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Prader-Willi综合征基因Necdin调控心脏收缩的机制研究

Prader-Willi综合征基因Necdin调控心脏收缩的机制研究

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作者：龚紫姗中南大学

学位级别：硕士

Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)是一种罕见的遗传性神经系统发育疾病,由母系印迹的15号染色体q11-13区域的异常所导致,发病率约为1/15000。PWS患者的主要临床特征为性发育异常,过度肥胖,智力发育迟缓。同时,心血管疾病... 详细信息

Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)是一种罕见的遗传性神经系统发育疾病,由母系印迹的15号染色体q11-13区域的异常所导致,发病率约为1/15000。PWS患者的主要临床特征为性发育异常,过度肥胖,智力发育迟缓。同时,心血管疾病也是PWS患者的常见临床表型之一,但是其致病分子机制尚不明确。本研究以PWS相关基因Necdin敲除小鼠模型作为研究对象,探索其心脏的表型及其具体分子机制。我们的研究将有助于发现心脏功能调控的新机制,同时促进PWS的诊治。方法我们前期构建了Necdin纯合敲除小鼠模型,并利用多普勒超声、冰冻切片和心脏电生理等手段分析了Necdin对小鼠心脏功能的影响。在机制研究中,我们通过酵母双杂交筛选与Necdin互作的蛋白质,并利用免疫共沉淀验证了相互作用。最后我们通过对小鼠左心室壁心肌AAV病毒注射进行了小鼠心脏表型的挽救研究。结果***纯合敲除小鼠4月龄时心脏的射血分数和左心室的收缩分数显著低于野生型小鼠,心肌细胞的收缩、舒张速度以及收缩的长度都出现了明显下降,但10月龄时才出现心脏肥大、心肌纤维化的心肌病形态学表型。2.对酵母双杂交筛选出的Necdin互作蛋白进行分析,发现Necdin与非肌肌球蛋白轻链myl12a相互作用并通过泛素化途径正向调控其稳定性。然后选择与蛋白稳定性相关的HSP90分子伴侣SGT1进行蛋白质相互作用验证,发现Necdin、myl12a和SGT1三者之间存在相互作用。3.在H9C2细胞中过表达SGT1后,myl12a的蛋白水平上升,利用RNAi对SGT1进行干扰,myl12a的蛋白水平显著下降,并且这是通过调节myl12a的泛素化达成的。干扰SGT1以及加以HSP90抑制剂后,Necdin无法对myl12a的蛋白水平进行调节,表明Necdin对myl12a的调控依赖于SGT1-HSP90复合体。4.在心肌中借助AAV病毒工具特异性过表达myl12a后,可以挽救Necdin基因敲除小鼠心脏收缩障碍这一心肌病表型。结论本课题通过Necdin纯合敲除小鼠对Necdin影响心脏功能所致的表型和调控的具体分子机制进行了研究,证明Necdin缺失产生的心肌病表型存在年龄依赖,是通过SGT1-HSP90复合体参与调控了myl12a的蛋白稳定性从而调节心肌功能。体外进行心肌病毒注射过表达myl12a可以挽救Necdin敲除小鼠的心肌病表型,阐明了myl12a在Necdin缺失导致小鼠心肌病中的重要作用。图18幅,表11个,参考文献58篇

关键词： Prader-Willi综合征心肌病 Necdin myl12a SGT1-HSP90

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