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片仔癀对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗作用研究

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片仔癀对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗作用研究

作者：连宝环厦门大学

学位级别：硕士

自进入21世纪以来,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率逐年增高,已成为目前重要的公共健康问题之一。NAFLD作为最常见的肝脏疾病,可分为非酒精性单纯脂肪肝(NAFL)、早期非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化NASH、肝硬化NASH和肝细胞癌(HCC)... 详细信息

自进入21世纪以来,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率逐年增高,已成为目前重要的公共健康问题之一。NAFLD作为最常见的肝脏疾病,可分为非酒精性单纯脂肪肝(NAFL)、早期非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化NASH、肝硬化NASH和肝细胞癌(HCC)等几种不同类型。NASH是单纯脂肪肝向肝纤维化、肝硬化发展的关键阶段。因此,如何对NAFLD进展为NASH进行预防与治疗显得尤为重要。遗憾的是,目前很少有药物或治疗方法可以治疗或阻止NAFLD的发展和进展。虽然NAFLD的发病机制目前尚不完全清楚,但炎症的发生发展是推动NAFLD发展的重要原因之一早已得到证实。鉴于传统名贵中药复方片仔癀(PZH)有着出色的抗炎以及肝保护作用,本实验研究了 PZH是否对NAFLD具有潜在的治疗作用。我们首先在胆碱和蛋氨酸缺乏饮食(MCD)和高脂饮食(HFD)诱导的NAFLD小鼠模型中研究了片仔癀对NAFLD的治疗作用,并接着在体外细胞实验进一步验证相关疗效。实验结果表明,小鼠模型中PZH可通过改善肝重和脂肪变性,降低血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平,发挥肝保护作用。在抗炎方面,我们发现PZH能显著减少炎性细胞的浸润,抑制IkBα的降解,抑制IL-1β、TNF-α和IL-6的转录,下调CD68和IL-6的表达。此外,PZH还可以有效遏制肝纤维化的发展。这些结果表明,PZH在NASH形成过程中通过减轻炎症反应而发挥保肝作用。在此基础上,对于小鼠模型中酶抗氧化系统的关键抗氧化酶检测表明,PZH还具有一定的抗氧化应激功效,表现为能提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的酶活性,以及降低过氧化产物丙二醛(MDA)的含量等。在体外实验中,通过油酸诱导的脂滴堆积细胞模型,证实了 PZH能一定程度改善细胞中的脂滴堆积,不仅下调了甘油三酯(TG)和总胆固醇(T-CHO)的含量,还通过降低ALT来预防细胞损伤。而通过双氧水诱导的氧化应激模型,进一步证实了 PZH的抗氧化应激功能,包括减轻细胞凋亡以及降低细胞的总反应性氧化物(ROS)。以上结果表明,PZH能对NAFLD起到一定的预防治疗作用。

关键词： NAFLD NASH 片仔癀抗炎抗氧化应激

Transitions of histopathologic criteria for diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease during the last three decades

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世界肝病学杂志：英文版（电子版） 2014年第12期6卷 894-900页

作者： Yoshihiro Ikura Department of Pathology Takatsuki General Hospital Kosobecho Takatsuki 569-1192 Japan

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)is the hepatic manifestation of metabolic syndrome,and is the most common type of chronic liver diseases in the majority of developed countries.NAFLD shows a wide spectrum of disorders including simple steatosis,nonalcoholic steatohepatitis(NASH),and cirrhosis.While simple steatosis is recognized to be benign and stable,NASH is considered to be an aggressive form of the disease progressing to cirrhosis.Currently,differentiation between NASH and simple steatosis can be done only by liver biopsy.Despite many proposals and revisions,the histological criteria for the differentiation have not been perfected yet.In this review article,the changes in the histopathologic criteria of NAFLD during the last three decades are summarized,and perspectives of the future changes are demonstrated.The discussion focuses on how pathologists have been dealing with"hepatocellular ballooning".Loose criteria,in which hepatocellular ballooning was not required for the diagnosis of NASH,were applied in many clinical studies published in around 2000’s,whereas a strict criterion based on the presence/absence of hepatocellular ballooning was approved recently.Hence,simple and reliable methodsof identifying ballooned hepatocytes are being sought.Clinical and pathological predictors of NAFLD-related hepatocarcinogenesis will also be sought in the future.

