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mitoq-mediated Autophagy:A Novel Strategy for Precise Radiation Protection

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IMP & HIRFL Annual Report 2022年第1期 162-163页

作者： Sun Chao Bao Xingting Shi Zheng Zhang Hong 不详

There were signi cant differences in energy metabolism between normal and tumor cells(normal cells depend on mitochondrial respiration for energy supply,while tumor cells rely on aerobic glycolysis)^([1,2]).Based on this difference,this study aims to provide a new therapeutic strategy for precise radiation protection of normal cells through utilizing selective autophagy induced by mitoq-constructed pseudo-mitochondrial membrane potential(PMMP)by targeting mitochondrial *** cells HA.

关键词： metabolism mitoq utilizing

mitoq减轻血管紧张素Ⅱ诱导的足细胞线粒体氧化应激的作用及其机制

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武汉大学学报（医学版） 2021年第1期42卷 36-40页

作者：朱子敬陈朝威胡继佳马屹茕梁伟丁国华武汉大学人民医院肾内科湖北武汉430060

目的:探讨靶向线粒体抗氧化剂mitoq在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导足细胞线粒体氧化应激中的作用及其机制。方法:体外培养人足细胞,分为正常对照组、AngⅡ刺激组和AngⅡ+mitoq组(A+mitoq)。MitoSOX染色观察线粒体活性氧(mtROS)含量。MitoTra... 详细信息

目的:探讨靶向线粒体抗氧化剂mitoq在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导足细胞线粒体氧化应激中的作用及其机制。方法:体外培养人足细胞,分为正常对照组、AngⅡ刺激组和AngⅡ+mitoq组(A+mitoq)。MitoSOX染色观察线粒体活性氧(mtROS)含量。MitoTracker Red染色观察线粒体形态。Western印迹检测线粒体分裂相关蛋白Drp1、p-Drp1、Fis1,及线粒体融合相关蛋白Mfn2、OPA1表达水平。线粒体膜电位检测试剂盒检测线粒体膜电位(MMP)。ATP含量检测试剂盒检测ATP含量。流式细胞术评估足细胞凋亡率。结果:相较于AngⅡ刺激组,mitoq干预后,足细胞mtROS含量和凋亡率显著减少,线粒体分裂和Drp1、p-Drp1、Fis1蛋白表达水平均显著下降,Mfn2、OPA1蛋白表达水平、线粒体膜电位、细胞ATP含量均显著增加(均Pmitoq可减轻AngⅡ诱导足细胞线粒体氧化应激,其机制可能与抑制线粒体分裂有关。

关键词：足细胞 mitoq 血管紧张素Ⅱ 线粒体分裂氧化应激

mitoq通过NIX介导的线粒体自噬对肺腺癌A549细胞迁移及凋亡的影响

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安徽医科大学学报 2021年第7期56卷 1037-1041页

作者：刘鹏程张晔陈晓宇赵大海安徽医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科合肥230601 安徽医科大学组织胚胎学教研室合肥230032

目的探讨mitoquinone(mitoq)通过NIX介导的线粒体自噬对人肺腺癌A549细胞迁移及凋亡的影响。方法不同浓度的mitoq诱导A549细胞12 h,利用CCK-8检测细胞存活率,细胞划痕实验检测细胞迁移能力,Western blot检测NIX、p62及Bax等线粒体自噬... 详细信息

目的探讨mitoquinone(mitoq)通过NIX介导的线粒体自噬对人肺腺癌A549细胞迁移及凋亡的影响。方法不同浓度的mitoq诱导A549细胞12 h,利用CCK-8检测细胞存活率,细胞划痕实验检测细胞迁移能力,Western blot检测NIX、p62及Bax等线粒体自噬及凋亡相关蛋白表达。结果与对照组比较,各mitoq组细胞发生明显的增殖及细胞迁移抑制。并且随着凋亡的发生,自噬促进相关蛋白NIX表达上调,自噬抑制相关蛋白p62表达下调,凋亡促进相关蛋白BaX表达上调,并且伴随着mitoq浓度的升高差异有统计学意义(Pmitoq组细胞表现出迁移及增殖能力下降,线粒体自噬及凋亡水平升高。结论mitoq能抑制A549细胞的迁移及增殖,促进A549细胞凋亡,其机制可能与mitoq调节线粒体自噬通路上的关键分子诱导A549细胞自噬有关,该自噬的关键分子可能为NIX蛋白。

