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YTHDF2调控ncoa4 mRNA的m6A修饰减轻心肌梗死损伤

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YTHDF2调控NCOA4 mRNA的m6A修饰减轻心肌梗死损伤

作者：孙梦贤广东药科大学

学位级别：硕士

背景及目的:心肌梗死（Myocardial infarction,MI）是指冠状动脉供血急剧减少或完全中断,导致心肌严重缺血缺氧而引起的心肌细胞死亡。近年来,心肌梗死的发病率和死亡率始终居高不下,其治疗手段及治疗靶点的发现和研究始终是诸多科研工... 详细信息

背景及目的:心肌梗死（Myocardial infarction,MI）是指冠状动脉供血急剧减少或完全中断,导致心肌严重缺血缺氧而引起的心肌细胞死亡。近年来,心肌梗死的发病率和死亡率始终居高不下,其治疗手段及治疗靶点的发现和研究始终是诸多科研工作者探索的重点。N6-甲基腺苷（mA）是真核细胞内重要的mRNA修饰,其在心血管疾病中起着至关重要的作用。然而,mA修饰在心肌梗死进展中的作用仍有待探索。本文旨在探讨mA甲基化阅读蛋白YTH域家族2（YTH domain family 2,YTHDF2）调控心肌梗死的分子机制,为心肌梗死的防治提供新途径和新思路。方法:通过结扎C57BL/6小鼠冠状动脉左前降支建立在体心肌梗死模型。采用超声心动图检测射血分数（Ejection fraction,EF）和短轴缩短率（Fraction shortening,FS）观察心功能水平。HE染色观察心肌组织病理改变,同时检测心梗时mA甲基化修饰的变化水平。应用蛋白免疫印记（Western Blot,WB）、实时荧光定量聚合酶链反应（Quantative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR）和免疫组织化学来检测YTHDF2和其他mA调节酶在小鼠心梗组织中的表达水平。尾静脉注射腺相关病毒AAV-9过表达YTHDF2用于评估YTHDF2对心肌梗死的影响。在体水平上检测铁死亡相关蛋白以及脂质过氧化和Fe水平并应用电镜来观察细胞形态以评估YTHDF2在心肌梗死后对铁死亡的调控作用。2,3,5-氯化三苯基四氮唑（2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC）染色测定梗死面积。RNA干扰技术对原代心肌细胞进行YTHDF2 siRNA转染,同时应用western blot实验检测铁死亡相关蛋白。通过缺氧处理昆明乳鼠心肌细胞12小时,采用 YTHDF2-pcDNA3.1 过表达 YTHDF2,同时通过 western blot技术检测YTHDF2和铁死亡相关蛋白（如GPX4、FTH1）的表达情况。为了进一步阐明YTHDF2调控铁死亡具体分子机制,使用mA-seq和转录组测序探究YTHDF2的下游靶标。采用western blot技术和免疫组化评估YTHDF2对核受体共激活因子4（Nuclear receptor coactivator 4,ncoa4）的调控作用。通过免疫荧光共定位铁蛋白（Ferritin Heavy Chain 1,FTH1）与微管相关蛋白 Ⅰ 轻链 3（Microtubule-associated protein l light chain3,LC3）或溶酶体关联膜蛋白 2（Recombinant Lysosomal Associated Membrane protein 2,LAMP2a）来观察铁自噬（ncoa4介导的铁蛋白吞噬）的发生情况。RIP（RNA Binding Protein Immunoprecipitation Assay）实验验证YTHDF2与ncoa4的互作关系。结果:（1）mA修饰水平在心肌梗死时显著升高（P40 vs.25.53±8.47,P4.37,P4的表达显著性降低,而过表达YTHDF2能显著逆转这些作用（P4和FTH1的表达显著降低（P4）KEGG通路分析显示差异表达基因在铁死亡通路富集。通过整合mA测序和转录组测序的数据集,发现了 5个与铁死亡相关基因（心梗时表达升高）western blot及免疫组化实验结果表明YTHDF2能够显著下调ncoa4的表达（P<0.05