关键词： cirrhosis NASH histological manifestation sought biopsy dealing hepato summarized aggressive

基于NASH非线性灰色Bernoulli模型的企业经济指标预测

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统计与决策 2014年第10期30卷 71-74页

作者：汤丽萍中州大学郑州450044

为了用非线性特性准确地预测中国高技术企业的主要经济指标,文章提出了一种NASH非线性灰色Bernoulli模型(NASH NGBM(1,1))。同时,构建了一个优化的NASH模型,充分利用预测函数的原始数据信息解决最优参数问题。并用一个实际案例的结果表... 详细信息

为了用非线性特性准确地预测中国高技术企业的主要经济指标,文章提出了一种NASH非线性灰色Bernoulli模型(NASH NGBM(1,1))。同时,构建了一个优化的NASH模型,充分利用预测函数的原始数据信息解决最优参数问题。并用一个实际案例的结果表明本文提出的NASH NGBM(1,1)模型具有优越的建模特性。

关键词：灰色预测 NASH NGBM(1,1)模型初始条件

Rap-1通过Sirt1/AMPK介导的自噬信号通路调控非酒精性脂肪性肝炎

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Rap-1通过Sirt1/AMPK介导的自噬信号通路调控非酒精性脂肪性肝炎

作者：王艺睿南京医科大学

学位级别：硕士

目的:研究抑制和激活蛋白(Rap-1)在非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,简称NASH)中的表达情况,并阐明其在NASH生物学行为中的作用及其分子机制,为NASH的治疗提供一个新的思路。材料方法:首先通过Western Blot、RT-PCR... 详细信息

目的:研究抑制和激活蛋白(Rap-1)在非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,简称NASH)中的表达情况,并阐明其在NASH生物学行为中的作用及其分子机制,为NASH的治疗提供一个新的思路。材料方法:首先通过Western Blot、RT-PCR和免疫组化染色等方法,分析正常患者和NASH患者肝脏中Rap-1的表达量,以及表达量的高低与NASH严重程度的相关性和患者预后之间的联系。随后,分别随机选取野生型(WT)小鼠、Rap-1敲除(KO)小鼠进入高脂饲料(HFD)/蛋氨酸胆碱缺乏饲料(MCD)饮食组和ND饮食组构建的NASH以及对照组的动物模型。在动物水平基础上,评估不同组的肝脏重量/体重、糖类及脂类代谢的变化、肝脏脂质沉积、纤维化及炎症水平。通过ELISA,Western Blot、RT-PCR、免疫组化染色、免疫荧光染色、油红O染色等,探讨Rap-1在NASH的发生发展中起到的生物学作用;此后,进一步利用高通量测序、RNA-seq筛选出Rap-1在NASH中起调控作用的下游关键基因细胞沉默蛋白1(Sirt1)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),并通过Western Blot、Ch-IP进行验证。结果:Rap-1在NASH患者和小鼠模型的肝组织中呈低表达,Rap-1在NASH中可能起保护作用,敲除Rap-1基因可使高脂饮食下的小鼠NASH加重。敲除Rap-1基因可通过调控肝细胞自噬通路,进而影响NASH的发生发展。结论:Rap-1可通过自噬通路调节肝细胞的脂质代谢水平、炎症水平、纤维化程度等,抑制NASH的发生发展,可为NASH的治疗提供一个新的靶点。

关键词： NASH Rap-1 自噬纤维化脂质代谢

水飞蓟素通过调控Nrf2抗氧化通路抑制NLRP3炎症小体改善非酒精性脂肪性肝病

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水飞蓟素通过调控Nrf2抗氧化通路抑制NLRP3炎症小体改善非酒精性...

作者：胡俊福建医科大学

学位级别：硕士

目的探究水飞蓟素(Silymarin)影响非酒精性脂肪性肝炎(NASH)病变进展的机制。方法1、溶剂、(PA+LPS)、(PA+LPS+Silymarin)三种方式干预人肝癌Hep G2细胞后,分别用Western blot、q PCR及荧光探针法检测Nrf2、SIRT2、NLRP3以及其下游Casp1... 详细信息

