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作者：曹凤华华中师范大学

学位级别：硕士

甲醛(Formaldehyde, FA)是我国目前最重要的室内空气污染物,近年来,甲醛导致白血病发生成为社会关注的热点,虽然美国国立卫生研究所已经确定甲醛暴露可以引发白血病,但是甲醛导致白血病的具体分子机制仍然未知。甲醛是内源性物质,能参... 详细信息

甲醛(Formaldehyde, FA)是我国目前最重要的室内空气污染物,近年来,甲醛导致白血病发生成为社会关注的热点,虽然美国国立卫生研究所已经确定甲醛暴露可以引发白血病,但是甲醛导致白血病的具体分子机制仍然未知。甲醛是内源性物质,能参与机体代谢反应,研究发现,外源性甲醛暴露后并没有引起生物体内源性甲醛含量发生变化,但毒性依然存在。我们大胆推测,甲醛很有可能是以信号分子的形式通过信号转导通路对机体进行调控,它也可以通过调控相应的信号分子通路进而干扰机体正常的生理功能,严重时甚至导致机体病变。因此,本文以NO/cgmp和 cAMP信号通路为切入点,探究吸入性甲醛能否以信号分子的形式对机体造血系统造成损伤。本研究选用32只SPF级雄性BALB/c小鼠,将其随机分为4组,每组8只,分别为：空白对照组、0.5 mg/m3甲醛染毒组、3.0 mg/m3甲醛染毒组和一氧化氮合酶拮抗剂(NG-monomethyl-L-arginine,L-NMMA)组。每天染毒前一小时,需要对拮抗组小鼠腹腔注射L-NMMA (0.01 mL/kg,生理盐水配制),染毒时采用仿真式全身暴露染毒方式,每天8小时连续染毒7天。染毒结束后,将小鼠麻醉处死,检测小鼠骨髓、血浆、大脑皮层、海马和脑干中NO/cgmp和cAMP信号通路中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanine monophosphate, cgmp)含量变化,下游蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)、蛋白激酶G (protein kinases G, PKG)以及cAMP反应元件结合蛋白(c AMP-response element binding protein, CREB)的表达情况,并将小鼠脑组织制作切片观察其病理学变化。结果显示：气态甲醛暴露对小鼠NO/cgmp和cAMP信号通路造成了不同程度的影响。通过对no/cgmp信号通路中的各分子水平的检测发现,染毒组小鼠骨髓、血浆和不同脑区中的NOS、NO和cgmp含量均异常升高,cgmp下游的作用位点PKG的表达水平也出现明显上升,但是L-NMMA拮抗组小鼠中各指标与3.0 mg/m3染毒组相比均有不同程度的恢复。小鼠血浆、骨髓和不同脑区中的cAMP信号通路也受到影响,血浆和不同脑区中cAMP含量在0.5 mg/m3甲醛染毒浓度下显著升高,在3.0mg/m3甲醛染毒浓度下显著降低,cAMP下游的PKA表达水平异常升高,骨髓中的基因调控因子CREB表达上调,但注射有L-NMMA拮抗剂的小鼠与3.0mg/m3染毒相比所受影响较小。小鼠脑组织病理切片检测结果显示,3.0 mg/m3染毒组小鼠出现大量凋亡的神经元细胞,L-NMMA拮抗组小鼠的神经细胞损伤程度与3.0mg/m3染毒组相比较轻。本研究发现气态甲醛暴露能够对NO/cgmp和cAMP信号通路的正常生理功能造成一定影响,对小鼠注射L-NMMA拮抗剂可缓解甲醛对机体造成的毒性作用。实验结果显示,信号通路中各分子变化情况与白血病患者表现出相似症状,这为日后研究甲醛导致白血病分子机制的研究提供了新的思路,我们可以以信号通路为切入点,对下游白血病发生相关基因进行深入研究,进而寻找甲醛导致白血病发生的生物学证据。

关键词：甲醛白血病 cAMP信号通路 no/cgmp信号通路 L-NMMA

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基于NO/cgmp与NF/κB信号通路探究水蛭治疗高脂血症ED的机制

基于NO/cGMP与NF/κB信号通路探究水蛭治疗高脂血症ED的机制

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作者：韩紫阳南京中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过动物实验探究水蛭对高脂血症型勃起功能障碍作用机制,从而为中医药治疗勃起功能障碍提供理论支持。方法:1.高脂血症勃起功能障碍动物模型建立通过交配实验排除性功能障碍的大鼠,然后将大鼠随机分为两组,空白组与模型组并进行... 详细信息

