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The E3 ubiquitin ligase HUWE1 acts through the n-myc-DLL1-nOTCH1 signaling axis to suppress glioblastoma progression

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Cancer Communications 2022年第9期42卷 868-886页

作者： Ye Yuan Li-Hong Wang Xian-Xian Zhao Jiao Wang Meng-Si Zhang Qing-Hua Ma Sen Wei Ze-Xuan Yan Yue Cheng Xiao-Qing Chen Hong-Bo Zou Jia Ge Yan Wang Xia Zhang You-Hong Cui Tao Luo Xiu-Wu Bian Institute of Pathology and Southwest Cancer Center Southwest HospitalThird Military Medical University(Army Medical University)and Key Laboratory of Tumor ImmunopathologyMinistry of Education of ChinaChongqing 400038P.R.China Bio-Bank of Southwest Hospital Third Military Medical University(Army Medical University)Chongqing 400038P.R.China Department of Clinical Laboratory Southwest HospitalThird Military Medical University(Army Medical University)Chongqing 400038P.R.China Department of Oncology the Third Affiliated Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 401120P.R.China

Background:Elucidation of the post-transcriptional modification has led to novel strategies to treat intractable tumors,especially glioblastoma(GBM).The ubiquitin-proteasome system(UPS)mediates a reversible,stringent and stepwise post-translational modification which is closely associated with malignant processes of *** this end,developing novel therapeutic approaches to target the UPS may contribute to the treatment of this *** study aimed to screen the vital and aberrantly regulated component of the UPS in *** on the molecular identification,functional characterization,and mechanism investigation,we sought to elaborate a novel therapeutic strategy to target this vital factor to combat ***:We combined glioma datasets and human patient samples to screen and identify aberrantly regulated E3 ubiquitin *** database analysis and molecular and functional experiments in vivo and in vitro were used to evaluate the roles of HECT,UBA and WWE domain-containing E3 ubiquitin ligase 1(HUWE1)in ***9 synergistic activation mediator system and recombinant adeno-associated virus(rAAV)were used to endogenously overexpress full-length HUWE1 in vitro and in glioma orthotopic ***:Low expression of HUWE1 was closely associated with worse prognosis of GBM *** ubiquitination and subsequent degradation of n-myc mediated by HUWE1,leading to the inactivation of downstream Delta-like 1(DLL1)-nOTCH1 signaling pathways,inhibited the proliferation,invasion,and migration of GBM cells in vitro and in vivo.A rAAV dual-vector system for packaging and delivery of dCas9-VP64 was used to augment endogenous HUWE1 expression in vivo and showed an antitumor activity in glioma orthotopic ***:The E3 ubiquitin ligase HUWE1 acts through the n-myc-DLL1-nOTCH1 signaling axis to suppress GBM *** activity of rAAV dual-vector delivering dCas9-HUWE1 system uncovers a promising therapeutic strategy for GBM.

关键词： DLL1 E3 ubiquitin ligase glioblastoma HUWE1 n-myc nOTCH1 recombinant adenoassociated virus ubiquitin-proteasome system

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n-myc在造血和血液肿瘤中的作用机制研究进展

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中国实验血液学杂志 2013年第2期21卷 503-507页

作者：沈莉菁曹兰芳陈芳源上海交通大学医学院附属仁济医院血液科上海200127 上海交通大学医学院附属仁济医院儿科上海200127

n-myc癌基因在胚胎期造血细胞增殖、分化过程中起着重要作用。一旦机体发生血液恶性肿瘤时,其表达量可升高,并与不良预后显著相关。本文就n-myc的结构,对各系造血细胞的调控机制,参与各信号通路的交互作用,国内、外的过表达造模研究、... 详细信息

n-myc癌基因在胚胎期造血细胞增殖、分化过程中起着重要作用。一旦机体发生血液恶性肿瘤时,其表达量可升高,并与不良预后显著相关。本文就n-myc的结构,对各系造血细胞的调控机制,参与各信号通路的交互作用,国内、外的过表达造模研究、药物干预等方面的研究进展作一综述。

