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临床肾脏病杂志 2024年第2期24卷 143-150页

作者：张诗文栾军军周华中国医科大学附属盛京医院肾内科沈阳110004 抚顺市中心医院重症医学科抚顺113006

信使RnA(messenger RnA,mRnA)甲基化修饰近年来研究普遍,包括n6-甲基腺苷(m^(6)A)、n5-甲基胞苷(m^(5)C)和N1-甲基腺苷(m^(1)A)等多种修饰在内。mRnA甲基化修饰的动态可逆生物学过程包括“编码器(Writer)”“消码器(Eraser)”和“读码器... 详细信息

信使RnA(messenger RnA,mRnA)甲基化修饰近年来研究普遍,包括n6-甲基腺苷(m^(6)A)、n5-甲基胞苷(m^(5)C)和N1-甲基腺苷(m^(1)A)等多种修饰在内。mRnA甲基化修饰的动态可逆生物学过程包括“编码器(Writer)”“消码器(Eraser)”和“读码器(Reader)”的参与,甲基化修饰中出现异常,可导致多种疾病的发生、发展,其中包括急性肾损伤和慢性肾脏病等肾脏相关疾病。mRnA甲基化修饰逐渐成为诊断和监测人类肾脏疾病发生、发展的生物标志物。本文将对mRnA甲基化在各种人类肾脏疾病中的研究展开简要论述。

关键词： mRnA甲基化急性肾损伤慢性肾脏病 n6-甲基腺苷 N1-甲基腺苷 n5-甲基胞苷

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RnA修饰及其在肺癌发生发展中的作用和作用机制研究进展

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山东医药 2022年第33期62卷 79-84页

作者：朱成杰袁佳莹朱怡卿商艳海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科上海200433 中国人民解放军94804部队卫生队海军军医大学基础医学院医学遗传教研室海军军医大学第一附属医院全科医学科

RnA修饰是表观遗传修饰的一种,可通过降低mRnA的稳定性或表达,编码抑癌基因以降低其抑癌作用,并增强促癌转录体的稳定性和表达,在调节生物过程和肿瘤病理方面发挥重要作用。目前研究较多的RnA修饰包括n6-甲基腺苷(m6A)修饰、N1-甲基腺苷... 详细信息

RnA修饰是表观遗传修饰的一种,可通过降低mRnA的稳定性或表达,编码抑癌基因以降低其抑癌作用,并增强促癌转录体的稳定性和表达,在调节生物过程和肿瘤病理方面发挥重要作用。目前研究较多的RnA修饰包括n6-甲基腺苷(m6A)修饰、N1-甲基腺苷(m1A)修饰、5-甲基胞嘧啶(m5C)修饰、7-甲基鸟苷(m7G)修饰、假尿苷(psi)修饰、腺苷-肌苷转换(A-I)修饰和2′-O-甲基化(2′-O-Me)修饰等。RnA修饰可以通过METTL3、METTL14、METTL16等甲基转移酶,FTO、ALKBH5等去甲基化酶,YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3等甲基结合蛋白,分别进行催化、擦除和识别,精确调控甲基化过程,在肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、凋亡、自噬以及肿瘤耐药中发挥重要作用,参与肺癌的发生发展。

关键词：表观遗传学 RnA修饰 n6-甲基腺苷 N1-甲基腺苷 5-甲基胞嘧啶肺癌

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缺血性心衰心脏m1A甲基化谱

缺血性心衰心脏m1A甲基化谱

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作者：孙维兴遵义医科大学

学位级别：硕士

背景:缺血性心血管疾病,尤其是心肌梗死(Myocardial infarction,MI)严重威胁人类健康。针对MI后引发的心脏重构及心衰进展,目前药物、冠状动脉内支架植入术、冠状动脉旁路移植术等治疗虽取得了良好的治疗效果,但MI后仍然存在相当部分的... 详细信息