关键词： mitoq NIX A549 自噬凋亡

mitoq减轻蛛网膜下腔出血大鼠早期脑线粒体氧化应激

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神经解剖学杂志 2022年第4期38卷 423-427页

作者：董玉书陈立刚邹正郝广志梁国标中国人民解放军北部战区总医院神经外科沈阳110016

目的:研究线粒体靶向抗氧化剂mitoq对蛛网膜下腔出血(SAH)模型大鼠氧化应激的作用及分子机制。方法:雄性SD大鼠分为假手术组(sham)、SAH模型组和不同剂量mitoq处理组。利用血管穿孔法制备SAH大鼠模型,mitoq组大鼠模型制备后通过腹腔分... 详细信息

目的:研究线粒体靶向抗氧化剂mitoq对蛛网膜下腔出血(SAH)模型大鼠氧化应激的作用及分子机制。方法:雄性SD大鼠分为假手术组(sham)、SAH模型组和不同剂量mitoq处理组。利用血管穿孔法制备SAH大鼠模型,mitoq组大鼠模型制备后通过腹腔分别注射1、5和10 mg/kg mitoq处理。利用改良的Garcia实验和平衡木实验(BBT)检测大鼠的神经功能改变,利用商品化试剂盒检测线粒体ROS水平、细胞内丙二醛(MDA)和ATP变化。结果:和假手术组大鼠相比,SAH术后48 h,5 mg/kg mitoq处理可明显改善SAH大鼠神经功能(Pmitoq通过减轻蛛网膜下腔出血大鼠线粒体氧化应激反应发挥保护作用。

关键词： mitoq 蛛网膜下腔出血活性氧三磷酸腺苷线粒体氧化应激大鼠

mitoq保护mtDNA减轻肠缺血/再灌注致肠屏障损伤的作用及机制研究

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MitoQ保护mtDNA减轻肠缺血/再灌注致肠屏障损伤的作用及机制研究

作者：胡琼源东南大学

学位级别：硕士

背景:缺血/再灌注是临床上一项重大地挑战,尤其发生在胃肠道上。肠道是对缺血最敏感的组织器官之一。肠缺血/再灌注(intestinal ischemia reperfusion,I/R)损伤作为外科危急重症,常见于严重的创伤,感染,休克。随着近年来研究的深入,肠... 详细信息