关键词：心肌梗死铁死亡 m6A修饰 YTHDF2 ncoa4

SNX5-ncoa4通路调控帕金森病铁死亡的机制研究

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SNX5-NCOA4通路调控帕金森病铁死亡的机制研究

作者：韩佳君广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:探究PC12细胞和C57BL/6小鼠的帕金森病(Parkinson's disease,PD)模型中细胞分选蛋白5(Sorting Nexin 5,SNX5)对核受体共激活因子4(nuclear rec eptor co-activator 4,ncoa4)所介导的铁蛋白自噬的调控作用,进而对铁死亡的影响。方法:1.体外实验:1.1 使用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)刺激PC12细胞构建细胞模型,通过免疫荧光染色检测对照组和模型组SNX5和ncoa4的表达和共定位情况及SNX5和LAMP1的表达和共定位情况。1.2 通过haddock对接SNX5蛋白和ncoa4蛋白,预测其结合力和结合位点。1.3 使用干扰片段转入PC12细胞中,构建SNX5敲低细胞,并使用6-OHDA刺激SNX5敲低细胞系,通过蛋白质免疫印迹法(Western Blot,WB)检测谷胱甘肽过氧化物酶 4(glutathione peroxidase 4,GPX4),SNX5,ncoa4,铁重链蛋白 1(Fer ritin heavy chain 1,FTH1)的表达情况,亚铁离子荧光探针检测二价铁分布并检测活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平。1.4 使用过表达病毒转入PC12细胞中,构建SNX5过表达细胞系,并使用6-OHD A刺激过表达细胞系,WB检测GPX4,SNX5,ncoa4,FTH1的表达情况,亚铁离子荧光探针检测二价铁分布并检测丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平。2.体内实验:2.1 使用6-OHDA注射刺激C57BL/6小鼠的右侧内侧前脑束(medial forebrain bundle,MFB)来建立PD的小鼠模型。2.2 取小鼠脑组织,进行黑质部位切片,通过免疫荧光染色检测对照组、假手术组和模型组小鼠黑质的酪氨酸羟化酶(TH,tyrosine hydroxylase)的表达,并通过WB检测黑质GPX4的表达并检测MDA水平。2.3 利用腺病毒载体介导SNX5敲低基因构建SNX5基因敲低小鼠。通过WB和免疫荧光检测小鼠黑质SNX5的表达,验证是否敲低成功。2.4 WB检测小鼠黑质GPX4的表达,并取黑质检测MDA水平和GSH/GSSG水平。最后将SNX5敲低的PD小鼠黑质切片进行免疫荧光染色,检测ncoa4和FTH1的表达。结果:1.体外实验:1.1 免疫荧光染色检测到模型组SNX5和ncoa4的表达及共定位相比于对照组升高。1.2 蛋白对接结果显示SNX5蛋白和ncoa4蛋白具有良好的结合力。1.3 模型组LAMP1和SNX5的表达及共定位相比于对照组升高;1.4 在6-OHDA刺激下,敲低细胞中SNX5时GPX4表达升高、ncoa4表达降低、F TH1表达升高、二价铁分布减少且ROS水平降低。1.5 在6-OHDA刺激下,过表达细胞中SNX5时GPX4表达降低、ncoa4表达升高、FTH1表达降低、二价铁分布增加且MDA水平升高。2.体内实验:2.1 APO诱导小鼠转圈实验中,模型组小鼠转圈数明显增加,且黑质中TH表达相比于对照组和假手术组降低。2.2 模型组小鼠黑质中GPX4的表达相比于对照组和假手术组降低,并且MDA水平相比于对照组和假手术组升高。2.3 通过免疫荧光和WB实验结果显示,SNX5敲低的小鼠黑质中SNX5的表达降低。2.4 SNX5敲低的PD小鼠黑质中GPX4的表达升高、MDA的表达降低、GSH/GSSG的比值升高;并且ncoa4的表达下降、FTH1的表达升高。结论:本课题结果表明,SNX5的可以通过ncoa4介导的铁自噬途径降解FTH1,造成铁离子的蓄积,进而导致活性氧和脂质过氧化物的产生,并加剧PD铁死亡的进程。