目的探究水飞蓟素(Silymarin)影响非酒精性脂肪性肝炎(NASH)病变进展的机制。方法1、溶剂、(PA+LPS)、(PA+LPS+Silymarin)三种方式干预人肝癌Hep G2细胞后,分别用Western blot、q PCR及荧光探针法检测Nrf2、SIRT2、NLRP3以及其下游Casp1 P45、Casp1 P20蛋白的表达水平以及Nrf2、HO-1、NQO-1m RNA表达水平以及ROS代谢水平的影响。2、筛选出特异性抑制Nrf2的最佳si RNA后,(PA+LPS+si NC)、(PA+LPS+Silymarin+si Nrf2)、(PA+LPS+Silymarin+si NC)、(PA+LPS+si Nrf2)四种方式干预Hep G2细胞后,再次检测上述蛋白和m RNA等指标。3、溶剂、HFD和(HFD+Silymarin)三种方式干预小鼠后,对肝脏H.E染色的病理切片进行评估,用IHC方法检测肝脏石蜡包埋切片的NLRP3、Nrf2蛋白的组织表达水平的改变。结果1、PL组在(PA+LPS)的干预后,Hep G2细胞的Nrf2、SIRT2分别与内参β-actin蛋白表达量之比值是下降的,Nrf2 m RNA表达量是下降的,HO-1和NQO-1m RNA表达量是上升的,而NLRP3、Casp1 p20分别与内参蛋白表达量之比值和ROS的检测荧光IOD值是增加的,其中SIRT2、NLRP3、Casp1 p20相对蛋白表达量和Nrf2、HO-1 m RNA表达量和ROS的检测荧光IOD值与CON组相比具有显著性的差异(P<0.05)。在同样(PA+LPS)的干预后,SB组加用Silymarin用药后,SB组Hep G2细胞的Nrf2与SIRT2的相对蛋白表达量上升,Nrf2、HO-1与NQO-1分别与内参GAPDH的m RNA表达量公式校准后得到的值上升,而NLRP3、Casp1 p20相对蛋白表达量和ROS的检测荧光IOD值下降,与PL组相比均具有显著性的差异(P<0.05)。2、在用小干扰RNA特异性抑制Nrf2之后,SBsi组的Hep G2细胞的Nrf2与SIRT2的相对蛋白表达量下降,Nrf2、HO-1与NQO-1的相对m RNA表达量是下降的,而NLRP3和Casp1 p20蛋白表达量和ROS的检测荧光IOD值上升。与SB组相比均具有显著性的差异(P<0.05)。3、在HFD干预之后,HFD组小鼠体重明显上升,且肝脏石蜡切片的免疫组化实验显示肝脏组织中Nrf2蛋白是下降的,NLRP3蛋白表达量是上升的,与CON组相比均具有显著性的差异(P<0.05)。同样条件下的HFD干预后,再加用Silymarin的药物治疗后,SB组小鼠体重明显下降,免疫组化实验结果显示肝脏组织中Nrf2蛋白表达量上升,NLRP3蛋白表达量下降,与HFD组相比均具有显著性的差异(P<0.05)。结论1、提示Silymarin可增强Hep G2中Nrf2抗氧化以及抑制NLRP3炎症小体来发挥抗细胞损伤作用。2、在特异性抑制了Nrf2蛋白功能后,Silymarin对于NLRP3的抑制减弱,提示Silymarin通过调控Nrf2的功能来抑制NLRP3炎症小体。3、提示Silymarin可通过促进小鼠肝脏中Nrf2、抑制小鼠肝脏中NLRP3炎症小体来发挥抗肝细胞损伤作用。

关键词： Silymarin Nrf2 ROS NLRP3炎症小体 HO-1 NASH

Drugs for Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH): Quest for the Holy Grail

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Journal of Clinical and Translational Hepatology 2021年第1期9卷 40-50页

作者： Mithun Sharma Madhumita Premkumar Anand V Kulkarni Pramod Kumar D Nageshwar Reddy Nagaraja Padaki Rao Department of Hepatology Asian Institute of GastroenterologyHyderabadIndia Department of Hepatology PGIMERChandigarhIndia Department of Gastroenterology Asian Institute of GastroenterologyHyderabadIndia

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a global epidemic that is likely to become the most common cause of chronic liver disease in the next decade, worldwide. Though numerous drugs have been evaluated in clinical trials, most of them have returned inconclusive results and shown poorly-tolerated adverse effects. None of the drugs have been approved by the Food and Drug Administration for treating biopsy-proven non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Vitamin E and pioglitazone have been extensively used in treatment of biopsy-proven nondiabetic NASH patients. Although some amelioration of inflammation has been seen, these drugs did not improve the fibrosis component of NASH. Therefore, dietary modification and weight reduction have remained the cornerstone of treatment of NASH;moreover, they have shown to improve histological activity as well as fibrosis. The search for an ideal drug or ‘Holy Grail’ within this landscape of possible agents continues, as weight reduction is achieved only in less than 10% of patients. In this current review, we summarize the drugs for NASH which are under investigation, and we provide a critical analysis of their up-to-date results and outcomes.