目的:通过动物实验探究水蛭对高脂血症型勃起功能障碍作用机制,从而为中医药治疗勃起功能障碍提供理论支持。方法:1.高脂血症勃起功能障碍动物模型建立通过交配实验排除性功能障碍的大鼠,然后将大鼠随机分为两组,空白组与模型组并进行眼眶取血测血糖血脂;通过高脂饲料喂养大鼠模型组八周后进行眼眶取血测血糖血脂;在通过APO实验筛选勃起功能障碍的大鼠,得到高脂血症勃起功能障碍大鼠。2.水蛭治疗高脂血症ED的动物勃起功能指标观察选取第一部分的高脂血ED大鼠48只SPF级雄性SD大鼠与12只空白组大鼠,每组六只,随机分为治疗四周的空白组、模型组、水蛭低剂量组、水蛭高剂量组、他达拉非组与治疗八周的空白组、模型组、水蛭低剂量组、水蛭高剂量组、他达拉非组。采用阿朴吗啡（APO）实验、颈动脉压测定（MAP）、阴茎海绵体内压测定（ICP）来检测大鼠勃起功能。3.基于NO/cgmp与NF/κB信号通路探究水蛭对高脂血症ED作用机制的分子实验对检测过勃起功能的大鼠进行取材,并开展分子实验。通过全自动生化仪分析大鼠血糖血脂;通过HE染色观察大鼠阴茎与肝组织的病理变化,通过试剂盒测定大鼠血清总超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）表达量;最后通过Western blotting法测定阴茎组织中PDE5A、eNOS、NF-κB、MCP-1 的表达情况。结果:1.高脂血症勃起功能障碍动物模型建立交配实验发现有一只大鼠性功能障碍;高脂饲料喂养八周后模型大鼠的TC是空白组四倍左右;高脂饲料喂养八周后,约有77%的大鼠出现勃起功能障碍。2.水蛭治疗高脂血症ED的动物勃起功能指标观察治疗四周与八周后,模型组与空白组相比平均勃起次数显著降低（P＜0.05）;治疗组与模型组相比,治疗组中除八周水蛭低剂量组,均具有显著上调模型动物平均勃起次数的效果（P＜0.05）,其中水蛭高剂量组的勃起率最高。治疗四周与八周后,治疗组与模型组相比,治疗组能显著上调ICPmax/MAP（P＜0.05）。其中水蛭高剂量组在改善勃起率上取得了最佳治疗效果,且在四周治疗组中效果最优;八周治疗组水蛭低剂量组在改善平均勃起次数方面效果最优。3.基于NO/cgmp与NF/κB信号通路探究水蛭对高脂血症ED作用机制的分子实验四周治疗组中,不同剂量的水蛭治疗组均能降低血脂中TC、LDL的水平（P＜0.05）,此外亦能改善氧化应激指标SOD、MDA、ox-LDL在血清中的表达量（P＜0.05）。模型组与空白组HE切片比较,内皮细胞局部破坏,伴有炎性渗出,肝细胞内可见大小不等脂肪颗粒,周围可见少量炎症细胞浸润;对WB结果进行分析,空白组与模型组相比,模型组的阴茎组织中eNOS、PDE5A蛋白表达均显著下调（P＜0.05）,MCP-1、NF-κB蛋白表达均显著上调（P＜0.05）;治疗组与模型组相比,水蛭低剂量组能显著上调PDE5A、eNOS的蛋白表达,水蛭高剂量组能显著上调eNOS的蛋白表达;水蛭高剂量组与他达拉非组能显著下调MCP-1蛋白的表达;水蛭低剂量组与水蛭高剂量组能显著下调NF-κB蛋白表达,其中水蛭高剂量效果最佳。（P＜0.05）。治疗八周组中,模型组的LDL、TC均显著高于与空白组（P＜0.05）;各治疗组与模型组相比,治疗组均能下调LDL、TC、TG水平,其中水蛭低剂量组能显著下调TC水平（P＜0.05）,水蛭高剂量组能显著下调LDL水平（P＜0.05）;模型组与空白对照组HE切片比较,情况较治疗四周组基本一致,模型组炎性渗出更多,肝细胞脂肪颗粒也更密集;模型组与空白对照组比较,阴茎组织中MCP-1、NF-κB蛋白表达均上调显著（P＜0.05）,阴茎组织中eNOS蛋白表达下调显著（P＜0.05）。治疗组与模型组相比,水蛭低剂量组与他达拉非组能显著上调eNOS蛋白表达,其中他达拉非组效果优于水蛭低剂量组。水蛭低剂量组能显著下调NF-κB、MCP-1蛋白表达（P＜0.05）。结论1.高脂饲料喂养的方式可以成功建立高脂血症大鼠ED模型;2.不同治疗剂量与不同治疗时间的水蛭均能改善高脂血症ED大鼠的血供,修复勃起功能,提高勃起率,并且可能与治疗时间成正相关;3.不同治疗剂量与不同治疗时间的水蛭均能改善高脂血症ED大鼠的血脂水平;4.水蛭能降低脂血症ED大鼠氧化应激水平,改善大鼠肝组织的脂质浸润与阴茎组织的内皮功能障碍;5.水蛭可能通过no/cgmp信号通路改善内皮功能障碍,恢复勃起功能6.水蛭可能通过NF-κB信号通路发挥抗炎作用,改善内皮功能障碍,促进勃起功能。