背景:缺血/再灌注是临床上一项重大地挑战,尤其发生在胃肠道上。肠道是对缺血最敏感的组织器官之一。肠缺血/再灌注(intestinal ischemia reperfusion,I/R)损伤作为外科危急重症,常见于严重的创伤,感染,休克。随着近年来研究的深入,肠道被认为是诱发多功能脏器衰竭的因素。肠缺血/再灌注损伤后,不仅可以引起肠组织的局部损害,而且由于肠屏障功能障碍将会进一步导致细菌和毒素移位到体内循环,引起网状内皮系统发生系列反应,促炎症细胞因子大量释放入血,并进一步在循环系统弥散,导致毒血症、休克等,继而损害肝、肺、肾等多个器官,最终导致患者死亡。近年来,尽管在缺血/再灌注损伤的防治和机制研究中已经取得了很大的进展,但如何有效地预防和减轻缺血/再灌注损伤仍然是临床工作者们面临的重要难题。有研究表明氧化应激和线粒体功能障碍在缺血/再灌注损伤中发挥了重要作用。线粒体DNA(mtDNA)易受到氧化应激损伤。但缺血/再灌注损伤与mtDNA之间的关系尚不明确。mitoq是目前研究最多和应用最广泛的线粒体靶向抗氧化剂。由TPP+与辅酶Q10的苯醌部分通过一个十碳脂肪链共价结合构成。近年来研究证实mitoq在不断地清除过氧化氢、过氧亚硝酸盐、超氧化物,保护线粒体对抗脂质过氧化。对于mitoq在缺血/再灌注的作用并不明确。本研究旨在探讨mtDNA损伤在肠缺血/再灌注致肠屏障功能损伤的研究,以及mitoq保护mtDNA减轻肠屏障功能破坏的作用机制。方法:1、小鼠肠缺血/再灌注损伤模型:结扎肠系膜上动脉,30min后打开结扎部位让肠黏膜重新获得血液灌注并持续6h。IEC-6细胞缺血/再灌注的体外模型:将IEC-6细胞缺氧6h,复氧14h。为了验证肠缺血/再灌注能引起mtDNA的氧化损伤,通过免疫荧光的方法来检测IEC-6细胞中8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG),通过线粒体的红色荧光探针Mitotracker Red来标定IEC-6细胞中的线粒体,观察8-OHdG是否与线粒体重合。同时,通过实时荧光定量PCR来检测小肠组织及IEC-6细胞中mtDNA拷贝数及mtDNA基因转录水平的变化。2、为了明确在上述缺血/再灌注动物模型和细胞模型中是否存在线粒体功能障碍,通过试剂盒对肠组织及IEC-6细胞中的ATP进行检测。同时,还通过荧光探针JC-1对IEC-6细胞线粒体膜电位进行检测。3、为了明确mitoq是否能够通过保护mtDNA来减轻小鼠肠缺血/再灌注引起的肠黏膜损伤。通过免疫荧光、western blot来检测肠屏障紧密黏膜蛋白的形态及表达。HE染色通过chiu’s评分评价肠道损伤程度。通过Tunel染色检测肠组织及IEC-6细胞中凋亡细胞的比率。对H9c2细胞进行Annexin V/PI共染色,然后经流式细胞仪分析其中凋亡细胞的比率。同时,为了明确mitoq对mtDNA以及线粒体功能的保护作用,也检测了 H9c2细胞中8-OHdG的含量,mtDNA拷贝数,mtDNA基因转录水平,线粒体膜电位以及细胞中ATP水平。4、为了探讨mitoq减轻mtDNA损伤的机制,对肠组织及IEC-6细胞中的MDA,GSH-x,ROS以及线粒体内超氧化物含量进行了检测。结果:1、在缺血/再灌注实验中都发现,缺血/再灌注导致了 8-OHdG的大量生成,且大部分与线粒体重合。PCR的结果提示mtDNA拷贝数和基因转录水平均明显降低。这些结果表明肠缺血/再灌注损伤与mtDNA损伤有关;2、动物实验和细胞实验都证实,缺血/再灌注导致细胞内ATP水平明显降低。细胞实验证明,缺血/再灌注后IEC-6细胞线粒体膜电位明显降低。这些结果表明缺血/再灌注引起了细胞线粒体功能障碍;3、mitoq预处理能使小鼠肠缺血/再灌注后的肠道粘膜损伤及肠屏障功能得以改善。在细胞实验中mitoq能明显抑制缺氧/复氧导致的细胞死亡。在细胞实验中都证明,mitoq能使Tunel阳性的细胞数减少,使Annexin V染色阳性的细胞比率降低,表明mitoq能够抑制缺血/再灌注引起的细胞凋亡。同时,在动物实验和细胞实验中都发现mitoq能够有效的防止缺血/再灌注引起的8-OHdG的生成以及mtDNA拷贝数与mtDNA基因转录水平的下降。mitoq还防止了缺血/再灌注引起的ATP水平的降低和线粒体膜电位的下降。此外,mitoq还进一步保护了缺血/再灌注引起的肠屏障的损伤。这些结果表明mitoq可以通过保护mtDNA,减轻线粒体功能障碍,抑制细胞凋亡,保护肠屏障功能来减轻小鼠肠缺血/再灌注损伤;4、mtDNA特别容易受到氧化应激损伤。mitoq能够明显抑制缺血/再灌注引起的MDA、以及活性氧的生成。结论:本实验研究结果表明:mtDNA损伤在小鼠肠缺血/再灌注损伤中发挥了重要的作用;mitoq可通过保护mtDNA减

关键词： mitoq 缺血/再灌注氧化应激损伤线粒体损伤

mitoq上调NRF2/PINK1通路缓解H2O2引起的角质形成细胞线粒体功能障碍

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MitoQ上调NRF2/PINK1通路缓解H2O2引起的角质形成细胞线粒体功能...

作者：赵燕浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的氧化应激是白癜风发病因素之一,角质形成细胞氧化损伤对其发病具有重要影响。本研究通过明确抗氧化中枢调控分子NRF2对线粒体自噬经典信号通路PINK1/Parkin的调控作用,探讨其对角质形成细胞异常的影响,及靶向线粒体抗氧化剂mitoq在... 详细信息