关键词： Fatty liver NAFLD NASH Obeticholic acid Saroglitazar

基于AMPK/SIRT1探讨枸杞多糖联合有氧运动对非酒精性脂肪肝炎大鼠的改善作用

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基于AMPK/SIRT1探讨枸杞多糖联合有氧运动对非酒精性脂肪肝炎大鼠...

作者：马佳敏宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的流行率日渐增高,已成为一个全球关注的健康问题。因此必须明确NASH的病理生理机制,制定新的治疗策略,包括生活方式的改变或天然植物提取物的添加。近年来,研究者对NASH的发... 详细信息

目的非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的流行率日渐增高,已成为一个全球关注的健康问题。因此必须明确NASH的病理生理机制,制定新的治疗策略,包括生活方式的改变或天然植物提取物的添加。近年来,研究者对NASH的发病机制进行了大量的研究,确定AMPK/SIRT1在肝细胞中调节脂质和葡萄糖代谢,参与机体主要的能量调控过程。本研究目的是采用高脂饮食(HFD)诱导NASH大鼠模型,经枸杞多糖(Lycium barbarum polysaccharide,LBP)联合有氧运动干预后,基于AMPK/SIRT1通路探讨其对于NASH疾病的改善效果及其分子途径。方法SD大鼠,适应性喂养(1周)后随机选取9只作为对照组给予普通饲料,剩余大鼠为高脂组(HFD),食用高脂饲料。28周末将高脂组随机分为4组开始干预(每组8只),分别为模型组(HFD)、枸杞多糖组(HFD+LBP)、有氧运动组(HFD+AE)、联合组(HFD+LBP+AE),干预周期为10周。实验结束时,测定所有大鼠空腹血糖(FBG)。然后将动物麻醉,通过腹主动脉采血,4℃,3000r/min离心10min,收集血清样本。随后,处死大鼠取肝脏组织和内脏脂肪,称重并立即储存于-80℃。大鼠肝脏组织进行HE和油红O染色。用生化法测定血清中TC,TG,HDL,LDL,AST和ALT的水平;使用免疫酶联吸附法检测血清胰岛素和炎症因子表达水平;实时荧光定量PCR和Western blot检测大鼠AMPK/SIRT1通路脂质氧化(PPARα、PGC-1α等)、脂质合成以及炎症相关蛋白或基因m RNA的表达水平。结果(1)病理结果显示HFD诱导的NASH大鼠肝脏组织有肝细胞脂肪变性和炎症浸润,且大量脂滴沉积于肝细胞。经LBP或有氧运动干预后NASH大鼠血清TG、TC、LDL、AST和ALT均显著降低(P均NASH大鼠血清过氧化产物MDA水平显著降低,SOD和GSH水平显著增加(P均NASH大鼠TNF-α、IL-6和MCP-1血清炎症因子水平显著降低(P均NASH疾病进展。

关键词： NASH LBP 有氧运动脂质代谢炎症

Resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH患者的Ⅲ期随机对照试验

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中国临床药理学杂志 2024年第7期40卷 943-943页

作者：吴焕贤

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是一种进行性肝病,目前尚无治疗方法。Resmetirom是一种针对肝、甲状腺激素受体β的选择性口服激动药,用于治疗伴有肝纤维化的NASH。NCT03900429为一项进行中的Ⅲ期临床试验,纳... 详细信息

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是一种进行性肝病,目前尚无治疗方法。Resmetirom是一种针对肝、甲状腺激素受体β的选择性口服激动药,用于治疗伴有肝纤维化的NASH。NCT03900429为一项进行中的Ⅲ期临床试验,纳入经组织活检确认为NASH且纤维化分期为F1B、F2或F3的成年患者。患者被随机分配到每日1次口服Resmetirom80mg、100mg或安慰剂,比例为1:1:1。2个主要终点分别为在第52周的NASH缓解[包括非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liverdisease,NAFLD)活动评分减少≥2分],并且没有纤维化恶化,以及纤维化至少减少一期,同时NAFLD活动评分未恶化。

