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Cyclic ADP-ribose and naadp:fraternal twin messengers for calcium signaling

Science China(Life Sciences) 2011年第8期54卷 699-711页

作者： Hon Cheung LEE Department of Physiology University of Hong Kong

The concept advanced by Berridge and colleagues that intracellular Ca2+-stores can be mobilized in an agonist-dependent and messenger(IP3)-mediated manner has put Ca 2+-mobilization at the center stage of signal transduction *** the late 1980s,we showed that Ca2+-stores can be mobilized by two other messengers unrelated to inositol trisphosphate(IP 3) and identified them as cyclic ADP-ribose(cADPR),a novel cyclic nucleotide from NAD,and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate(naadp),a linear metabolite of *** messenger functions have now been documented in a wide range of systems spanning three biological *** evidence indicates that the target of cADPR is the ryanodine receptor in the sarco/endoplasmic reticulum,while that of naadp is the two pore channel in endolysosomes. As cADPR and naadp are structurally and functionally distinct,it is remarkable that they are synthesized by the same *** are thus fraternal twin *** first identified the Aplysia ADP-ribosyl cyclase as one such enzyme and,through homology,found its mammalian homolog,*** knockout in mice confirms the important roles of CD38 in diverse physiological functions from insulin secretion,susceptibility to bacterial infection,to social behavior of mice through modulating neuronal oxytocin *** have elucidated the catalytic mechanisms of the Aplysia cyclase and CD38 to atomic resolution by crystallography and site-directed *** article gives a historical account of the cADPR/naadp/CD38-signaling pathway and describes current efforts in elucidating the structure and function of its components.

关键词： cyclic ADP-ribose cADPR naadp nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate CD38 ADP-ribosyl cyclase Calcium mobilization and signaling

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CD38/naadp信号通路参与调控大鼠气道平滑肌细胞自噬的机制研究

CD38/NAADP信号通路参与调控大鼠气道平滑肌细胞自噬的机制研究

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作者：吕欣桂林医学院

学位级别：硕士

目的:前期研究发现哮喘大鼠气道平滑肌细胞(ASMCs)中存在自噬,且较正常大鼠ASMCs自噬增强,但机制尚不清楚。已有多种研究证实,CD38/naadp信号通路可以调控肾小球足细胞及冠状动脉平滑肌细胞自噬,但该通路是否参与调控ASMCs自噬未见报道... 详细信息

目的:前期研究发现哮喘大鼠气道平滑肌细胞(ASMCs)中存在自噬,且较正常大鼠ASMCs自噬增强,但机制尚不清楚。已有多种研究证实,CD38/naadp信号通路可以调控肾小球足细胞及冠状动脉平滑肌细胞自噬,但该通路是否参与调控ASMCs自噬未见报道,因此,本研究探讨CD38/naadp信号通路对ASMCs自噬的影响及其机制,为治疗哮喘气道重塑提供新的干预靶点。方法:实验分为两个部分,第一部分:首先研究不同浓度梯度CD38抑制剂Nico对气道平滑肌细胞自噬的影响及其最适浓度的选择。分离、培养并鉴定大鼠ASMCs,Nico按0、5、10、15、20、25(m M)浓度分组,Western blotting法检测各组细胞中LC3-II表达水平。进一步研究抑制CD38对ASMCs自噬的影响及其机制。实验分组:空白组、Nico组。培养24h后收集各组细胞进行以下实验:(1)Western blotting法检测各组细胞中自噬标志物LC3-II及p62蛋白及自噬相关蛋白Beclin-1、Atg5-Atg12、Atg7表达水平;(2)q RT-PCR检测各组细胞中自噬相关基因Beclin-1、Atg5、Atg12、Atg7 m RNA表达情况;(3)流式细胞仪检测各组细胞自噬小体(APs)的变化情况;(4)免疫荧光检测各组细胞中p62表达。第二部分:首先研究不同浓度CD38抑制剂对气道平滑肌细胞中naadp表达的影响,以ASMCs为研究对象,Nico按0、5、10、15、20、25(m M)浓度分组,ELISA法检测各组细胞液中naadp含量。进一步进行CD38/naadp信号通路参与调控大鼠气道平滑肌细胞自噬的机制研究。实验分组:空白组、PPADS组。培养24h后收集各组细胞进行以下实验:(1)Western blotting法检测各组细胞中自噬标志物LC3-II及p62蛋白及自噬相关蛋白Beclin-1、Atg5-Atg12、Atg7表达水平;(2)q RT-PCR检测各组细胞中自噬相关基因Beclin-1、Atg5、Atg12、Atg7 m RNA表达情况;(3)流式细胞仪检测各组细胞自噬小体(APs)的变化情况;(4)流式细胞仪检测各组细胞自噬溶酶体(APLs)的变化情况;(5)免疫荧光检测各组细胞中p62表达。结果:第一部分(一):Nico 15m M组LC3-II表达显著高于10m M组(p0.05),Nico浓度为15m M时对气道平滑肌细胞自噬影响最大;(二)(1)Nico组LC3-II/LC3-I及p62蛋白表达量较空白组均明显升高(pnaadp含量显著低于10m M组(pnaadp含量无明显差异(p>0.05);(二)(1)PPADS组LC3-II/LC3-I及p62蛋白表达量较空白组均明显升高(pnaadp作为CD38下游信号分子参与细胞自噬;(3)CD38/naadp信号通路可能参与大鼠气道平滑肌细胞中自噬小体与溶酶体的融合从而调控细胞自噬。