目的氧化应激是白癜风发病因素之一,角质形成细胞氧化损伤对其发病具有重要影响。本研究通过明确抗氧化中枢调控分子NRF2对线粒体自噬经典信号通路PINK1/Parkin的调控作用,探讨其对角质形成细胞异常的影响,及靶向线粒体抗氧化剂mitoq在其中的干预作用。期望丰富白癜风发病的理论基础,为白癜风治疗提供新策略。方法1临床样本检测:收集健康组及白癜风患者组表皮组织,免疫荧光观察NRF2、PINK1、Parkin和LC3的表达。2细胞实验:(1)CCK8筛选H2O2处理人永生化角质形成细胞株(HaCaT细胞)的最适浓度;(2)DCFH-DA荧光探针法检测ROS水平;(3)蛋白质免疫印迹(Western blot)检测NRF2、线粒体自噬相关蛋白P1NK1、Parkin和LC3表达;(4)DAPI荧光染色观察细胞凋亡;(5)GreenNucTM活细胞Caspase-3活性检测试剂盒检测细胞凋亡;(6)应用Mito-Tracker Red CMXRos和Annexin V-FITC染色检测线粒体膜电位变化与细胞凋亡;(7)透射电镜观察线粒体形态;(8)流式检测术检测细胞凋亡。结果1.免疫荧光观察结果表明,白癜风患者皮损组织NRF2、PINK1、Parkin和LC3表达较健康对照下调。2.H2O2诱导HaCaT细胞损伤的最适浓度为900 μM。3.H2O2处理HaCaT细胞后,NRF2、PINK1、Parkin和LC3表达下调:细胞凋亡增加;ROS水平升高,mitoq上调H2O2处理的HaCaT细胞中NRF2、PINK1、Parkin和LC3表达,抵抗H2O2诱导的细胞凋亡,减少H2O2引起的ROS产生。***通过NRF2缓解H2O2引起的线粒体的形态和自噬异常、细胞凋亡。***通过PINK1弱化H2O2引起的线粒体膜电位下降与细胞凋亡。结论本研究确证了白癜风患者皮损组织NRF2和PINK1/Parkin轴表达下调,mitoq通过NRF2/PINK1通路,减轻H2O2诱导的角质形成细胞线粒体形态异常,促进线粒体自噬蛋白表达上调,增强细胞活力,减少细胞凋亡,保护细胞免受氧化损伤,为深入理解角质形成细胞氧化损伤参与白癜风发病提供了重要实验基础,为临床治疗白癜风提供新策略。

关键词：白癜风角质形成细胞氧化应激线粒体自噬 NRF2 PINK1/Parkin轴 mitoq

mitoq减轻血管紧张素Ⅱ诱导足细胞线粒体损伤的作用及其机制

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MitoQ减轻血管紧张素Ⅱ诱导足细胞线粒体损伤的作用及其机制

作者：朱子敬武汉大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:近年来慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）的发病率显著上升,严重威胁人类健康。足细胞及其足突构成肾小球滤过率屏障的最后一层、也是最重要的一层,最近研究表明线粒体形态和功能异常可介导足细胞损伤,从而参与... 详细信息

