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Practical Use of Transient Elastography in Screening for Nonalcoholic Steatohepatitis in a Japanese Population

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Journal of Clinical and Translational Hepatology 2019年第2期7卷 127-131页

作者： Haruka Hirono Kazuhiko Watanabe Katsuhiko Hasegawa Shogo Ohkoshi Department of Internal Medicine The Nippon Dental University School of Life Dentistry at NiigataChuo-kuNiigataJapan

Background and Aims:Fatty infiltration of liver may induce insulin resistance(IR),and a proportion of patients with nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)is diagnosed with nonalcoholic steatohepatitis.Transient elastography is gaining popularity as a means of non-invasively determining both liver stiffness(fibrosis level)and degree of fatty infiltration,expressed as controlled attenuation parameter(CAP)value.Methods:The aims of this study were to investigate the association between IR and level of fatty liver,and to identify the group at a greater risk of nonalcoholic steatohepatitis using transient elastography and other noninvasive fibrosis markers.A total of 169 patients without chronic hepatitis B and C were analyzed.Results:The CAP value was significantly associated with IR(HOMA-IR≥2.5;AUROC=0.81),and the optimal cut-off to discriminate IR was 264 dB/m.The liver stiffness measurement and aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index values were significantly higher for CAP≥264 than in CAP<264.The 9 patients among the overall 169 patients(5.3%)and among the 102 NAFLD patients(8.8%)who showed≥264 dB and≥7.0 kPa in transient elastography could represent good candidates for liver biopsy.Conclusions:Evaluation of NAFLD based on CAP values was useful in diagnosing IR.About 9%of NAFLD patients in a Japanese outpatient clinic with a few metabolic complications might be considered good candidates for liver biopsy to confirm nonalcoholic steatohepatitis.

关键词： NAFLD Insulin resistance NASH Transient elastography CAP Fibrosis marker

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一种新型NOMA下行链路功率分配方案

小型微型计算机系统 2022年第12期43卷 2638-2643页

作者：邹诚诚张达敏张琳娜赵沛雯王义葛知贵州大学大数据与信息工程学院贵阳550025 贵州大学机械学院贵阳550025

针对如何分配非正交多址接入技术(NOMA)中下行链路用户功率问题,在考虑实际通信环境(同层与异层干扰)情况下,提出使用户系统能效最大化的功率分配方案.该方案主要分为两个阶段:一阶段为子信道上怎样处理用户对匹配,主要采用带权二分图K... 详细信息

针对如何分配非正交多址接入技术(NOMA)中下行链路用户功率问题,在考虑实际通信环境(同层与异层干扰)情况下,提出使用户系统能效最大化的功率分配方案.该方案主要分为两个阶段:一阶段为子信道上怎样处理用户对匹配,主要采用带权二分图KM用户的匹配算法,最大化用户对之间信道增益差,相较于随机用户匹配算法,系统能效提高了20%左右;且相较于穷举遍历匹配算法,系统能效趋于平衡所需迭代次数提高了67%左右.二阶段采用拍卖模型作为抑制同层、异层干扰的拍卖机制,迭代求解用户对之间对功率的竞争价格,让每对用户对的系统能效最大化,实验数据显示,该方案具有更高系统能效、用户和速率.

关键词： NOMA NASH 带权二分图KM算法用户匹配功率分配

基于网络药理学探究祛痰活血方治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的作用机制以及体外验证

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基于网络药理学探究祛痰活血方治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的...

作者：吴霞西南医科大学

学位级别：硕士

目的:祛痰活血方是名老中医孙同郊教授多年来总结的经验方,通过前期临床试验发现其能治疗非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,但其具体作用机理还不明确,本研究通过网络药理学预测祛痰活血方治疗NASH的作用通路,... 详细信息