关键词：气道平滑肌细胞自噬 CD38 naadp

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Dual Roles of CD38 in Autophagy

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Yangtze Medicine 2017年第1期1卷 8-19页

作者： Xianwang Wang Jiaxing Song Zijun Wu Buqun Fan Xiameng Mode Laboratory of Neuronal Network and Brain Diseases Modulation School of Medicine Yangtze University Jingzhou China The First Affiliated Hospital & The First School of Clinical Medicine Yangtze University Jingzhou China Department of Pharmacology School of Medicine Shenzhen University Shenzhen China

CD38 is a versatile, ubiquitously expressed protein that was identified as a multifunctional enzyme. Recently, cumulating evidence has suggested that CD38 is involved in autophagy, which is an evolutionarily conserved lysosomal degradation and recycling system. Acting as a enzyme, CD38 utilizes nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP) to synthesize nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (naadp), which acts as a key messenger for Ca2+-mobilizing in lysosome by targeting two-pore channels (TPCs) or transient receptor potential mucolipins (TRPMLs). Multiple studies have indicated that CD38 is involved in autophagy by modulating intracellular Ca2+ signaling. However, the control of autophagy by CD38 signaling is the subject of two contrary views. The autophagosomes trafficking and fusion with lysosomes to form autolysosomes are crucial steps in autophagy. On the one hand, the avail-able evidence indicates that lysosome trafficking and fusion to autophagosomes is positively modulated by CD38. On the other hand, overexpression of TPC2, which is positively modulated by CD38, was shown to promote the accumulation of autophagosomes, thus suppress autophagy. This review will reveal the interesting contrary dual roles of CD38 in autophagy, and critical insight into the molecular mechanisms of CD38 in autophagy regulation.

关键词： CD38 Autophagy Calcium naadp Lysosome Autophagosome

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钙信号在卵母细胞激活中的作用

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细胞生物学杂志 2006年第6期28卷 813-816页

作者：胡军和榆林学院生命科学学院榆林719000

钙信号是胞内主要的第二信使之一,发挥广泛的作用如细胞分裂、细胞凋亡等,对细胞的生命活动起着非常重要的作用。在精子和卵母细胞中,钙信号对精子获能、顶体反应、卵母细胞成熟、受精及卵裂等一系列复杂的过程有非常重要的影响。现就C... 详细信息

钙信号是胞内主要的第二信使之一,发挥广泛的作用如细胞分裂、细胞凋亡等,对细胞的生命活动起着非常重要的作用。在精子和卵母细胞中,钙信号对精子获能、顶体反应、卵母细胞成熟、受精及卵裂等一系列复杂的过程有非常重要的影响。现就Ca2+在卵母细胞中的释放机制、信号转导途径、调控功能作一综述。

关键词：钙信号卵母细胞信号转导 naadp

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缺氧导致TPC2下调介导心肌细胞自噬受损的作用及其机制研究

缺氧导致TPC2下调介导心肌细胞自噬受损的作用及其机制研究

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作者：叶晶莹中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:烧伤早期心肌受损是导致休克/缺血缺氧及脏器损害的重要因素。烧伤早期发生心肌损害的机制较为复杂,由于应激而激活的神经-体液因素导致的心肌缺氧损害是其重要机制之一。近年来的研究发现,自噬流受损是烧伤早期心肌细胞损害... 详细信息

