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Adiponectin,a key adipokine in obesity related liver diseases

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World Journal of Gastroenterology 2011年第23期17卷 2801-2811页

作者： Christa Buechler Josef Wanninger Markus Neumeier Department of Internal Medicine I University Hospital of RegensburgD-93042 RegensburgGermany

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprising hepatic steatosis,non-alcoholic steatohepatitis (NASH),and progressive liver fibrosis is considered the most common liver disease in western countries.Fatty liver is more prevalent in overweight than normal-weight people and liver fat positively correlates with hepatic insulin resistance.Hepatic steatosis is regarded as a benign stage of NAFLD but may progress to NASH in a subgroup of patients.Besides liver biopsy no diagnostic tools to identify patients with NASH are available,and no effective treatment has been established.Visceral obesity is a main risk factor for NAFLD and inappropriate storage of triglycerides in adipocytes and higher concentrations of free fatty acids may add to increased hepatic lipid storage,insulin resistance,and progressive liver damage.Most of the adipose tissue-derived proteins are elevated in obesity and may contribute to systemic inflammation and liver damage.Adiponectin is highly abundant in human serum but its levels are reduced in obesity and are even lower in patients with hepatic steatosis or NASH.Adiponectin antagonizes excess lipid storage in the liver and protects from inflammation and fibrosis.This review aims to give a short survey on NAFLD and the hepatoprotective effects of adiponectin.

关键词：脂肪肝病脂联素肥胖胰岛素抵抗肝功能损害 NASH 肝脏疾病肝纤维化

内质网应激在非酒精性脂肪性肝炎中的致病机制

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中国免疫学杂志 2017年第7期33卷 1112-1114页

作者：张娟彭晓蔓刘朝奇三峡大学医学院宜昌443002

非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种在没有慢性饮酒的情况下,以肝脏脂肪堆积为特征的一系列疾病,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,甚至可能发展为肝硬化和... 详细信息

非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种在没有慢性饮酒的情况下,以肝脏脂肪堆积为特征的一系列疾病,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,甚至可能发展为肝硬化和肝细胞癌。随着人们生活水平的不断提高及生活习惯和环境等多种因素的改变,

关键词：肝细胞癌单纯性脂肪肝 NASH 肝脏脂肪自噬细胞凋亡肝脂肪变性信号通路 caspase 饮食喂养

一种新型的甲状腺激素受体β激动剂CS26087对非酒精性脂肪肝炎改善的研究

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一种新型的甲状腺激素受体β激动剂CS26087对非酒精性脂肪肝炎改...

作者：程慧娟江西农业大学

学位级别：硕士

非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是目前最常见的肝病之一。近20年来NAFLD发病率不断增加,且呈现出越来越年轻化的趋势,甚至在儿童中也有出现。NAFLD还有可能进一步恶化发展成为非酒精性脂肪性肝炎（non-al... 详细信息

非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是目前最常见的肝病之一。近20年来NAFLD发病率不断增加,且呈现出越来越年轻化的趋势,甚至在儿童中也有出现。NAFLD还有可能进一步恶化发展成为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）,肝硬化,甚至是肝癌。其中NAFLD患者中有20%,可能进一步发展成NASH,但目前还没有治疗NASH的药物上市,因此研发治疗NASH的药物迫在眉睫。目前有很多针对NASH疾病的药物在研发,且作用于不同靶点。本文主要开展一种新型甲状腺受体β（Thyroid hormone receptorsβ,THRβ）激动剂CS26087在NASH模型中的药效学研究,该药物系由深圳微芯生物科技股份有限公司自主研发。（1）首先对CS26087合成步骤及分子结构进行阐述。由于THRβ激动剂可能同时对THRα产生激动效果,进而产生潜在的心脏和骨骼毒副作用。因此,需通过体外细胞转染实验测定化合物对THRα和THRβ的激动活性。通过细胞转染将THRα或THRβ载体同时与荧光素酶载体,转染至CV-1细胞中,以荧光酶素酶活性来测定CS26087激动效果。结果表明CS26087激动THRβ的EC50为3.989μM,对THRα/THRβ的选择性为1.638倍。阳性药物MGL-3196激动THRβ的EC50为9.566μM,对THRα/THRβ的选择性为71338倍。说明CS26087对THRβ具有一定的选择性,而MGL-3196对THRβ具有很好的选择性。（2）进一步测定CS26087在体内是否具有心脏毒性,通过药物组织分布来确定其对心脏及肝脏的靶向作用,结果发现CS26087主要靶向肝脏。通过药代动力学实验,测定CS26087体内代谢情况。结果发现在SD大鼠中CS26087在体内有较阳性药物MGL-3196更长的平均滞留时间,CS26087给药后在体内的作用时间更长。CS26087在SD大鼠中Cmax高于阳性药物,AUC略低于阳性药物。（3）在蛋氨酸及胆碱缺乏饮食（methionine choline-deficient diet,MCD）模型中发现:CS26087治疗组小鼠能显著改善肝脂肪变性（p＜0.01）和气球样变病理评分（p＜0.01）,并且改善效果显著优于阳性药物MGL-3196。（4）SD大鼠高脂（high fat diet,HFD）模型中发现:经CS26087四周给药后,大鼠血清TC,LDL-C出现显著性下降（p＜0.01）,HDL-C也显著性下降（p＜0.05）。但CS26087治疗组大鼠肝脏TG和TC的积累没有显著缓解。从病理结果来看CS26087治疗组肝脂肪滴比,肝炎症评分（p＜0.05）和脂肪变性（p＜0.01）,出现显著性改善。MGL-3196组也显著改善血清TG、TC、HDL-C和LDL-C,并显著性改善了肝脏TG和TC的积累,也显著改善大鼠肝脂肪变性评分。说明CS26087与MGL-3196都具有治疗NASH疾病的潜力。