目的:祛痰活血方是名老中医孙同郊教授多年来总结的经验方,通过前期临床试验发现其能治疗非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,但其具体作用机理还不明确,本研究通过网络药理学预测祛痰活血方治疗NASH的作用通路,以及后期细胞实验验证祛痰活血方治疗NASH的具体作用机制。方法:从中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）获取祛痰活血方的有效活性成分及其靶基因,从genecards、OMIM、Pharm Gkb、TTD以及Drug Bank五个数据库提取NASH疾病基因。利用Cytoscape软件对这些数据进行可视化分析,构建活性成分-基因-靶点网络图、PPI蛋白互作图以及GO和KEGG的富集分析,后期进行细胞实验验证。通过分离NASH模型大鼠原代肝细胞和原代kupffer细胞,建立体外NASH大鼠细胞模型,利用CCK8实验筛选祛痰活血方含药血清最佳作用浓度,设立对照组（C）、NASH模型组（N）、5%祛痰活血方组（L）、7.5%祛痰活血方组（M）和10%祛痰活血方组（H）五个组,检测祛痰活血方含药血清作用后原代肝细胞谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase,AST）、甘油三酯（triglyceride,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）的分泌情况,以及细胞油红O检测细胞脂肪变情况;利用Western Blotting、q-PCR检测大鼠原代肝细胞以及原代Kupffer细胞的SOCS1、TLR4、Myd88、NF-k B的表达情况;设计SOCS1 si RNA转染试剂沉默原代Kupffer细胞中的SOCS1基因,利用免疫荧光、WB、q-PCR验证,并检测SOCS1/TLR4细胞信号通路相关因子的表达情况,探讨祛痰活血方治疗NASH的具体作用机制。结果:（1）利用网络药理学对祛痰活血方进行分析,得到祛痰活血方有效活性成分130个,祛痰活血方中药靶点基因1243个,分别从genecards、OMIM、Pharm Gkb、TTD以及Drug Bank五个数据库提取NASH疾病基因8579个,获得祛痰活血方与NASH疾病交集基因147个,通过PPI网络分析、GO与KEGG富集分析显示,祛痰活血方中药靶基因与NASH疾病基因之间存在着复杂的关系,祛痰活血方能够通过改善炎症通路、脂质代谢等多个靶点治疗NASH。于是本研究结合前期实验结果与网络药理学分析结果、在线JASPAR数据库预测,探究祛痰活血方通过SOCS1/TLR4/NF-k B细胞信号通路治疗NASH的具体作用机制。（2）体外细胞实验结果发现,祛痰活血方能够明显降低大鼠原代肝细胞ALT、AST、TG、TC,改善肝细胞脂质沉积情况,缓解肝细胞损伤（P＜0.05）;在NASH模型中发现TLR4、Myd88、NF-kB的表达明显升高;当加入祛痰活血方含药血清之后,TLR4、Myd88、NF-kB表达降低（P＜0.05）,且呈现一定剂量依耐性;利用在线JASPAR数据库发现,SOCS1与TLR4/NF-κB信号通路有关,同时,检测原代肝细胞提取6h、24h、48h后SOCS1表达无统计学意义（P＞0.05）,而在原代Kupffer细胞中,NASH组SOCS1的表达明显低于对照组（P＜0.05）;利用SOCS1 si RNA转染试剂沉默原代Kupffer细胞中的SOCS1蛋白表达后,TLR4、Myd88以及NF-k B表达明显升高,当加入祛痰活血方（10%）后,SOCS1表达升高,TLR4、Myd88、NF-k B表达降低（P＜0.05）。结论:祛痰活血方治疗NASH的机制主要是作用于细胞炎症以及脂质代谢、胰岛素抵抗等细胞信号通路,体外细胞验证实验发现祛痰活血方能够治疗NASH,主要是改善肝脏炎症反应以及脂质调节作用,其机制主要是通过调控NASH模型中Kupffer细胞SOCS1/TLR4/NF-kB信号通路。

关键词：祛痰活血方 NASH 枯否细胞炎症反应

FTZ调节肠-肝轴改善NASH小鼠肝脏病理损伤的药效学研究

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FTZ调节肠-肝轴改善NASH小鼠肝脏病理损伤的药效学研究

作者：徐同豪广东药科大学

学位级别：硕士

背景:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为临床上最为常见且高发的代谢性肝脏疾病。可由单纯性非酒精性脂肪肝转化为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),进而发展为肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞癌,已然成为全球严重的公共健康问题。NASH更是已经成... 详细信息