关键词： n-myc 癌基因造血系统血液肿瘤

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Inhibition of n-myc down regulated gene 1 in in vitro cultured human glioblastoma cells

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World Journal of Clinical Oncology 2012年第7期3卷 104-110页

作者： Harun M Said Buelent Polat Susanne Stein Mathias Guckenberger Carsten Hagemann Adrian Staab Astrid Katzer Jelena Anacker Michael Flentje Dirk Vordermark Department of Radiation Oncology University of Wuerzburg 97080 Würzburg Germany Department of Hematology and Oncology Johannes Gutenberg University Ⅲ Medical School 55101 Mainz Germany Department of neurosurgery Tumorbiology Laboratory University of Wuerzburg 97080 Würzburg Germany Department of Radiation Oncology Paul Scherer Institute CH-5100 Villingen Switzerland Department of Gynaecology and Obstetrics University of Wuerzburg 97080 Würzburg Germany Department of Radiation Oncology University-Halle-Wittenberg 06110 Halle Germany

AIM: To study short ds RnA oligonucleotides(si RnA)as a potent tool for artificially modulating gene expression of n-myc down regulated gene 1(nDRG1) gene induced under different physiological conditions(normoxia and hypoxia) modulating nDRG1 transcription, m RnA stability and translation. METHODS: A cell line established from a patient with glioblastoma multiforme. Plasmid DnA for transfections was prepared with the Endofree Plasmid Maxi kit. From plates containing 5 × 107 cells, nuclear extracts were prepared according to previous protocols. The p SUPERnDRG1 vectors were designed, two sequences were selected from the human nDRG1 c DnA(5'-GCATTATTGGCATGGGAAC-3' and 5'-ATGCAGAGTAACGTGGAAG-3'. reverse transcription polymerase chain reaction was performed using primers designed using published information on β-actin and hypoxia-inducible factor(HIF)-1α m RnA sequences in Gen Bank. nDRG1 m RnA and protein level expression results under different conditions of hypoxia or reoxygenation were compared to aerobic control conditions using the Mann-Whitney U test. Reoxygenation values were also compared to the nDRG1 levels after 24 h of hypoxia(P nsidered significant).RESULTS: si RnA- and iodoacetate(IAA)-mediated downregulation of nDRG1 m RnA and protein expression in vitro in human glioblastoma cell lines showed a nearly complete inhibition of nDRG1 expression when compared to the results obtained due to the inhibitory role of glycolysis inhibitor IAA. Hypoxia responsive elements bound by nuclear HIF-1 in human glioblastoma cells in vitro under different oxygenation conditions and the clearly enhanced binding of nuclear extracts from glioblastoma cell samples exposed to extreme hypoxic conditions confirmed the HIF-1 Western blotting results. COnCLUSIOn: nDRG1 represents an additional diagnostic marker for brain tumor detection, due to the role of hypoxia in regulating this gene, and it canrepresent a potential target for tumor treatment in human glioblastoma. T

关键词： n-myc down regulated gene 1 Short dsRnA oligonucleotides Human cancer diseases Brain cancer Radiotherapy

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n-myc Inhibition: Advances in neuroblastoma Treatment

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CellBio 2017年第3期6卷 27-34页

作者： Md Kamrul Hasan Moores Cancer Center University of California San Diego Health Sciences Dr La Jolla CA USA

neuroblastoma (nBL) is one of the most common solid tumors and around 15% of cancer mortality in children. Amplification of the n-myc proto-oncogene is strongly correlated with advanced disease and poor clinical outcome in nBL. Recent studies described that ubiquitin-specific protease 7 (USP7;also known as HAUSP) interacts with n-myc, induces deubiquitination and subsequent stabilization of n-myc that in-turn potentiates n-myc function, and treatment with the HAUSP inhibitor (P22077) blocked such effects.