关键词： SNX5 ncoa4 铁死亡帕金森病

敲低、过表达ncoa4慢病毒包装及稳转HFL1细胞株构建

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生物化工 2022年第4期8卷 1-5页

作者：黄德林陈雅慧凡志婷石祥广黄炎王少辉王久存姜帅复旦大学生命科学学院上海200438

目的:构建敲低、过表达人ncoa4基因的慢病毒载体,建立敲低、过表达ncoa4的HFL1稳转株,为研究ncoa4介导的铁死亡在肺部疾病中的作用提供一个细胞模型。方法:设计ncoa4的shRNA并插入pLKO.1载体;获取人ncoa4全基因组序列并插入pCDH载体。DN... 详细信息

目的:构建敲低、过表达人ncoa4基因的慢病毒载体,建立敲低、过表达ncoa4的HFL1稳转株,为研究ncoa4介导的铁死亡在肺部疾病中的作用提供一个细胞模型。方法:设计ncoa4的shRNA并插入pLKO.1载体;获取人ncoa4全基因组序列并插入pCDH载体。DNA测序验证载体目的基因序列。慢病毒包装载体共转染293T细胞,包装病毒并感染HFL1,使用Western Blot、qPCR检测其敲低、过表达效果。结果:本研究成功构建了ncoa4敲低、过表达慢病毒载体。慢病毒感染人HFL1细胞后,得到敲低、过表达ncoa4基因的HFL1稳转株。结论:成功获取了稳定敲低、过表达ncoa4的HFL1的细胞株,为研究ncoa4介导的铁死亡在肺部疾病中的作用和机制奠定了基础。

关键词： ncoa4 HFL1 慢病毒载体铁死亡肺部疾病

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丁酸钠通过ncoa4介导的铁自噬诱导结直肠癌细胞铁死亡

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丁酸钠通过NCOA4介导的铁自噬诱导结直肠癌细胞铁死亡

中国营养学会特殊营养分会第十三次学术会议

作者：刘璐琳孙素霞南方医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学系

目的探讨丁酸钠(sodium butyrate,NaB)诱导结直肠癌细胞铁死亡的作用及其机制。方法 Na B(0、1、2、4、8 mmol/L)处理结直肠癌HCT-116细胞,MTT、倒置光学显微镜、平板克隆实验探讨NaB对细胞活力、形态及克隆球形成能力的影响;分别用2μm... 详细信息

目的探讨丁酸钠(sodium butyrate,NaB)诱导结直肠癌细胞铁死亡的作用及其机制。方法 Na B(0、1、2、4、8 mmol/L)处理结直肠癌HCT-116细胞,MTT、倒置光学显微镜、平板克隆实验探讨NaB对细胞活力、形态及克隆球形成能力的影响;分别用2μmmol/L铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)、30μmmol/L凋亡抑制剂Z-VAD-FMK、30μmmol/L坏死抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)、50μmmol/L自噬抑制剂氯喹(CQ)预处理HCT-116细胞1h,再给予4 mmol/L NaB处理24h,CCK-8、脂质ROS荧光探针C11-BODIPY581/591、胞内亚铁离子荧光探针FerroOrange、单丹磺酰尸胺(MDC)染色法探讨NaB是否诱导细胞铁死亡和自噬;RT-PCR和Western blot探讨Na B对HCT-116细胞LC3、p62、ncoa4、FTH1表达的影响。结果与对照组比,4 mmol/L NaB处理24h可显著抑制HCT-116细胞增殖(P4 mmol/L NaB组比,Fer-1可逆转Na B对HCT-116细胞增殖活性的抑制、脂质ROS积累作用,CQ可增强Na B对HCT-116细胞增殖活性的抑制作用;RT-PCR结果显示,4mmol/L NaB可上调HCT-116细胞LC3、P62、ncoa4 mRNA表达水平(P4mmol/L NaB可上调HCT-116细胞LC3、ncoa4蛋白表达水平(Pncoa4介导的铁自噬诱导结直肠癌细胞铁死亡。