背景:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为临床上最为常见且高发的代谢性肝脏疾病。可由单纯性非酒精性脂肪肝转化为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),进而发展为肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞癌,已然成为全球严重的公共健康问题。NASH更是已经成为肝移植与肝衰竭的重要诱因。然而目前临床尚未出现针对NASH的有效治疗手段和药物。近年来研究发现,肠道微生态紊乱在NASH的发生发展中发挥重要作用。复方贞术调脂胶囊(FTZ)作为治疗糖脂代谢病的创新中药,我们前期研究显示FTZ具有改善脂肪肝的作用,但是否通过调节肠道微生态发挥抗NASH作用尚不明确。方法:我们采用了高脂饮食(HFD)诱导肥胖小鼠建立体内NASH模型,通过对小鼠体重变化、体脂率和对血糖水平的监测观察FTZ对其全身代谢稳态的改善作用。另外通过组织病理染色、血清生化与分子生物学实验等手段观察FTZ对NASH小鼠肝脏脂质沉积、代谢性炎症与进展性肝纤维化的影响,以及对肠道黏膜屏障功能的恢复作用。最后,我们利用16S r DNA扩增子测序与代谢组学共同解析FTZ恢复NASH小鼠肠道微生态紊乱的物质基础。结果:NASH小鼠在体实验结果显示FTZ有效减轻了HFD引起的小鼠体重与体脂率增长,并改善了NASH小鼠的胰岛素抵抗。后续的实验结果显示,FTZ有效改善了NASH小鼠的肝脏脂质代谢稳态失衡,主要表现在降低肝脏及血清甘油三酯水平、对组织病理学的改善、降低血清转氨酶水平以及恢复脂质代谢基因群的表达紊乱。此外,FTZ也同样减轻了NASH小鼠的肝脏代谢性炎症与进展性肝纤维化,降低炎症与纤维化相关因子基因与蛋白的表达。最后,FTZ恢复了HFD引起的小鼠肠道黏膜屏障损伤,增加紧密连接相关分子的表达,抑制肠道炎症与回调异常的脂质转运,并恢复NASH小鼠的肠道微生态结构与代谢产物紊乱。结论:FTZ可有效改善NASH小鼠糖脂代谢紊乱下的全身代谢应激状态、肝脏脂肪变性、代谢性炎症与进展性肝纤维化,其机制可能是通过恢复肠道黏膜屏障功能和调节肠道菌群稳态实现的。FTZ或将成为治疗NASH的潜在药物。

关键词：中医药 NASH 肠-肝轴肠道黏膜屏障肠道菌群

外泌体miR-146a-5p在NASH发生发展过程中的作用及机制研究

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外泌体miR-146a-5p在NASH发生发展过程中的作用及机制研究

作者：王艺奋青岛大学

学位级别：硕士

研究目的：1.通过GEO数据库探明非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis,NASH)患者血浆外泌体中miR-146a-5p的表达水平。2.通过蛋氨酸胆碱缺乏(Methionine-and choline deficient,MCD)饮食构建NASH小鼠模型,探明NASH小鼠血浆外泌体中miR-146a-5p的表达水平。3.通过超速离心法制备高表达miR-146a-5p的外泌体,在细胞水平探讨其对巨噬细胞M1极化的作用,为进一步体内实验治疗NASH提供理论基础。研究方法：1.通过GEO数据库检索与课题相关的数据集;使用“Analyze with GEO2R”对系列数据进行在线分析;获取该基因所有样品的具体数值后通过“Graph Pad prism 9”分析数据。2.将7周龄小鼠随机分成2组(6只/组),分别给予正常饮食和MCD饮食5周,每周记录小鼠体重;实验周期结束后,检测两组小鼠肝组织内甘油三酯(triglycerides,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)含量和CD80的表达情况;检测小鼠空腹血浆谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,ALT)和IL-6的含量;解剖小鼠,取出肝脏后,拍照并观察两组小鼠肝脏形态并称重,取少许肝组织做病理切片;提取小鼠血浆外泌体后,检测两组小鼠血浆外泌体中miR-146a-5p的表达水平。最后通过原代细胞提取,进一步明确NASH小鼠肝细胞和肝巨噬细胞内miR-146a-5p的表达情况。3.将50 nmol/L miR-146a-5p mimic或阴性对照转染至诱导分化的巨噬细胞内,转染48h后收集细胞,通过western blot检测巨噬细胞内M1型巨噬细胞的标记蛋白CD86的表达情况;从巨噬细胞中分离总RNA,将m RNA逆转录为c DNA,以GAPDH为内参,定量CD86的表达;通过免疫荧光标记CD86,进一步明确miR-146a-5p在M1极化过程中发挥的作用。4.分别将50 nmol/L miR-146a-5p mimic或阴性对照转染至Hep G2细胞中,转染48 h后收集细胞培养基上清,通过超速离心的方法制备高表达miR-146a-5p的外泌体和对照组外泌体。通过透射电子显微镜镜观察外泌体的形态;通过western blot检测外泌体标记蛋白CD63的表达情况;从外泌体中分离总RNA,将miRNA逆转录为c DNA,以U6为内参,定量miR-146a-5p的表达。5.将高表达miR-146a-5p的外泌体或对照组外泌体加入至巨噬细胞中共孵育48小时;以U6为内参,定量巨噬细胞内miR-146a-5p的表达;以18S为内参,定量巨噬细胞内MCP-1、TNF-α、IL-6的表达;通过western blot检测巨噬细胞内CD86的表达情况;通过生物信息学预测靶基因并进行相关机制研究。研究结果：1.NASH患者及小鼠血浆外泌体中miR-146a-5p表达下调;2.NASH组血浆外泌体中miR-146a-5p与血浆中IL-6的含量呈负相关;NASH组小鼠肝原代细胞和肝巨噬细胞内miR-146a-5p的表达均明显降低;3.在巨噬细胞内过表达miR-146a-5p在蛋白水平和m RNA水平降低M1型巨噬细胞标记蛋白CD86的表达;并且可以在一定程度上逆转LPS导致的M1型巨噬细胞促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的释放。4.高表达miR-146a-5p的外泌体与巨噬细胞共孵育48h后,巨噬细胞内miR-146a-5p的表达明显升高;高表达miR-146a-5p的外泌体可以降低CD86的表达并减少M1型巨噬细胞促炎因子MCP-1、TNF-α、IL-6的释放;高表达miR-146a-5p的外泌体可以通过靶向作用于CD80来抑制巨噬细胞M1极化。研究结论：NASH患者和小鼠血浆外泌体中miR-146a-5p表达明显下调;NASH组小鼠原代肝细胞和肝巨噬细胞内miR-146a-5p的表达均明显降低。细胞实验研究表明,在巨噬细胞内过表达miR-146a-5p可以抑制M1极化;制备高表达miR-146a-5p的外泌体与巨噬细胞体外共孵育后可以通过靶向作用于CD80来抑制巨噬细胞M1极化,并减少促炎因子MCP-1、TNF-α、IL-6的释放。

