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塞拉菌素合成工艺及铑催化n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类化合物的反应研究

塞拉菌素合成工艺及铑催化N-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类化合物的反应...

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作者：黄友纯浙江大学

学位级别：硕士

药物开发过程中的核心挑战是如何降低生产成本、减少生产和环境压力、提高研发效率、加速先导化合物的发现。过渡金属催化已成为当今药物合成中最重要的反应类型之一,在基础研究和原料药工业合成中得到广泛应用。因此本论文重点围绕过... 详细信息

药物开发过程中的核心挑战是如何降低生产成本、减少生产和环境压力、提高研发效率、加速先导化合物的发现。过渡金属催化已成为当今药物合成中最重要的反应类型之一,在基础研究和原料药工业合成中得到广泛应用。因此本论文重点围绕过渡金属参与的催化氢化反应、碳氢键活化反应,开展抗寄生虫药塞拉菌素的合成工艺研究及n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类药物优势骨架的合成研究,以解决药物开发过程中的关键问题:设计低成本、可工业化的合成路线来满足原料药的生产;开发高效的合成方法来构建药物优势骨架或进行药物后期修饰拓展多样性化学空间来满足创新药物开发的需求。本论文的第一部分主要以过渡金属参与的催化氢化反应为重点开展抗寄生虫原料药塞拉菌素的合成工艺研究。塞拉菌素具有高效、安全、广谱、低毒等优点,注射、口服效果优良,对于其进行合成工艺的研究具有重大的应用价值。本论文综述了现有的合成工艺,设计了以多拉菌素作为起始原料,经脱糖、氧化、肟化、氢化共四步反应制备得到塞拉菌素原料药。结合高分辨HPLC-TOF MS分析反应过程、可能杂质,开展关键中间体精制条件优化、过渡金属催化氢化反应因素研究,最终确定了最优反应条件:(1)以2%盐酸异丙醇溶液脱除C-13位上的一分子糖,减少脱二糖副产物的比例;(2)以活性二氧化锰作为氧化剂将C-5位的羟基氧化成羰基,反应氧化选择性高;(3)采用盐酸羟胺水溶液将C-5位的羰基肟化,粗品以2.5倍体积质量比的乙腈作为重结晶溶剂,在40 C条件下经两次重结晶,目标产物纯度可达95%以上;(4)以0.05当量威尔金森催化剂为催化剂、丙酮为反应溶剂,在室温、3-4 bar的氢气压力条件下,对C-22,23位双键进行选择性还原,粗品以4倍体积质量比的甲苯作为重结晶溶剂在60 C条件下经两次重结晶得到纯度为97.2%的终产物塞拉菌素。本研究开发的合成路线综合四步总收率(摩尔收率)为44.9%,纯度可达97.2%,降低了合成工艺中成本占比最高的威尔金森催化剂的用量,操作简便,有利于工业化生产。本论文的第二部分以过渡金属催化的碳氢键活化反应为重点开展n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类药物优势骨架的合成反应研究。异羟肟酸类杂环骨架是许多药物和生物活性分子的核心骨架单元,考虑到其在制药领域的潜在应用性,发展便捷、高效的合成方法完成该类优势杂环骨架的快速多样性构建具有重要意义。过渡金属铑催化的卡宾前体参与的导向碳氢键活化/环化反应具有原子经济性、反应高效等特点,已成为构筑n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类杂环骨架化合物的有效方法之一。此类反应所用到的卡宾前体主要分三类,其中重氮化合物易爆炸和高毒,碘叶立德底物范围受限不利于结构衍生,因此这两类卡宾前体的应用均受到了一定限制。近年来,硫叶立德具有稳定、安全、易制备等优点,已成为过渡金属催化的碳氢键活化反应中的新型卡宾替代物。以硫叶立德为卡宾前体、过渡金属催化的导向碳氢键活化方法为n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类化合物的构建提供了一种有吸引力的途径。但目前已报道的方法大部分需要贵金属银盐或复合催化体系参与,一般不能在含水体系进行。基于上述问题,本论文从n-甲氧酰胺类反应底物出发,以硫叶立德为卡宾前体,通过对影响反应的各个因素(溶剂、温度、添加剂、催化剂种类等)进行筛选,获得结果如下:(1)以5 mol%商品化的[Cp*Rh Cl]为催化剂,无需贵金属银盐Ag Sb F参与,以四氢呋喃-水为溶剂的最优反应条件可高效合成n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类化合物;(2)底物普适性高,可耐受底物的电子效应、位阻效应等,已完成共计24个底物拓展,收率在44%-89%;(3)以天然氨基酸为起始原料合成了含非天然氨基醇侧链的n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类化合物;(4)在克级规模实现了反应的放大,并开展了药物后期修饰、骨架转化等研究;(5)初步机理研究发现该反应中水可以作为替代配位分子加速活性Rh(III)中间体的生成,从而促进n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类化合物的合成。综上,本研究开发的催化体系简单无需复合催化体系、反应条件温和、底物普适性高、官能团耐受性好,可为新药发现提供多样的先导化合物库,有一定的应用潜力。

关键词：塞拉菌素合成工艺 n-甲氧基二氢嘧啶-2-酮类化合物药物后期修饰

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