞侵袭及迁移的影响,qPCR及Western blotting法检测notch4敲减对细胞中notch4和ATF2的mRNA及蛋白表达的影响。结果:与癌旁组织相比,notch4在PC组织中的表达显著增加(Pnotch4 siRNA后,MiaPaCa-2和PANC-1中notch4和ATF2 mRNA及蛋白表达水平显著下降(均Pnotch4 siRNA组的PC细胞迁移和侵袭能力显著降低(均Pnotch4在PC组织中呈高表达,敲减notch4可在转录水平下调ATF2的表达,进而抑制PC细胞的侵袭及迁移能力。

关键词：胰腺癌 notch4 活化转录因子2 siRNA 基因敲减

notch4信号在小鼠胚胎早期造血发育的表达

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重庆医科大学学报 2011年第4期36卷 398-400页

作者：张树君陈建斌杨春秀李芳菲姜蓉重庆医科大学附属第一医院血液内科重庆医科大学干细胞与组织工程研究室重庆400016

目的:探讨小鼠胚胎发育过程早期造血组织中notch4信号的基因与蛋白的表达情况。方法:采用PT-PCR和Western blot方法,对小鼠胚胎孕9.5 d(E9.5)、E10.5、E11.5、E12.5胚胎的主动脉-性腺-中肾(Aorta-gonad-mesonephros,AGM)区和胎肝中notch4信号基因和蛋白的表达进行检测。结果:2组小鼠早期造血相关组织的notch4 mRNA与蛋白表达,在AGM区E10.5组较其它组明显增高(P0.05)。PT-PCR结果显示表达规律相同。结论:notch4信号在小鼠胚胎早期造血组织中有表达,但其功能有待进一步研究。

关键词： notch4 主动脉-性腺-中肾胎肝造血发育

顺铂通过notch4信号通路增强口腔鳞癌干细胞的自我更新能力

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中国肿瘤生物治疗杂志 2020年第5期27卷 487-495页

作者：贾怡婷孙博文上海中医药大学研究生院上海201203 上海健康医学院医学技术学院生物化学教研室上海201318 上海中医药大学上海201203

目的:研究notch4信号通路对口腔鳞癌PJ15和PJ41细胞的肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)自我更新能力的影响及其作用机制。方法:利用TCGA数据库分析notch4基因在头颈部肿瘤中的表达。2μmol/L顺铂处理口腔鳞癌PJ15和PJ41细胞48 h,再加入... 详细信息

目的:研究notch4信号通路对口腔鳞癌PJ15和PJ41细胞的肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)自我更新能力的影响及其作用机制。方法:利用TCGA数据库分析notch4基因在头颈部肿瘤中的表达。2μmol/L顺铂处理口腔鳞癌PJ15和PJ41细胞48 h,再加入notch通路抑制剂DAPT作用24 h,采用流式细胞术检测CSC比例,Western blotting法和qPCR法检测CSC标志物(Sox2、Bmi-1、Oct4、Nanog)和notch4信号通路中的下游基因(JAG1、HEY1、HEY2、HES1、HES2、DLL4等)的表达。采用siRNA技术敲降notch4,Western blotting法和q PCR法检测si-notch4和顺铂对CSC标志物表达水平的影响,干细胞成球实验检测CSC的自我更新能力。结果:头颈部肿瘤组织中notch4基因呈高表达(P=0.046)。顺铂处理后,PJ15和PJ41细胞中NICD4和CSC标志物(Sox2、Bmi-1、Oct4、Nanog)和notch4信号通路的下游基因(JAG1、HEY1、HEY2、HES1、HES2、DLL4)的表达水平较对照组均显著增加(均Pnotch通路抑制剂DAPT作用24 h后上述基因表达量均显著下降(Pnotch4后,与对照组相比,si-notch4组PJ15细胞[(1.33±0.47)vs(8.00±0.82)个,P41细胞[(1.00±0.82)vs(7.67±1.25)个,P4 h,si-notch4组Nanog和Bmi-1基因表达量与对照组无显著差异。结论:激活notch4信号通路可增加口腔鳞癌PJ15和PJ41细胞的干细胞自我更新能力。

关键词：口腔鳞癌 PJ15细胞 PJ41细胞肿瘤干细胞自我更新 notch4 顺铂

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notch4在溃疡性结肠炎中的表达与分析

细胞与分子免疫学杂志 2007年第5期23卷 477-478页

作者：张欣吴开春郭长存杨利萍孟存英宋瑛张沥第四军医大学西京医院消化内科肿瘤生物学国家重点实验室西安市中心医院消化内科陕西西安710003 延安大学附属医院消化内科西安市中心医院消化内科

目的研究notch4在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)中的表达、分布及意义。方法收集50例UC患者病变部结肠组织及32例结肠癌患者术后大体标本两端的正常黏膜组织。用免疫组化方法检测notch4在50例UC及32例对照结肠黏膜组织中的表达... 详细信息