关键词： NASH 外泌体miR-146a-5p CD80 巨噬细胞

Noninvasive diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis:Emerging approaches

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Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2019年第1期18卷 1-3页

作者： Qin Pan Jian-Gao Fan Department of Gastroenterology Xinhua Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine Department of Pediatric Gastroenterology Xinhua Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine Shanghai Key Laboratory of Children’s Digestion and Nutrition

Nonalcoholic steatohepatitis(NASH),a severe type of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD),progresses toward liver fibrosis/cirrhosis,liver failure,and furthermore,hepatocellular carcinoma(HCC)[1].The pathological manifestations are hepatocyte steatosis( >5%),lobular inflammation,and ballooning degeneration,with or without fibrogenesis[2].NAFLD/NASH results from sedentary life style,western diet,and obesity.We have witnessed the conversion of spectrum of chronic liver diseases from viral hepatitis as the leading cause to NAFLD/NASH worldwide[3].Diagnosis of NASH is therefore of great importance for the clinical management,evaluation,and follow-up.

关键词： Nonalcoholic NASH

神经节苷脂GM3在非酒精性脂肪肝炎小鼠肝脏中的表达变化

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南京医科大学学报（自然科学版） 2022年第2期42卷 153-159页

作者：胡默然吴周璐赵晨曦龚颖芸周红文南京医科大学第一附属医院内分泌科江苏南京210029

目的:探究高脂高糖饮食诱导的非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)小鼠模型较对照组肝脏内单唾液酸神经节苷脂3(monosialodihexosylganglioside,GM3)等鞘糖脂的变化。方法:16只6周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组和模型组,每组8只,对照组喂普通饲料,正常饮水;模型组喂高脂饲料,含糖饮水(23.1 g/L蔗糖+18.9 g/L葡萄糖)。检测两组小鼠血清生化指标丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST),采用HE染色观察两组小鼠肝脏组织病理变化。使用Exion UPLC-QTRAP 6500 PLUS(Sciex)液质联用仪,以电喷雾电离(ESI)模式进行脂质组学分析。采用独立样本t检验、曼-惠特尼检验进行组间差异的统计学分析。结果:①高脂高糖饮食喂养7个月组小鼠较普通饲料喂养组ALT、AST水平显著升高(PNASH模型小鼠肝脏中经乳糖神经酰胺向GM3转化的合成通路受阻。

关键词： NASH 神经节苷脂GM3 鞘糖脂 ST3GAL5

水飞蓟素通过调控Nrf2抗氧化通路抑制NLRP3炎症小体改善非酒精性脂肪性肝病

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中国药理学通报 2020年第7期36卷 971-977页