关键词： NAFLD NASH CS26087 MGL-3196 THRβ

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指尖密封性能优化的一种新方法

机械工程学报 2010年第10期46卷 156-163页

作者：张延超陈国定周连杰罗健西北工业大学机电学院西安710072 中国燃气涡轮研究院机械系统研究室成都610500

指尖密封优化设计中存在着泄漏与磨损改善相互矛盾的问题,利用一般多目标优化方法解决这一特殊矛盾,存在着对优化结果的决策问题,迄今为止,这一问题还没有得到很好解决,成为制约指尖密封工程应用的一个重要原因。为此,将NASH平衡博弈理... 详细信息

指尖密封优化设计中存在着泄漏与磨损改善相互矛盾的问题,利用一般多目标优化方法解决这一特殊矛盾,存在着对优化结果的决策问题,迄今为止,这一问题还没有得到很好解决,成为制约指尖密封工程应用的一个重要原因。为此,将NASH平衡博弈理论应用到指尖密封的优化过程中,提出基于NASH平衡理论的指尖密封性能多目标优化新方法,采用BP神经网络模型获得指尖密封性能优化目标与优化设计变量之间的映射关系,利用遗传算法对基于NASH平衡博弈理论的优化算法进行求解,将计算结果与利用加权平均优化方法获得的结果进行对比分析,并进行试验研究。计算和试验分析结果表明:基于NASH平衡博弈理论的指尖密封性能优化方法具有较好的自适应决策能力,与加权平均优化方法相比,降低了决策难度;依此优化方法获得的指尖密封结构,与其他指尖密封结构相比较,其泄漏与磨损性能都得到改善,具有较好的综合性能。对于指尖密封多目标优化设计而言,基于NASH平衡博弈理论的优化方法是一种有价值的新方法。

关键词：指尖密封多目标优化泄漏磨损 NASH 平衡博弈

人类新趋化活性细胞因子PSMP在非酒精性脂肪肝炎(NASH)中的作用研究

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人类新趋化活性细胞因子PSMP在非酒精性脂肪肝炎(NASH)中的作用研...

第十四届全国免疫学学术大会

作者：刘中天王应北京大学医学部

目的:随着全球代谢综合征患病率不断上升,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患病率也急剧上升,已是全球最常见的慢性肝疾病,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌。而NASH是由单纯性脂肪肝发展至肝纤维化... 详细信息