关键词：丁酸钠结直肠癌 ncoa4 铁自噬铁死亡

来源： cnki会议评论

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铁自噬介导铁死亡机制和检测方法的研究进展

中国病理生理杂志 2024年第2期40卷 365-374页

作者：郭婕王玉龙麦凤怡杨文涛梁靖蓉舒俊翔李陈广深圳大学医学部生物医学工程学院医学超声关键技术国家地方联合工程实验室广东省生物医学信息检测与超声成像重点实验室广东深圳518060 深圳市第二人民医院广东深圳518025 华中科技大学协和深圳医院广东深圳518052

1铁死亡发生机制在多细胞生物组织稳态的正常发育和维持过程中,以及消除受损、感染或衰老的细胞过程中依赖于程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)信号事件的严密调控。PCD主要包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡以及... 详细信息

1铁死亡发生机制在多细胞生物组织稳态的正常发育和维持过程中,以及消除受损、感染或衰老的细胞过程中依赖于程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)信号事件的严密调控。PCD主要包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡以及自噬等死亡方式[1]。

关键词：铁死亡铁自噬铁蛋白 ncoa4 铁离子

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去铁胺通过调控铁自噬减轻HT22细胞缺氧复氧损伤

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医学研究杂志 2024年第7期53卷 22-25页

作者：刘恒娟李亚男王苏齐雪沈倩妮武汉大学人民医院麻醉科 4300600

目的探讨去铁胺(deferoxamine,DFO)通过调控核受体共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4,ncoa4)介导的铁自噬在减轻小鼠海马神经元细胞系(HT22)缺氧复氧(hypoxia/reoxygenation,HR)损伤中的作用。方法采用随机数字表法将HT22细胞系随机分为对照组(Ctrl组)、缺氧复氧组(HR组)和缺氧复氧+DFO组(HR+DFO组)。HR组无糖缺氧培养6h后,复糖复氧继续培养24h,建立神经元HR模型。DFO组于HR前给予150μmol/L的DFO预处理24h。免疫荧光法检测细胞活性与毒性、活性氧物质(reactive oxygen species,ROS),酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)及亚铁离子,电镜检测自噬小体,Western blot法检测ncoa4、LC3B、Beclin-1和铁蛋白的表达。结果与Ctrl组比较,HR组细胞生存率、SOD降低,MDA、ROS、ncoa4、LC3B、Beclin-1、自噬小体、铁蛋白、亚铁离子增多(Pncoa4、LC3B、Beclin-1、自噬小体、铁蛋白、亚铁离子减少(Pncoa4表达,下调氧化应激和亚铁离子含量从而有效减轻HT22细胞HR损伤。

关键词：去铁胺 ncoa4 铁自噬缺氧复氧损伤

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铁自噬的机制及其在心血管疾病和肿瘤中的研究进展

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武汉大学学报（医学版） 2023年第4期44卷 509-514页

作者：邱宏亮徐蔓刘士强唐其柱武汉大学人民医院心血管内科/代谢与相关慢病湖北省重点实验室湖北武汉430060

铁自噬是由特定货物受体ncoa4介导的铁蛋白选择性自噬降解,可以通过控制铁的可获得性来增强铁死亡的敏感性,是铁死亡机制中的重要组成部分。近年来,越来越多的研究揭示了铁自噬可作为心力衰竭、心肌肥厚、感染性心肌病等心血管疾病和肿... 详细信息

铁自噬是由特定货物受体ncoa4介导的铁蛋白选择性自噬降解,可以通过控制铁的可获得性来增强铁死亡的敏感性,是铁死亡机制中的重要组成部分。近年来,越来越多的研究揭示了铁自噬可作为心力衰竭、心肌肥厚、感染性心肌病等心血管疾病和肿瘤治疗的新靶点。本文就ncoa4介导的铁自噬机制及其在心血管疾病和肿瘤治疗中的研究进展作一综述。

关键词：铁自噬 ncoa4 铁死亡心血管疾病肿瘤

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莪术醇通过调控铁自噬介导的肝细胞衰老改善非酒精性脂肪肝作用研究

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莪术醇通过调控铁自噬介导的肝细胞衰老改善非酒精性脂肪肝作用研...

