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nkg7 mRNA therapy increases the anti-tumor cytotoxicity of CD8+ T cells and improves response to immune checkpoint inhibitors

NKG7 mRNA therapy increases the anti-tumor cytotoxicity of C...

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第十四届全国免疫学学术大会

作者： Ti Wen Whitney Barham Ying Li Henan Zhang Joanina K. Gicobi Jacob B. Hirdler Xin Liu Hyoungjun Ham Fabrice Lucien Hu Li Daniel D. Billadeau Haidong Dong Department of Medical Oncology the First Hospital of China Medical University Mayo Clinic Mayo Clinic College of Medicine and Science

Translating information gained from single cell RNA-sequencing(scRNA-seq) analyses into clinical therapeutics remains a challenge. However, with the advent of technology that makes mRNA-based modulation of primary cells possible, targets identified in scRNA-seq datasets can now be manipulated directly. Here we model this approach in the context of cancer immunotherapy. We performed scRNA-seq analysis of peripheral CD8+ T cells from patients who received anti-PD-1 checkpoint blockade and found that natural killer cell granule protein-7(nkg7) gene expression was decreased in non-responding patients. Functional assays revealed that reduced nkg7 levels compromised cytolytic granule localization and release. Furthermore, transfection of CD8+ T cells with nkg7 mRNA promoted tumor cell killing both in vitro and in vivo. Thus, we identify nkg7 as critical for response to anti-PD-1 treatment, demonstrate the efficacy of nkg7 mRNA as a therapeutic strategy for improving cancer immunotherapy, and provide a model for translating scRNA-seq findings into mRNA-based therapy.

关键词： Cancer Immunotherapy anti-PD-1 response nkg7 scRNA-seq

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nkg7 mRNA therapy increases the anti-tumor cytotoxicity of CD8+ T cells and improves response to immune checkpoint inhibitors

NKG7 mRNA therapy increases the anti-tumor cytotoxicity of C...

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2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛

作者： Ti Wen Whitney Barham Ying Li Henan Zhang Joanina K.Gicobi Jacob B.Hirdler Xin Liu Hyoungjun Ham Fabrice Lucien Daniel D.Billadeau Haidong Dong The First Hospital of China Medical University Mayo Clinic Mayo Clinic College of Medicine and Science

Translating information gained from single cell RNA-sequencing(scRNA-seq) analyses into clinical therapeutics remains a challenge. However, with the advent of technology that makes mRNA-based modulation of primary cells possible, targets identified in scRNA-seq datasets can now be manipulated directly. Here we model this approach in the context of cancer immunotherapy. We performed scRNA-seq analysis of peripheral CD8 T cells from patients who received anti-PD-1 checkpoint blockade and found that natural killer cell granule protein-7(nkg7) gene expression was decreased in non-responding patients. Functional assays revealed that reduced nkg7 levels compromised cytolytic granule localization and release. Furthermore, transfection of CD8 T cells with nkg7 mRNA promoted tumor cell killing both in vitro and in vivo. Thus, we identify nkg7 as critical for response to anti-PD-1 treatment, demonstrate the efficacy of nkg7 mRNA as a therapeutic strategy for improving cancer immunotherapy, and provide a model for translating scRNA-seq findings into mRNA-based therapy.

关键词： cancer immunotherapy anti-PD-1 treatment scRNA-seq nkg7

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nkg7在胃癌中的表达及其与预后、免疫治疗相关性分析

NKG7在胃癌中的表达及其与预后、免疫治疗相关性分析

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作者：路畅山东大学

学位级别：硕士

目的:自然杀伤细胞颗粒蛋白7(natural killer cell granule protein 7,nkg7),是一个持续出现在大型转录组中的基因,在多种肿瘤的免疫治疗中发挥着重要的作用。然而其在胃癌中的表达及在免疫治疗中的意义尚不清楚。本文通过分析nkg7与胃... 详细信息

目的:自然杀伤细胞颗粒蛋白7(natural killer cell granule protein 7,nkg7),是一个持续出现在大型转录组中的基因,在多种肿瘤的免疫治疗中发挥着重要的作用。然而其在胃癌中的表达及在免疫治疗中的意义尚不清楚。本文通过分析nkg7与胃癌患者预后及免疫浸润之间的关系,建立具有预后评估作用的列线图并进行临床验证。方法:从癌症基因图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)和基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)数据库中下载胃腺癌(stomach adenocarcinoma,STAD)及正常胃组织中nkg7表达、临床病理学特征及预后信息数据,将其作为测试组,收集山东第一医科大学附属省立医院胃癌患者的临床病理学信息,将其作为验证组。利用公共数据库及临床样本,分析nkg7在胃癌及正常胃组织中的表达及其与各临床病理学特征之间的相关性。采用单、多因素Cox回归模型筛选与胃癌预后有关的危险因素,构建基于nkg7表达量及其他危险因素的列线图,并利用C指数和校准曲线验证列线图的准确性。利用Person和Sperman回归分析观察nkg7与免疫检查点、免疫细胞丰度、免疫细胞表面标志物、微卫星状态之间的相关性,利用临床数据验证免疫治疗后nkg7表达水平与肿瘤退缩分级之间的关系,并进一步通过GO、KEGG及GSVA通路富集分析及PPI网络探索nkg7的潜在作用机制。结果:1.公共数据库及临床样本数据分析结果显示nkg7在胃癌中表达上调,且表达水平与T分期、临床分期、组织学分级和肿瘤大小有一定相关性。2.在胃癌患者中,nkg7高表达人群总生存期延长。单因素及多因素Cox回归分析结果显示,患者预后与nkg7表达量、年龄、TNM分期、临床分期以及化疗显著相关,其中,nkg7表达量、年龄、M分期及化疗是反映胃癌患者预后的独立危险因素,基于上述因素构建的列线图,可以较好预测胃癌患者的生存情况。***和TIMER数据库数据分析结果证实nkg7的表达水平与免疫检查点PD1、PDL1、LAG3、TIGIT、TIM3、CD47的表达以及免疫浸润淋巴细胞丰度呈正相关;TCGA和临床数据分析证实nkg7表达水平与微卫星状态相关;临床数据分析结果证实nkg7表达水平与胃癌患者免疫治疗后退缩分级相关,nkg7表达水平高者,肿瘤退缩分级低,免疫治疗效果较好。4.富集分析结果显示,nkg7可以通过免疫应答、细胞表面受体信号通路和T细胞增殖的负调节参与肿瘤的发生发展,且nkg7有可能通过颗粒酶/穿孔素途径对肿瘤免疫应答起作用。结论:***7在胃癌中表达上调,且与患者良好预后密切相关。基于nkg7表达水平和临床病理学特征构建的胃癌患者预后列线图,可以较好的预测胃癌患者的生存情况。***7表达水平与胃癌患者的免疫检查点自身表达水平、免疫细胞丰度、免疫细胞标志物和微卫星状态有关,对胃癌的免疫治疗疗效预测有一定的提示意义,有望成为胃癌免疫治疗评价的潜在生物标志物。***7在多种免疫应答信号中发挥作用,可能与穿孔素/颗粒酶作用有关。

关键词： nkg7 预后肿瘤免疫胃癌

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