目的:随着全球代谢综合征患病率不断上升,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患病率也急剧上升,已是全球最常见的慢性肝疾病,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌。而NASH是由单纯性脂肪肝发展至肝纤维化、肝硬化和肝癌的重要阶段,因此,对NASH的研究已成为一个焦点。目前尚无NASH的特异治疗措施。PSMP是本课题组筛选得到的新趋化活性细胞因子,已报道了其可通过趋化受体CCR2趋化人外周血单核细胞(PBM)和淋巴细胞(PBL),PSMP在人正常组织中广泛低表达,在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎及药物性肝病等多种病因引起的肝纤维化和肝硬化组织高表达,并且在多种肝纤维化模型中都具有重要作用。同时PSMP的中和抗体3D5可以显著降低肝纤维化程度,可作为潜在的治疗药物。方法:通过给予小鼠蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食、链脲佐菌素联合高脂饮食(STZ-HFD)建立NASH模型。检测发现PSMP在两种NASH模型小鼠的肝脏表达水平也明显上调,提示PSMP在NASH的疾病发展过程中发挥作用。因此,我们通过检测造模后的野生型以及PSMP敲除鼠来探究PSMP在NASH中的作用。通过天狼星红染色评估小鼠肝脏纤维化水平。通过HE染色评估肝脏炎症细胞浸润以及脂滴沉积。荧光定量PCR法检测肝纤维化、炎症及脂代谢相关基因的表达情况。结果:天狼星红染色结果显示PSMP敲除鼠的肝脏纤维化水平较野生型小鼠明显降低。HE染色结果显示PSMP敲除鼠的炎症细胞浸润以及脂滴沉积明显少于野生型小鼠。同时PSMP敲除鼠中肝纤维化、炎症及脂代谢相关基因的表达也明显降低。结论:PSMP在NASH进程中发挥重要作用,抑制PSMP的表达能够减轻NASH中的纤维化、炎症及脂肪变性,提示PSMP可能成为NASH的一个潜在治疗靶点。

关键词： PSMP NASH 炎症纤维化脂肪变性

来源： cnki会议评论

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RGS5在非酒精性脂肪肝炎中的功能研究

RGS5在非酒精性脂肪肝炎中的功能研究

作者：聂宏雨武汉大学

学位级别：硕士

研究目的:非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是在不过量摄入酒精情况下,患者肝脏具有脂肪聚集的一种病症,截至目前,全世界患有非酒精性脂肪肝的人数占总体人口25%以上,如果不采取有效措施,NAFLD将迅速演化为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),对人类生命... 详细信息

研究目的:非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是在不过量摄入酒精情况下,患者肝脏具有脂肪聚集的一种病症,截至目前,全世界患有非酒精性脂肪肝的人数占总体人口25%以上,如果不采取有效措施,NAFLD将迅速演化为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),对人类生命健康造成巨大威胁。根据“多次打击学说”,NAFLD的发生发展过程机理复杂,并且有多种因素共同影响。这也是NAFLD治疗的困难所在。NAFLD/NASH患病率日益剧增使得患者所需的医疗资源越来越多,并且没有有效治疗NAFLD/NASH的药物研发成功,这也促使研究人员积极探索治疗NAFLD/NASH的可用药靶点,预计到2025年,这个药物市场每年的价值将达到200亿至350亿美元。RGS5所属的RGS超家族中R4/B亚家族是最小的RGS蛋白,RGS5在G蛋白和非GPCR依赖途径中介导多种细胞信号通路。研究发现RGS5对天然免疫有重要的调节作用,而天然免疫在疾病的发生发展过程中又有重要作用,大量证据表明RGS5会对以炎症发生为主的疾病发生有重要影响。但目前RGS5的研究大多聚集在心脏和血管重构,动脉粥样硬化等方面,而对NASH的作用报道很少。因此本课题的目的是探寻RGS5在NASH的发生发展中作用,并解释RGS5是如何在这个过程中发挥作用。研究内容:本研究首先通过wetern blot实验检测高脂高胆固醇饮食(High-fat and high-cholesterol diet,HFHC)或正常饮食(non-specific control,NC)喂养16周后的小鼠肝脏组织中RGS5的蛋白表达水平。为了进一步探讨RGS5在肝脏中的作用,我们构建了RGS5过表达和敲低细胞系,并通过肝细胞油红O染色实验和RT-PCR检测炎症和脂代谢相关指标等实验评估了RGS5对肝脏脂质积累的影响。然后通过构建Rgs5-CKO小鼠,以此研究RGS5对高脂高胆固醇(HFHC)诱导的NASH模型小鼠肝损伤的影响。我们首先检测肝体重比例的变化和血清ALT、AST、ALP等指标表达水平的变化。并用HE和油红O染色检测肝脏的病变程度;然后通过Cd11b,Ly6G染色检测肝脏的炎症细胞侵润情况;并利用实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测与脂质合成分解和炎症以及炎症因子等相关基因的表达。接下来通过SPR和α-SMA染色检测RGS5对肝脏纤维化的影响,并通过RT-PCR检测纤维化相关指标。在得到肯定结果后,我们又通过Western Blot检测RGS5对信号通路的影响。实验结果:结果表明RGS5在HFHC诱导的小鼠NASH模型中的蛋白表达水平明显下调。此外,体外功能缺失实验结果显示,RGS5敲低能明显促进脂质堆积和炎症因子表达。在动物模型中,RGS5敲除小鼠(Rgs5)加重HFHC诱导的肝脏病变,具体表现为明显增加胰岛素耐量和糖耐量;肝脏中形成大量脂质异位堆积,并且能显著影响脂质代谢等相关基因的表达;同时加剧肝脏炎性细胞浸润和纤维化程度,大幅度增加炎症、纤维化相关指标基因表达水平。在HFHC诱导的模型和PA诱导的细胞模型中,RGS5与MAPK-JNK1/2和MAPK-p38活化呈明显负相关;并且RGS5能影响TAK1磷酸化水平。实验结论:通过体外、体内实验,一致得出RGS5对NASH的疾病进展都有明显的抑制作用;并且初步探讨了RGS5通过介导MAPK信号调控NASH的分子机制。虽然RGS5影响其他疾病的发生也有报道,但我们首次证实了RGS5对NASH的发生有重要作用,并且确定了其中的关键分子机制。这不仅加强了我们对NASH发生机制的了解,也是对天然免疫在NASH发生发展的作用的进一步完善。为NASH的治疗提供了新的分子靶标和药物设计新的思路。