作者：戚小宇皖南医学院

学位级别：硕士

目的:肝细胞衰老在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）发生发展中起着重要作用,然而关于肝细胞衰老的机制目前仍不明确。本文主要探讨NAFLD中肝细胞衰老机制及莪术醇的干预作用。方法:使用高脂饮食诱导的LVG叙利亚金黄地鼠和棕榈酸诱导的人正常... 详细信息

目的:肝细胞衰老在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）发生发展中起着重要作用,然而关于肝细胞衰老的机制目前仍不明确。本文主要探讨NAFLD中肝细胞衰老机制及莪术醇的干预作用。方法:使用高脂饮食诱导的LVG叙利亚金黄地鼠和棕榈酸诱导的人正常肝细胞LO2细胞建立体内外NAFLD模型。通过转染过表达质粒和sh RNA实现细胞水平上ncoa4的过表达和YAP的敲低。采用尾静脉注射慢病毒包装的过表达质粒升高C57BL/6J小鼠体内ncoa4的水平。采用油红O染色和SA-β-gal染色观察肝细胞内的脂质堆积和衰老情况。采用铁离子检测试剂盒检测动物肝脏和细胞内的铁含量。采用Western blot、q PCR、免疫荧光和免疫组化等技术检测衰老相关指标p16、p21、H3k9me3,γ-H2AX,端粒相关指标TERT、TRF1和铁自噬通路相关蛋白LC3、p62、Atg1、FTH1和ncoa4的表达。结果:通过衰老染色和衰老相关指标的检测,结果显示莪术醇可减轻高脂饮食诱导的叙利亚金黄地鼠肝细胞衰老,并能抑制棕榈酸诱导的LO2细胞衰老,表明莪术醇能抑制NAFLD中肝细胞衰老。其次,铁含量检测结果显示莪术醇能减轻NAFLD中的铁超载。进一步检测铁自噬通路相关指标发现,莪术醇能抑制PA诱导的LO2细胞中ncoa4介导的铁自噬通路。体内外实验转染ncoa4过表达质粒,结果发现过表达ncoa4可抑制莪术醇减轻高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠和棕榈酸诱导的LO2细胞内的铁超载和肝细胞衰老的作用。此外,通过检测LO2细胞内的YAP含量,结果显示莪术醇上调PA诱导的LO2细胞内YAP的水平。敲低YAP基因可减弱莪术醇降低病理性铁超载和抑制肝细胞衰老的作用。结论:莪术醇通过YAP调控ncoa4介导的铁自噬减少铁超载进而抑制NAFLD中肝细胞衰老,这些发现为应用莪术醇抑制肝细胞衰老抗NAFLD提供了实验依据。

关键词：莪术醇细胞衰老 ncoa4 YAP 非酒精性脂肪肝病

槲皮素促进铁噬缓解酒精性肝铁过载的机制研究

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槲皮素促进铁噬缓解酒精性肝铁过载的机制研究

作者：曾宏梅华中科技大学

学位级别：硕士

目的:探讨槲皮素与铁处理对慢加急性酒精摄入诱导的肝铁过载及铁噬紊乱的影响,进而阐明铁噬在酒精性肝铁过载中的作用及槲皮素的拮抗机制。方法:1.动物实验:90只18-20 g成年雄性C57BL/6J小鼠按体重随机分为以下9组:1)正常对照组(C):正常... 详细信息