背景:缺血性心血管疾病,尤其是心肌梗死(Myocardial infarction,MI)严重威胁人类健康。针对MI后引发的心脏重构及心衰进展,目前药物、冠状动脉内支架植入术、冠状动脉旁路移植术等治疗虽取得了良好的治疗效果,但MI后仍然存在相当部分的心肌细胞丧失,心室不良重构以及心功能恶化。研究发现,表观遗传在MI后心脏保护中发挥重要作用。目前关于表观遗传与心脏重构之间的研究主要集中在DnA甲基化、组蛋白翻译后修饰层面。而RnA表观转录后修饰的研究相对较少。新近研究显示RnA表观转录后修饰目前已发现150种类型,包括n6-甲基腺苷(n6-methyladenosine,m6A)、N1-甲基腺苷(n1-methyladenosine,m1A)、n5-甲基胞嘧啶(n5-methylcytidine,m5C)、4-乙酰化胞嘧啶(n4-acetylcytidine,ac4C)等等。其中,m6A是最常见的真核生物内部mRnA修饰的主要类型。研究表明,在MI后心衰小鼠中,m6A去甲基化酶分子肥胖基因(Fat mass and obesity,FTO)通过下调m6A可改善缺血后心脏功能;m6A甲基化酶甲基转移酶样3(Methyltransferase-like 3,METTL3)可调节心肌肥大并促进心功能恶化。可见mRnA甲基化修饰在心脏病领域发挥着重要作用。然而,在心血管疾病中关于m1A甲基化修饰的研究尚未见报道。我们推测,与m6A修饰类似,m1A修饰可能在心脏疾病中亦发挥重要作用。由此,我们对人缺血性心衰心肌组织实施了m1A甲基化免疫共沉淀测序试图揭示人类心脏的m1A甲基化修饰图谱。我们同时在鼠缺血性心衰心脏中,检测了心肌梗死后不同时间点m1A及其甲基化修饰相关酶的表达,并筛选出去甲基化酶Alk B同源物3(Alk B homolog 3,ALKBH3),其基因水平总体显著上调,且随心梗时间延长,呈持续上调状态。为进一步探索ALKBH3依赖的m1A修饰对MI后心脏的修复作用,我们在MI小鼠体内注射了ALKBH3抑制剂进一步观察了其对MI后心脏保护的功能表型。本研究揭示了人类心力衰竭的心脏m1A甲基化修饰图谱,并对m1A修饰的关键酶ALKBH3在缺血心脏中的保护作用进行了初步探索。本研究的实施将为靶向RnA表观转录后修饰作为缺血性心脏病的诊疗提供潜在的理论依据及实验补充。第一部分缺血性心衰心脏中m1A甲基化修饰图谱改变目的:对人缺血性心衰的心脏组织进行了RnA甲基化免疫沉淀测序(methylatedRnA immunoprecipitation sequencing,MeRIP-seq)及数据分析,揭示人的正常及缺血性心衰心脏中m1A甲基化修饰图谱改变。方法:1.MeRIP测序:使用nanoDrop nD-1000仪测量每个样品的RnA浓度,采用Qubit3.对RnA定量及分析。GenSeq TM m1ARnA IP试剂盒(GenSeq)进行m1ARnA免疫沉淀反应。nEBnextUltra II DirectionalRnA Library Prep试剂盒对InputRnA样品,以及免疫沉淀后的IPRnA样品进行RnA测序文库构建。通过Bio Analyzer2100分析仪进行文库质检。在Illumina novaseq 6000测序仪进行高通量测序。经过Illumina novaseq 6000测序仪测序,图像分析,碱基识别和质控后,产生原始reads。对差异甲基化的编码基因进行GO和Pathway分析。2.mRnA测序:RnA定量质控、完整性质控和文库质量丰富MeRIP测序。用Ribo-Zero rRnA Removal Kits移除总RnA中的rRnAs,使用Tru Seq Stranded TotalRnA Library Prep Kit预处理RnA,构建测序文库。使用Bio Analyzer 2100仪器进行文库质控和定量。根据Illumina测序说明,将10 p M文库变性为单链DnA分子,在Illumina nova Seq 6000测序仪上进行测序。结果:通过MeRIP-seq测序分析显示,在正常心脏和缺血性心衰心脏中mRnA m1A的整体分布和m1A峰富集的分布没有明显的差别,两者都主要分布在编码序列区(Coding sequence,CDs),在起始密码子端附近m1A峰显著富集,3’非翻译区(3’Untranslated regions,3’UTR)区富集最少。相对于正常心脏组织,缺血性心衰心肌mRnA m1A甲基化修饰发生了显著变化。人心脏组织在正常和缺血性心衰两种状态下其mRnA m1A甲基化修饰均有特异性的富集,且m1A甲基化修饰差异程度大。GO/KEGG功能富集分析显示,mRnA m1A甲基化修饰发生了显著差异变化的转录本的功能与心肌收缩功能、氧化应激及心肌纤维化等相关。结合发生显著差异变化的mRnA