关键词： neuroblastoma n-myc PI3K/mTOR PARP1 PD-L1 HAUSP

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n-myc下游调节基因1与肿瘤发生、发展及转移的关系

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上海医学 2008年第2期31卷 140-143页

作者：马少飞陈嘉薇上海交通大学附属第一人民医院病理科 200080

恶性肿瘤是危害人类健康最严重的一类疾病。目前，临床研究领域主要集中在肿瘤的早期发现和寻找新的有效的治疗手段。新的肿瘤标记物的发现可以为恶性肿瘤的诊断和治疗提供很大的帮助。n-myc下游调节基因1（nDRG1）是新近发现的与细胞... 详细信息

恶性肿瘤是危害人类健康最严重的一类疾病。目前，临床研究领域主要集中在肿瘤的早期发现和寻找新的有效的治疗手段。新的肿瘤标记物的发现可以为恶性肿瘤的诊断和治疗提供很大的帮助。n-myc下游调节基因1（nDRG1）是新近发现的与细胞分化有关的基因，能够被多种生理或病理因素刺激诱导表达。尽管其确切功能仍不十分清楚，但是它在恶性肿瘤中的异常表达引起许多学者的兴趣和关注，对它的研究也不断增多。本文就nDRG1与肿瘤的相关研究进展作一综述。

关键词： n-myc 肿瘤发生调节基因转移恶性肿瘤相关研究进展肿瘤标记物 nDRG1

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C-myc、n-myc在髓母细胞瘤中的表达及其与预后的关系

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华西医科大学学报 2001年第1期32卷 120-122页

作者：刘艳辉毛伯镛吴浩强陈越高立达华西医科大学附属第一医院神经外科成都610041 香港中文大学威尔斯亲王医院病理解剖及细胞学系

目的　了解细胞核转录因子 C- myc、n - m yc在髓母细胞瘤中的表达及其与预后的关系 ,以及在成人和儿童患者中的表达差异。方法　采用免疫组化 ABC法对 2 1例成人和 14例儿童髓母细胞瘤石蜡切片进行免疫组化检测 ,并结合随访资料进行生... 详细信息

目的　了解细胞核转录因子 C- myc、n - m yc在髓母细胞瘤中的表达及其与预后的关系 ,以及在成人和儿童患者中的表达差异。方法　采用免疫组化 ABC法对 2 1例成人和 14例儿童髓母细胞瘤石蜡切片进行免疫组化检测 ,并结合随访资料进行生存曲线分析。结果　在全部病例中 ,C- myc有 5例表达 ,阳性率为 14.3% ( 5 /35 ) ,n- m yc在石蜡切片中未见表达 ;C- myc在成人患者中的表达 ( 1例 )明显低于儿童患者中的表达 ( 4例 )。生存曲线分析表明 C- myc的表达与否与预后无关。结论　 C- m yc可能与髓母细胞瘤的发生有关 ,但与预后无关。儿童髓母细胞瘤的遗传学异常现象要高于成人。 n-

关键词：髓母细胞瘤 C-myc n-myc 基因表达预后

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n-myc下游调控基因2在中枢神经系统相关疾病中作用的研究进展

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临床麻醉学杂志 2018年第4期34卷 404-406页

作者：程浩唐君嵇晴南京大学医学院附属金陵医院解放军南京总医院麻醉科 210002

n-myc下游调控基因（n-myc downstream regulated gene,nDRG）家族是近年来新发现的一个基因家族,家族成员包括nDRG1、nDRG2、nDRG3和nDRG4。Deng等从正常成人大脑c DnA文库中通过消减杂交法识别得到了nDRG2。nDRG2与nDRG1和nDRG3有57%... 详细信息

关键词：中枢神经系统肌钙蛋白 n-myc 缺血半暗带区星形细胞瘤组织胶质细胞瘤调控基因星形胶质致密部神经退行性疾病老年斑抑郁症神经原纤维缠结成肌细胞肌细胞生成素大脑皮质相关疾病研究进展

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不同干预方法对血管性痴呆大鼠神经再生及脑组织n-myc蛋白表达的影响

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中风与神经疾病杂志 2015年第7期32卷 616-618页

作者：邢雪松吕威力吴溪婷沈阳医学院解剖学教研室辽宁沈阳110034 沈阳医学院病理学教研室辽宁沈阳110034 沈阳医学院信息技术中心计算机教研室辽宁沈阳110034