研究背景:烧伤早期心肌受损是导致休克/缺血缺氧及脏器损害的重要因素。烧伤早期发生心肌损害的机制较为复杂,由于应激而激活的神经-体液因素导致的心肌缺氧损害是其重要机制之一。近年来的研究发现,自噬流受损是烧伤早期心肌细胞损害的重要因素,因此深入探讨心肌细胞自噬流受损的机制,对阐明及预防烧伤早期心肌损伤均具有重要意义。生理条件下,自噬可发生于正常细胞,以维持细胞自身日常的物质利用及能量代谢。当自噬受损时,过多的自噬体堆积使细胞能量及物质得不到供应甚至导致细胞毒性。自噬体的清除依靠溶酶体的正常工作,因此溶酶体的功能是影响细胞自噬的关键环节。TPC2是存在于溶酶体膜上的离子通道,可通过naadp等信号分子调节溶酶体内钙离子释放从而影响溶酶体内环境的稳态,或通过某些与转运分子如STX蛋白家族及Rab蛋白的相互作用参与细胞内囊泡的融合和运输过程,从多个方面影响自噬的进程。本研究旨在探讨缺氧导致TPC2下调介导心肌细胞自噬流受损的作用及其机制。研究方法:1、建立体外常氧及低氧环境培养的SD乳大鼠原代心肌细胞模型以模拟烧伤早期心肌缺血缺氧微环境。观察不同处理时长(1%O:6h、9h、12h)的低氧环境对SD乳大鼠心肌细胞自噬的影响与TPC2蛋白表达的变化,探究缺氧对心肌细胞活力的影响。2、通过利用不同浓度的TPC2激活剂naadp处理低氧环境(1%O:9h)下的SD乳大鼠心肌细胞,WB检测心肌细胞自噬的变化,得出最适激活浓度;利用naadp拮抗剂Ned-19双向调控低氧环境(1%O:9h)下的SD乳大鼠心肌细胞,WB检测心肌细胞自噬的改变,CCK8法检测心肌细胞活力;特定的荧光染料处理SD乳大鼠心肌细胞后,免疫荧光检测溶酶体pH值变化,明确缺氧及最适激活浓度naadp对于缺氧环境下心肌细胞溶酶体的影响。3、通过腺病毒转染技术构建过表达TPC2的SD乳大鼠心肌细胞模型并进行缺氧处理(1%O:9h);WB检测TPC2过表达的有效性。通过特定的荧光染料处理SD乳大鼠心肌细胞,免疫荧光检测不同处理组的溶酶体pH值;最后WB检测各处理组自噬流的变化,CCK8法检测心肌细胞活力。从而证实TPC2在调控心肌细胞自噬过程中可能的机制。结果:1、低氧可导致心肌细胞自噬标记分子LC3-II、P62表达量增多且随时间增加,自噬标记分子的积累量增多,心肌细胞活力下降;TPC2蛋白分子表达量随缺氧时间延长而下调。2、通过naadp浓度梯度实验确定10μM为激活TPC2的工作浓度;通过TPC2双向调控实验发现,naadp可改善溶酶体内pH值、细胞自噬流及心肌细胞活力。3、腺病毒转染构建过表达TPC2蛋白结果发现,上调因缺氧下调的TPC2可改善心肌细胞的自噬体累积,并使缺氧后的心肌细胞溶酶体内pH值降低,溶酶体功能改善,细胞活力增强。结论:缺氧导致TPC2蛋白表达量下调,是介导心肌细胞自噬流受损的重要机制。上调TPC2的表达通过降低心肌细胞溶酶体内pH,增强溶酶体酶活性,使自噬流改善,心肌细胞活力增强。这一结果为烧伤早期心肌细胞缺血缺氧的防治提供了新靶点。

关键词：低氧自噬 TPC2 naadp

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动物受精过程中卵子Ca^(2+)释放机制

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山东师范大学学报（自然科学版） 2006年第3期21卷 120-122页

作者：郑克刚孟小倩李云龙山东师范大学生命科学学院动物抗性省重点实验室济南250014

Ca2+是动物受精过程中卵内重要的第二信使,它对于皮质颗粒的排放、减数分裂的恢复、原核形成等过程具有重要的作用,受精过程中Ca2+的释放机制研究是当今受精生物学研究的热点之一,已有的研究结果表明动物卵子在受精过程中有三种Ca2+释... 详细信息

Ca2+是动物受精过程中卵内重要的第二信使,它对于皮质颗粒的排放、减数分裂的恢复、原核形成等过程具有重要的作用,受精过程中Ca2+的释放机制研究是当今受精生物学研究的热点之一,已有的研究结果表明动物卵子在受精过程中有三种Ca2+释放机制:由1,4,5,三磷酸肌醇引发内质网中储存的Ca2+释放、由环腺苷酸二核苷酸磷核糖引发与其相关联的钙库Ca2+释放和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸引发的与其相关联的钙库Ca2+释放.

关键词：受精 Ca^2+ IP3 cADPR naadp

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