关键词：心肌梗死缺血性心衰 RnA甲基化 N1-甲基腺苷 AlkB同源物3 心脏修复

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基于深度学习的多物种多类别RnA修饰位点预测研究

基于深度学习的多物种多类别RNA修饰位点预测研究

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作者：王楠东北师范大学

学位级别：硕士

RnA修饰是发生在生物体中将初级转录RnA转化为成熟RnA的加工过程,是基因调控领域的重要组成部分。同时该修饰作为转录后水平的调控方式,参与多种重要的生物学过程。迄今为止,已有超过150种RnA的转录后修饰在生命领域被发现。RnA修饰可... 详细信息

RnA修饰是发生在生物体中将初级转录RnA转化为成熟RnA的加工过程,是基因调控领域的重要组成部分。同时该修饰作为转录后水平的调控方式,参与多种重要的生物学过程。迄今为止,已有超过150种RnA的转录后修饰在生命领域被发现。RnA修饰可以影响RnA剪接、RnA降解、蛋白质翻译和人体免疫调节等生物活动,在生物体的调节中起着不可或缺的作用。因此,对于已测得RnA基因修饰数据研究其修饰类型,有助于为科学家解释和发现RnA表观修饰调控提供新思路,更好地理解其分子机制和功能。虽然物理化学实验和基于高通量测序技术的RnA修饰位点识别方法一定程度上促进了RnA修饰研究的进展,并对RnA修饰的鉴定和生物功能的认识起到了积极的推动作用,但是完全通过生物实验以确定RnA修饰位点和类型不仅耗时且成本较高。因此,随着高分辨率实验数据的积累和大量计算模型的出现,使用生物信息学的方法对RnA序列信息进行分析预测和确定RnA修饰位点和类型是非常迫切和必要的,并且很快变成表观遗传领域的研究热点和前沿问题之一。近年来,已经有多个RnA修饰位点预测工具被发布。但是这些预测工具大部分都依靠于研究人员的先验知识,利用RnA修饰的单一或者多个特征构建预测模型,如何有效的选择特征对预测精度的提高带来了极大的挑战。此外一些预测方法只关注单一物种的单一类型或多种类型的RnA修饰位点,并且对小样本RnA修饰类型无法进行预测,导致相关研究人员缺乏真实有效的工具使用,因此这一研究领域仍然值得关注和深入探索,进行创新和改进。目前,深度学习算法在许多领域取得重大性的进展和突破,代表性的模型有长短期记忆网络。与标准的前馈神经网络不同,该方法使用人工循环神经网络架构,处理整个数据序列,挖掘出原始数据的潜在信息,并自行对相关特征进行选择和组合,这极大地避免了人工选择特征的主观性,因此依托深度学习算法改善和提高RnA修饰位点和类型的实验性能具有良好的应用和研究前景。鉴于此,本文利用深度学习框架和RnA序列信息构建RnA修饰位点和类型预测模型,是一种新式的多物种多类别RnA修饰位点预测器。该工具基于双向门控循环单元（BGRU）和迁移学习,充分利用多种RnA修饰位点数据及特征的相互关联,为不同类型的RnA修饰位点构建预测模型。为了有效训练和评估模型性能,本文的方法进行十折交叉验证并使用独立测试集,我们还与多种深度学习模型进行了对比,同时还与之前发布的3种可使用的RnA修饰位点预测工具进行对比。实验结果显示,本文的模型不仅比之前提出的预测工具相比具有更好的性能,而且能较为准确地对多物种多类别的RnA修饰位点进行预测。此外该模型的预测结果和性能也证明了在该研究领域具有发展潜力。

关键词：双向门控循环单元迁移学习 N1-甲基腺苷假尿苷 5-甲基胞嘧啶翻译后修饰

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