关键词： RGS5 NASH 脂质代谢炎症 MAPK信号通路

α7nAChR基因敲除对NASH炎症反应的作用及其机制

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α7nAChR基因敲除对NASH炎症反应的作用及其机制

作者：李富强浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的:在前期研究的基础上购买基因敲除杂合子小鼠,繁殖并且鉴定其子代小鼠的基因型;通过建立 α 7 烟碱型乙酰胆碱能受体（alpha7 nicotinic acetylcholine recepto,α 7nAChR）基因敲除NASH小鼠模型;探讨该基因敲除对非酒精性脂肪性肝... 详细信息

目的:在前期研究的基础上购买基因敲除杂合子小鼠,繁殖并且鉴定其子代小鼠的基因型;通过建立 α 7 烟碱型乙酰胆碱能受体（alpha7 nicotinic acetylcholine recepto,α 7nAChR）基因敲除NASH小鼠模型;探讨该基因敲除对非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis,NASH）小鼠肝脏炎症的作用及其相关分子机制。方法:1.将引进的α7nAChR基因敲除杂合子小鼠进行饲养并繁殖,提取子代小鼠尾部DNA,用PCR方法检测子代小鼠基因型,应用Western blot检测α7nAChR蛋白质的表达,进一步证实PCR鉴定方法的可靠性;2.40只雄性6周龄的SPF级C57BL/6J小鼠和40只雄性6周龄α7nAChR基因敲除小鼠分为C57普通饮食小鼠组、C57高脂高糖饮食小鼠组、基因敲除普通饮食小鼠组、基因敲除高脂高糖饮食小鼠组,分别给予普通及高脂高果糖饮食,喂养24周建立NASH小鼠模型;小鼠饲养期间定期称量各组小鼠的体重变化,并且尾静脉取血检测谷丙转氨酶（Alanine Aminotransferase,ALT）、谷草转氨酶（Aspartate Transaminase,AST）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、血清总胆固醇（Serum Total Cholesterol,TC）的浓度;21周时给予上述4组小鼠生理盐水或烟碱行腹腔注射,每天1次,注射量为400μg/kg,注射3周。24周后处死小鼠观察肝脏重量和颜色变化,眼球取血ELISA检测血清炎症因子白介素-6（Interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）的浓度,肝脏病理切片染色观察炎症程度和脂肪变性情况。3.小鼠造模成功后处死小鼠原代分离培养肝脏巨噬细胞,给予烟碱以及内毒素（Lipopolysaccharides,LPS）处理后,ELISA检测细胞上清中炎症因子IL-6、TNF-α的水平;细胞间接免疫荧光和Western blot观察其对信号通路核因子-kB（Nuclear Factor κB,NF-κB）的影响;定量PCR检测巨噬细胞中Toll样受体-4（Toll-like Receptors-4,TLR-4）mRNA表达量。结果:1.成功获得获得子代（α7nAChR-/-）,子代小鼠纯合率为30%。2.成功建立了 NASH小鼠模型;基因敲除高脂高糖饮食小鼠体重、肝脏湿重、ALT、AST、TG、TC、IL-6、TNF-α均较C57普通高脂高糖小鼠增高,小鼠肝组织病理结果显示α7nAChR基因敲除高脂高糖饮食小鼠肝脏炎症和脂肪变性较C57普通高脂高糖小鼠加重。3.ELISA结果表明,基因敲除高脂饮食小鼠组细胞上清中的IL-6、TNF-α浓度明显高于C57BL/6J高脂饮食组,Western blot结果表明基因敲除高脂饮食小鼠组的的p-NF-κB、TLR-4的蛋白表达量明显高于C57BL/6J高脂饮食组,细胞间接免疫荧光结果显示基因敲除高脂饮食小鼠组的的NF-κB荧光强度明显高于C57BL/6J高脂饮食组;PCR结果表明,基因敲除高脂饮食小鼠组TLR-4 mRNA表达量明显高于C57BL/6J高脂饮食组。结论:1.α7nAChR基因敲除小鼠的繁育和鉴定均获得成功,为进一步研究α7nAChR缺失对NASH的影响提供了理想的动物模型。2.成功建立小鼠NASH模型,通过对不同小组的小鼠病理、生化、体重的对比,α7nAChR基因敲除能够明显加重NASH小鼠的肝脏炎症,其作用机制为通过NF-κB信号通路抑制炎症反应。