目的研究notch4在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)中的表达、分布及意义。方法收集50例UC患者病变部结肠组织及32例结肠癌患者术后大体标本两端的正常黏膜组织。用免疫组化方法检测notch4在50例UC及32例对照结肠黏膜组织中的表达情况。结果notch4在UC患者结肠组织及对照的正常结肠组织中均有表达,两者之间的差异无统计学意义(P>0.05)。notch4的表达与UC患者的性别、年龄及UC病变程度无统计学意义(P>0.05)。结论notch4在UC患者结肠黏膜组织与正常结肠黏膜组织中的表达相似,差异无统计学意义。

关键词：溃疡性结肠炎黏膜组织 notch4

notch4单核苷酸多态性与中国华南地区汉族人群脑动静脉畸形相关性研究

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Notch4单核苷酸多态性与中国华南地区汉族人群脑动静脉畸形相关性...

作者：张剑波南方医科大学

学位级别：硕士

第一部分中国华南地区汉族人群BAVMs患者的临床特征与Glubran2介入治疗的疗效分析目的:脑动静脉畸形(BAVMs,Brain arteriovenous malformations)是一种常见的脑血管病,我们通过收集中国华南地区汉族人群中BAVMs的临床资料并统计这些BAVM... 详细信息

第一部分中国华南地区汉族人群BAVMs患者的临床特征与Glubran2介入治疗的疗效分析目的:脑动静脉畸形(BAVMs,Brain arteriovenous malformations)是一种常见的脑血管病,我们通过收集中国华南地区汉族人群中BAVMs的临床资料并统计这些BAVMs患者的治疗数据,从而对Glubran2介入治疗的安全性和有效性进行分析。方法:纳入我院DSA/MRA/CTA确诊的BAVMs患者,这些BAVMs患者介入治疗所用液体栓塞材料为Glubran2,在行血管内介入栓塞治疗过程中再次评估畸形病灶的大小、部位、引流静脉等数据,在此基础上,比较单纯介入治疗和联合立体定向放射治疗的完全栓塞率和并发症发生率。征得病人及家属同意后录入其年龄、性别、临床症状(出血、癫痫、头痛)等基本信息。结果:本研究共纳入150例BAVMs患者,其中男性80例,女性70例;平均年龄为29.75±14.99;其中畸形的位置分布为:额叶36例,颞叶29例,枕顶叶20例,室周12例,深部14例,脑干7例,小脑32例;体积4例,3-6cm3之间的90例,>6 cm3的26例;位于功能区的有44例;伴深静脉引流的 41 例。Spetzler-Martin Ⅰ-Ⅴ级分别有 14、65、45、15、11 例。150例BAVMs患者均进行了 Glubran2介入栓塞治疗,其中行单次栓塞的有64例,多次栓塞的有86例。单纯Glubran2介入治疗96例,造影显示完全栓塞的有31例,Spetzler-Martin Ⅰ-Ⅴ级完全栓塞病例数分别为5、14、9、2、1例。术后并发症发生率为5.2%(5/96),其中出血相关并发症4例,缺血相关并发症1例。术后随访有2人复发,无患者死亡。介入栓塞术后联合立体定向放射治疗的有54例,完全栓塞例数为37例,Spetzler-Martin Ⅰ-Ⅴ级完全栓塞病例数分别有3、14、12、3、5例。术后出血相关并发症2例。两种治疗方式的完全闭塞率有统计学差异(Pnotch4单核苷酸多态性与中国华南地区汉族人群BAVMs相关性研究目的:探讨notch4单核苷酸多态性是否是中国汉族人群BAVMs发生的独立危险因素。方法:纳入DSA确诊BAVMs患者150例(试验组)以及同时期正常献血者150例(对照组)。收集外周血,提取血液中的DNA,应用PCR-LDR技术给notch4 基因的 8 个 SNPs 分型:rs1109771、rs715299、rs443198、rs3134931、rs415929、rs436388、rs438475、rs915895。用卡方检验或 Fisher 精确检验验证notch4的SNPs位点和基因频率和BAVMs之间的关系。结果:notch4基因的多态性位点rs443198和rs43847的基因型频率在试验组和对照组之间有统计学差异。其中rs443198A-SNP和rs438475A-SNP可能与更低的 BAVMs 发生风险有关(P=0.011,OR=0.459,95%CI 0.250-0.845;P=0.033,OR=2.611,95%CI 1.050-6.496)。对这两个SNPs位点的等位基因频率进行统计学分析发现rs443198在两组间的基因频率差异有统计学意义(P=0.031,OR=0.697,95%CI 0.503-0.968),其中 rs443198 的 A 位点可能是BAVMs的一个保护因素。但是在三种遗传模型中,分析这两个BAVMs发生相关的SNPs与临床症状之间的关系,均未发现这两个SNPs与出血或癫痫之间有显著的联系。结论:notch4基因单核苷酸多态性可作为中国汉族人群BAVMs发生的独立危险因素。

关键词： notch4 单核苷酸多态性脑动静脉畸形 Glubran2