目的探讨不同干预方法对血管性痴呆大鼠神经再生及脑组织n-myc蛋白表达的影响。方法雄性Wistar大鼠实验随机分为4组:假手术组,模型组,训练组,b FGF组。采用两血管阻断加硝普钠降压法制作大鼠血管性痴呆(VD)动物模型,用HE、和免疫组织化... 详细信息

目的探讨不同干预方法对血管性痴呆大鼠神经再生及脑组织n-myc蛋白表达的影响。方法雄性Wistar大鼠实验随机分为4组:假手术组,模型组,训练组,b FGF组。采用两血管阻断加硝普钠降压法制作大鼠血管性痴呆(VD)动物模型,用HE、和免疫组织化学方法检测海马组织n-myc蛋白的表达及穿梭箱训练和b FGF的干预作用。结果随着脑缺血再灌注3 d缺血海马神经元n-myc阳性细胞明显增多,随缺血再灌注时间的延长逐渐增多,14 d达高峰。应用穿梭箱训练和b FGF的干预后n-myc阳性细胞明显增加。结论穿梭箱训练和b FGF促进神经再生及缺血脑组织n-myc蛋白的表达,提示穿梭箱训练和b FGF促进神经再生作用可能由n-myc信号介导。

关键词：行为学训练 n-myc 神经再生增殖大鼠

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前列腺癌组织中n-myc、p53的表达及其临床意义

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临床与实验病理学杂志 2019年第1期35卷 10-13页

作者：何桂芳黄晓娟郑露露张力徐凌凡梁朝朝蔡永萍尹玉安徽医科大学病理学教研室合肥230032 安徽医科大学第一附属医院泌尿外科合肥230022

目的探讨n-myc、p53在前列腺癌组织中的表达、两者的相关性及其临床意义。方法收集2015～2016年安徽医科大学第一附属医院行前列腺手术的前列腺癌患者63例及前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)患者50例,采用免疫组化MaxVisio... 详细信息

目的探讨n-myc、p53在前列腺癌组织中的表达、两者的相关性及其临床意义。方法收集2015～2016年安徽医科大学第一附属医院行前列腺手术的前列腺癌患者63例及前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)患者50例,采用免疫组化MaxVision法检测病理组织中n-myc、p53的表达。结果 n-myc、p53在前列腺癌组织中的表达均升高(P n-myc、p53中表达与有无骨转移和TnM分期具有相关性(P 0. 05)。另外,p53表达与Gleason评分亦相关。结论 n-myc和p53在前列腺癌中呈高表达,可能共同参与前列腺癌的恶性进展和转移,有望成为检测前列腺癌转移的新靶点。

关键词：前列腺肿瘤前列腺增生 n-myc p53 免疫组织化学

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miR-221促进神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞n-myc表达和细胞增殖

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基础医学与临床 2016年第10期36卷 1329-1334页

作者：谭正兰何晓燕陈卉刘姗余朝文邹琳重庆医科大学附属儿童医院临床分子医学中心儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地重庆400014

目的探讨过表达miR-221对神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中n-myc表达及其细胞增殖能力的影响。方法构建miR-221过表达慢病毒载体并建立稳定转染细胞系,实验设未处理组、空载组和miR-221组,以实时定量荧光PCR(RT-q PCR)检测miR-221表达;以RT-q ... 详细信息

目的探讨过表达miR-221对神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中n-myc表达及其细胞增殖能力的影响。方法构建miR-221过表达慢病毒载体并建立稳定转染细胞系,实验设未处理组、空载组和miR-221组,以实时定量荧光PCR(RT-q PCR)检测miR-221表达;以RT-q PCR和Western blot检测n-myc mRnA及蛋白表达;流式细胞术检测细胞周期;CCK8法检测细胞增殖。结果经测序证实慢病毒载体构建成功,与未处理的SH-SY5Y细胞相比,稳定表达miR-221的SH-SY5Y细胞(miR-221组)miR-221表达升高约7倍(Pn-myc mRnA和蛋白表达水平较未处理组显著增多(Pn-myc的表达,并可能通过促发细胞从G0/G1期向S期转化促进细胞增殖。

关键词：神经母细胞瘤 n-myc 微小RnA-221 细胞增殖细胞周期

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