关键词：非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪性肝炎 Ⅲ期临床试验组织活检安慰剂肝纤维化 NAFLD NASH

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血清总胆汁酸与非酒精性脂肪肝的相关性研究

血清总胆汁酸与非酒精性脂肪肝的相关性研究

作者：金璟宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的:通过分析126例非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血清总胆汁酸（TBA）水平和Fibroscan（LSM值）,比较肝组织活动度积分（NAS分级）及肝纤维化（HF）分期,探讨血清总胆汁酸对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和早期肝纤维化的临床诊断... 详细信息

目的:通过分析126例非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血清总胆汁酸（TBA）水平和Fibroscan（LSM值）,比较肝组织活动度积分（NAS分级）及肝纤维化（HF）分期,探讨血清总胆汁酸对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和早期肝纤维化的临床诊断价值。方法:收集自2016年12月至2020年6月宁夏医科大学总医院传染科住院及门诊就诊的NAFLD患者126例。按照肝组织活动度积分（NAS评分）将患者分为非酒精性肝脂肪变（NAFL）组47例,非酒精性脂肪肝炎（NASH）组79例。所有入组对象行生化常规、Fibroscan（测其肝硬度值/LSM值）、肝穿刺病理活检评估NAS分级及纤维化（F）分期、循环酶法测得血清总胆汁酸（TBA）水平。用SPSS22.0软件统计分析数据并得出结论。结果:（1）NAFLD患者男性居多,男、女性血清TBA水平均呈正偏态分布,其中12%的患者存在糖耐量异常,73%的患者甘油三酯（TG）大于1.7mmol/L;（2）NASH与NAFL患者谷丙转氨酶（ALT）及天冬氨酸转氨酶（AST）水平相比,NASH组患者均高于NAFL组,差异具有统计学意义（p＜0.05）;（3）NASH组及NAFL组TBA水平分别为5.0（3.2-6.8）μmol/L和2.6（1.3-4.3）μmol/L,明显高于NAFL组,差异具有统计学意义（p＜0.05）;（4）F0期、F1期及F2-4期三组NAFLD患者血清TBA水平比较,血清TBA水平随着纤维化进展逐渐升高,差异具有统计学意义（H=14.121,P＜0.05）;（5）F0-F1组与F2-F4组NASH患者血清TBA水平比较,前组较后组血清TBA水平低,TBA水平为（4.02±3.14）μmol/L及（8.51±6.49）μmol/L,差异具有统计学意义（P＜0.05）;（6）无或早期纤维化组与进展期纤维化组NASH患者比较,进展期纤维化NASH患者肝硬度值更高,LSM值分别为（6.88±2.63）Kpa和（11.23±7.78）Kpa,差异认为有统计学意义（P＜0.05）;（7）NAFLD患者经Spearson相关分析得,血清TBA水平与Fibroscan测得的LSM值存在正相关关系,差异具有统计学意义（r=0.416,P＜0.05）;（8）NAFLD患者血清TBA与Fibroscan（LSM值）在NAS≥4时的曲线下面积分别为0.745、0.590,血清TBA与LSM的灵敏度分别为（64.6%、40.5%）,特异度分别为（76.6%、80.9%）,二者联合曲线下面积为0.750,灵敏度和特异度分别为（73.4%、70.2%）,P值均＜0.05;（9）NASH患者血清TBA与Fibroscan（LSM值）在F≥2时的曲线下面积分别为0.653、0.802,血清TBA与LSM的灵敏度分别为（38.5%、61.5%）,特异度分别为（93.1%、93.1%）,二者联合的曲线下面积为0.798,灵敏度和特异度分别为（61.5%、93.1%）,P值均＜0.05。结论:1、NAFLD男性及超重者居多,部分患者存在糖耐量异常,ALT、AST对NASH均有一定的诊断意义;2、血清TBA对预测NASH有一定的特异性和敏感性,cut-off界值为4.35μmol/L,Fibroscan联合血清TBA对NASH辅助诊断更优;3、Fibroscan及联合血清TBA对评估F≥2的NASH纤维化有一定的特异性和敏感性,而单独的血清TBA对辅助诊断NASH纤维化无较大的价值。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎血清总胆汁酸 NASH 肝纤维化 Fibroscan