目的:探讨槲皮素与铁处理对慢加急性酒精摄入诱导的肝铁过载及铁噬紊乱的影响,进而阐明铁噬在酒精性肝铁过载中的作用及槲皮素的拮抗机制。方法:1.动物实验:90只18-20 g成年雄性C57BL/6J小鼠按体重随机分为以下9组:1)正常对照组(C):正常Lieber De Carli液体饲料;2)慢加急酒精模型组(E):乙醇供能28%的Lieber De Carli1液体饲料;3)槲皮素对照组(Q):正常Lieber De Carli液体饲料,灌胃槲皮素100mg/kg.B.W.;4)槲皮素+酒精组(E+Q):槲皮素100 mg/kg.B.W.+乙醇供能28%的Lieber De Carli液体饲料;5)高铁对照组(HI):含羰基铁0.2%的正常Lieber De Carli液体饲料;6)高铁+酒精组(HI+E);7)槲皮素+高铁+酒精组(HI+E+Q);8)低铁对照组(LI):去除饲料中铁的正常Lieber De Carli液体饲料;9)低铁+酒精组(LI+E)。各组小鼠等能量配对喂养,采用慢加急酒精喂养方式建立酒精性肝损伤模型,期间定期记录小鼠体重和摄食量变化。实验结束后采血测定甘油三酯、转氨酶水平;HE和油红染色及酶法观察肝组织病理学改变和脂肪变性;普鲁士蓝染色观察肝脏铁沉积,火焰原子吸收分光光度法检测肝脏总铁和可变铁池(liable iron pool,LIP)水平;western blot分析自噬与铁噬相关蛋白表达,免疫荧光双标观察肝脏铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH)和核受体辅激活蛋白4(nuclear receptor coactivator4,ncoa4)的共定位;软件预测分析得出CCAAT增强子结合蛋白β(CCAAT enhancer bingding proteinβ,CEBPβ)和叉头框蛋白1(Forkhead box protein O1,FOXO1)可能是ncoa4的转录因子,同时提取肝组织核蛋白进行验证,免疫组化观察FOXO1的核定位。2.细胞实验:利用腺病毒转染ncoa4(Ad-ncoa4)或空载体(Ad-Null)的HepG2细胞,经酒精(100 mmol/L)或槲皮素(100μmol/L)处理72h后,western blot检测细胞自噬、铁噬水平相关及铁蛋白轻链(ferritin light chain,FTL)蛋白的表达,普鲁士蓝染色观察细胞铁沉积,比色法检测乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性。在此基础上,对HepG2细胞在酒精(100 mmol/L)或槲皮素(100μmol/L)处理的同时,加入FOXO1转录活性抑制剂(AS,1μmol/L),72h后荧光探针法检测溶酶体pH变化,CCK-8法检测细胞活力,western blot检测沉默信息调节因子2相关酶1(Sirtuin1,SIRT1)、p-FOXO1、转录因子EB(transcription factor EB,TFEB)、FTL及铁噬相关蛋白的表达。结果:1.等能量配对喂养12周后,所有酒精暴露组小鼠体重明显轻于非酒精喂养组,槲皮素干预后体重稍有回升但差异无统计学意义;慢加急性酒精喂养、高铁处理,尤其是两者联合暴露后小鼠肝体比明显升高,经槲皮素干预后与相应对照组相比肝体比明显回落。2.与正常对照相比,慢加急性酒精喂养后小鼠肝脏脂质蓄积增加,血清和肝组织TG水平以及血清ALT和AST水平分别升高了73.5%(P4.5%(P46.7%(P45.7%(Pncoa4蛋白表达分别减少了72.8%(Pncoa4荧光共定位区域减少;与酒精组相比,酒精联合高铁共同喂养后,上述变化进一步恶化,但酒精喂养小鼠予以低铁处理后上述表现有一定程度的恢复;对酒精暴露小鼠和酒精联合高铁喂养小鼠予以槲皮素干预,与相应的单纯模型组和联合喂养组相比,肝脏总铁、LIP水平及FTL表达明显下降,肝脏ncoa4、LC3II蛋白表达显著增高,p62、FTH水平降低,肝脏ncoa4与FTH的共定位面积明显

关键词：慢加急酒精喂养铁过载槲皮素铁噬 ncoa4 FOXO1