作者：胡俊饶紫兰陈江木房太勇福建医科大学附属第二医院消化内科福建泉州362000

目的探究水飞蓟素(Silymarin)影响非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病变进展的机制。方法溶剂、(PA+LPS)、(PA+LPS+Silymarin)3种方式干预人肝癌HepG2细胞后,分别用Western blot、qPCR及荧光探针法检测Nrf2、SIRT2、NLRP3以及其下游Casp1 P45、Casp1 P20蛋白的表达水平以及Nrf2、HO-1、NQO-1的细胞mRNA表达水平以及ROS代谢水平的影响。(PA+LPS+siNC)、(PA+LPS+Silymarin+siNrf2)、(PA+LPS+Silymarin+siNC)、(PA+LPS+siNrf2)四种方式干预HepG2细胞后,再次检测上述蛋白和mRNA等指标。溶剂、HFD和(HFD+Silymarin)3种方式干预小鼠后,对肝脏HE病理切片进行评估,IHC检测肝脏石蜡包埋切片的NLRP3蛋白的组织表达水平的改变。结果 Silymarin可明显升高HepG2细胞的Nrf2和SIRT2表达水平,降低NLRP3、Casp1 P20和ROS表达水平,以及降低小鼠肝脏的NLRP3表达水平。用Nrf2-siRNA特异性抑制Nrf2之后,Silymarin对于NLRP3、Casp1 P20和ROS表达水平的下调受到明显抑制。结论 Silymarin通过调控Nrf2来抑制NLRP3炎症小体而在NASH中发挥抗细胞损伤及抗组织损伤作用。

关键词： Silymarin Nrf2 ROS NLRP3炎症小体 HO-1 NASH

Obesity Paradox in Chronic Liver Diseases:Product of Bias or a Real Thing?

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Journal of Clinical and Translational Hepatology 2019年第3期7卷 275-279页

作者： Ines Bilic Curcic Maja Cigrovski Berkovic Lucija Kuna Hrvoje Roguljic Robert Smolic Silvija Canecki Varzic Lucija Virovic Jukic Martina Smolic Department of Pharmacology Faculty of MedicineJ.J.Strossmayer University of OsijekOsijekCroatia Department of Diabetes Endocrinology and Metabolism DisordersOsijek University Hospital CentreFaculty of MedicineJosip Juraj Strossmayer University of OsijekOsijekCroatia Department for Endocrinology Diabetes and Metabolism University Hospital Center"Sestre Milosrdnice"ZagrebCroatia Department of Pharmacology and Biochemistry Faculty of Dental Medicine and HealthJ.J.Strossmayer University of OsijekOsijekCroatia Department for Cardiovascular Disease Osijek University HospitalOsijekCroatia Department of Gastroenterology and Hepatology Osijek University Hospital CentreFaculty of MedicineJosip Juraj Strossmayer University of OsijekOsijekCroatia Department of Pathophysiology Faculty of MedicineJosip Juraj Strossmayer University of OsijekOsijekCroatia Department of Internal Medicine Faculty of MedicineJosip Juraj Strossmayer University of OsijekOsijekCroatia Department of Gastroenterology and Hepatology Sisters of Mercy University HospitalUniversity of Zagreb School of MedicineZagrebCroatia Department of Pharmacology J.J.Stross-mayer University of Osijek Faculty of Medicine OsijekJ.Huttlera 4Osijek 31000Croatia

In recent years,evidence supporting the theory of obesity paradox has increased,showing that obese/overweight people with prevalent chronic diseases experience lower mortality compared with patients of normal weight.So far,evidence is most comprehensive in cardiovascular and chronic renal diseases;however,published studies are prone to many biases,enabling us to reach a definite conclusion.Available data in chronic liver disease is scarce and ambiguous.Obesity is traditionally associated with nonalcoholic fatty liver disease and steatosis in viral hepatitis and as such one would not expect the obesity paradox to be a real possibility in liver disease.Yet,there seem to be new data indicating the opposite-the obesity paradox exists in severe and end-stage liver cirrhosis,which could be attributed to a better lean mass in patients with higher body mass index,meaning that sarcopenia,as one of the most important prognostic factors of survival,is less likely to be present.Nonetheless,the problem of various methodological problems addressing the association between body weight and mortality,which is present both in liver disease and other chronic diseases,are preventing us from attaining an unanimous conclusion.Still,we should be aware that the obesity paradox might be true,especially in severe and end-stage illness.This suggests focusing our efforts toward preserving or building up fat-free mass and decreasing infiammatory activity responsible for catabolism and sarcopenia,and implying that the underlaying cause should be treated.

关键词： Obesity paradox Chronic liver disease NAFLD NASH Cirrhosis