关键词： Kupffer细胞 α7烟碱型乙酰胆碱能受体 NASH 烟碱基因敲除

Nonalcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD)Name Change:Requiem or Reveille?

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Journal of Clinical and Translational Hepatology 2021年第6期9卷 931-938页

作者： Shivaram P.Singh Prajna Anirvan Reshu Khandelwal Sanjaya K.Satapathy Department of Gastroenterology Sriram Chandra Bhanj Medical CollegeCuttackOdishaIndia Division of Hepatology Sandra Atlas Bass Center for Liver Diseases and TransplantationDonald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell HealthManhassetNYUSA

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)affects about a quarter of the world’s population and poses a major health and economic burden globally.Recently,there have been hasty attempts to rename NAFLD to metabolic-associated fatty liver disease(MAFLD)despite the fact that there is no scientific rationale for this.Quest for a“positive criterion”to diagnose the disease and destigmatizing the disease have been the main reasons put forth for the name change.A close scrutiny of the pathogenesis of NAFLD would make it clear that NAFLD is a heterogeneous disorder,involving different pathogenic mechanisms of which metabolic dysfunction-driven hepatic steatosis is only one.Replacing NAFLD with MAFLD would neither enhance the legitimacy of clinical practice and clinical trials,nor improve clinical care or move NAFLD research forward.Rather than changing the nomenclature without a strong scientific backing to support such a change,efforts should be directed at understanding NAFLD pathogenesis across diverse populations and ethnicities which could potentially help develop newer therapeutic options.

关键词： Heterogeneity MAFLD Metabolic NAFLD NASH Nomenclature Steatohepatitis

营养与免疫干预的非酒精性脂肪性肝病动物模型研究进展

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中国免疫学杂志 2017年第4期33卷 630-633,637页

作者：侯露张娟彭晓蔓刘朝奇三峡大学医学院宜昌443002

随着人们生活水平的不断提高,生活习惯和环境等多种因素的改变,非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的发病率逐年升高,发病年龄也越来越年轻化,除中老年人以外,年轻人也成为发病的高危人群;非酒精性脂肪肝已... 详细信息

随着人们生活水平的不断提高,生活习惯和环境等多种因素的改变,非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的发病率逐年升高,发病年龄也越来越年轻化,除中老年人以外,年轻人也成为发病的高危人群;非酒精性脂肪肝已严重威胁着人类的公共健康。进行NAFLD的发病机制和防治基础研究,都需要一种理想的实验动物模型。本文通过查阅文献资料,

关键词：动物模型研究实验动物模型酒精性脂肪肝肝脂肪变性免疫干预营养膳食 NASH 胰岛素抵抗肝细胞癌模型评价