关键词：水蛭勃起功能障碍高脂血症 no/cgmp信号通路 NF-κB信号通路

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葛根素通过NO信号通路促进体外培养大鼠骨髓间充质细胞成骨性分化

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中国现代应用药学 2019年第17期36卷 2124-2130页

作者：宋明甲文益民柴晓亮周建吴晓燕中国人民解放军联勤保障部队九四〇医院脊柱外科兰州730050 中国人民解放军联勤保障部队九四〇医院骨科研究所兰州730050

目的观察葛根素促进体外培养大鼠骨髓间充质细胞成骨性分化过程中是否激活NO信号通路。方法一氧化氮合成酶阻断剂(nitric oxide synthase inhibitors,LNMA)预处理大鼠骨髓间充质细胞12 h后,使用葛根素处理骨髓间充质细胞不同时间,观察... 详细信息

目的观察葛根素促进体外培养大鼠骨髓间充质细胞成骨性分化过程中是否激活NO信号通路。方法一氧化氮合成酶阻断剂(nitric oxide synthase inhibitors,LNMA)预处理大鼠骨髓间充质细胞12 h后,使用葛根素处理骨髓间充质细胞不同时间,观察其对骨钙素(osteocalcin,OC)含量,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性和钙化结节染色,Runx-2、OSX、BMP-2和Collagen-1 mRNA表达水平的影响,以及NO和3’-5’-环鸟苷一磷酸(cgmp)含量的影响。结果葛根素对骨髓间充质细胞增殖活性存在浓度的依赖性,其中1×10^-6 mol·L^-1促进其增殖活性最高,并显著提高了该细胞中ALP活性。预先使用LNMA处理大鼠骨髓间充质细胞后,葛根素提高该细胞中ALP活性、OC含量、钙化能力和Runx-2、OSX、BMP-2和Collagen-1 mRNA的表达水平作用均受到抑制,以及葛根素提高NO和cgmp含量能力受到抑制。结论葛根素能有效促进体外培养大鼠骨髓间充质细胞成熟与矿化,并需要NO信号通路的参与。

关键词：葛根素骨髓间充质细胞 no/cgmp信号通路

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芍药苷对血虚肝郁证模型大鼠海马谷氨酸及其不同类型受体mRNA表达的影响

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中华中医药杂志 2016年第4期31卷 1241-1244页

作者：李伟王景霞葛阳黄银峰朱映黎张建军北京中医药大学北京100029

目的:研究血虚肝郁证大鼠海马谷氨酸(Glu)及不同类型受体NR1、NR2A、NR2B、GluR1、mGluR5 mRNA的表达及芍药苷的干预作用。方法:正常组、模型组、20mg/kg芍药苷组、40mg/kg芍药苷组,造模第1天开始给药,正常组给等量超纯水,其余各组灌胃... 详细信息

目的:研究血虚肝郁证大鼠海马谷氨酸(Glu)及不同类型受体NR1、NR2A、NR2B、GluR1、mGluR5 mRNA的表达及芍药苷的干预作用。方法:正常组、模型组、20mg/kg芍药苷组、40mg/kg芍药苷组,造模第1天开始给药,正常组给等量超纯水,其余各组灌胃予以相应浓度药物,共造模21d。治疗结束后,取脑组织,剥离海马,采用邻苯二甲醛(OPA)柱前衍生HPLC荧光检测法测定Glu含量,采用实时荧光定量聚合酶链反应法(RTqPCR)检测NR1、NR2A、NR2B、GluR1、mGluR5等5种受体亚单位mRNA的表达。结果:血虚肝郁证候模型大鼠海马组织中Glu含量显著升高(Pno/cgmp信号通路上个的多个靶点发挥效果。

关键词：血虚肝郁证谷氨酸谷氨酸受体 N-甲基-D-天冬氨酸 α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸芍药苷养血柔肝 no/cgmp信号通路

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