研究背景与目的:近年来慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）的发病率显著上升,严重威胁人类健康。足细胞及其足突构成肾小球滤过率屏障的最后一层、也是最重要的一层,最近研究表明线粒体形态和功能异常可介导足细胞损伤,从而参与CKD的进展[1]。在临床中,CKD患者均伴有不同程度的肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system,RAS）激活,作为RAS的主要作用分子[2],血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,AngⅡ）可导致足细胞线粒体功能障碍及细胞损伤[3],因此维持足细胞线粒体形态及功能的稳定为保护足细胞及防治CKD提供了新方法。mitoq（mitoquinone）是新一代线粒体抗氧化剂,主要成分是三苯基磷阳离子（TPP）与辅酶Q10,亲脂性的TPP结构使得mitoq具有线粒体靶向作用[4]。已有研究表明,在糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease,DKD）中,mitoq可减轻肾脏氧化应激,发挥类似ACEI药物的肾脏保护作用[5],也有研究报道mitoq可减轻肾脏缺血再灌注诱导的肾小管上皮细胞的线粒体损伤[6],但mitoq对足细胞线粒体形态和功能的影响未见报道。本研究通过构建AngⅡ输注小鼠模型及体外培养人足细胞,评估mitoq能否减轻AngⅡ诱导的足细胞损伤,并对其作用机制进行探讨。方法:第一部分:C57BL/6小鼠随机分为4组:生理盐水输注组（n=5）、mitoq单独处理组（n=5）、AngⅡ输注组（n=5）、mitoq干预组（n=5）。分别置入含有生理盐水或AngⅡ溶液的渗透性微量泵(AngⅡ输注速度为700ng·kg-1·min-1;mitoq为腹腔注射,5mg/kg,2次/周)。收集各组小鼠24小时尿液以测量尿蛋白,并于造模后28天处死动物、留取肾脏标本。体外培养人足细胞,分组:正常对照组、mitoq单独处理组、AngⅡ刺激组、mitoq 50n M干预组、mitoq 100n M干预组。透射电镜观察小鼠肾小球足细胞足突、基底膜及线粒体超微结构。免疫印迹法检测小鼠肾小球及人足细胞线粒体分裂蛋白Fis1、Drp1及融合蛋白Mfn2、Opa1表达。DHE红色荧光染色观察小鼠肾小球活性氧。Mito Tracker荧光染色观察人足细胞线粒体形态。H2-DCFDA染色检测活性氧水平。JC-1染色检测体线粒体膜电位水平。酶标仪评估ATP含量。流式检测足细胞凋亡。第二部分:动物模型构建及肾脏组织标本采集同上,体外培养人足细胞分组同上。免疫印迹法检测小鼠肾小球及人足细胞Nrf2、Keap1表达。免疫荧光观察小鼠肾小球Nrf2及Synaptopodin共定位改变。免疫荧光检测人足细胞Nrf2核移位改变。第三部分:体外培养人足细胞,分组:正常对照组;AngⅡ刺激组;mitoq 100n M干预组;AngⅡ+mitoq+Nrf2 si RNA组。Mito Tracker荧光染色观察线粒体形态。免疫印迹法检测Opa1、Mfn2、Drp1及Fis1表达。H2-DCFDA染色观察活性氧。JC-1染色检测线粒体膜电位。酶标仪评估ATP含量。流式检测细胞凋亡。结果第一部分:（1）AngⅡ输注诱导小鼠蛋白尿增加、足细胞足突发生广泛性融合,mitoq干预明显减轻蛋白尿及足细胞损伤;（2）AngⅡ刺激诱导小鼠肾小球足细胞及体外培养人足细胞线粒体分裂,mitoq干预减少线粒体分裂;（3）AngⅡ刺激诱导小鼠肾小球及人足细胞Opa1、Mfn2表达减少,Drp1、Fis1表达增加,mitoq干预逆转上述改变;（4）AngⅡ输注诱导小鼠肾小球活性氧明显增加,mitoq干预可减少活性氧。（5）AngⅡ诱导人足细胞线粒体功能障碍（活性氧增加,线粒体膜电位和ATP含量下降）,mitoq干预明显改善线粒体功能;（6）AngⅡ刺激诱导人足细胞凋亡增加,mitoq干预可减少凋亡。第二部分:（1）AngⅡ刺激诱导小鼠肾小球及体外培养人足细胞Nrf2表达降低、Keap1表达增高,mitoq干预逆转上述改变;（2）AngⅡ刺激可明显减少小鼠肾小球Nrf2与Synaptopodin共定位,mitoq干预减轻上述改变;（3）AngⅡ刺激诱导人足细胞Nrf2入核减少,mitoq干预促进Nrf2入核。第三部分:足细胞转染Nrf2 si RNA后,与mitoq干预组相比,足细胞线粒体分裂显著增加,Opa1、Mfn2表达降低,Drp1、Fis1表达增加,线粒体功能异常（活性氧增加,线粒体膜电位和ATP含量下降）,足细胞凋亡增加。结论:mitoq通过调控Nrf2,抑制Drp1、Fis1的表达,促进Opa1、Mfn2的表达,以维持线粒体形态及功能的稳定,减轻AngⅡ诱导的足细胞损伤

关键词：足细胞 mitoq 血管紧张素Ⅱ 线粒体 Nrf2

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线粒体靶向抗氧化剂mitoq的抗肿瘤效应

辐射研究与辐射工艺学报 2016年第1期34卷 11-16页

作者：王华伟王华南康肖梦张宇睿杨福军徐文清中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津分子核医学重点实验室天津300192

采用噻唑蓝(MTT)法检测不同浓度mitoq对肝癌HepG2细胞的毒性;凋亡诱导实验研究不同浓度mitoq对HepG2细胞凋亡率的影响;裸鼠移植瘤模型研究mitoq对肝癌HepG2荷瘤小鼠的抑瘤作用。结果表明,mitoq对肝癌HepG2细胞的抑制作用随着浓度而增加... 详细信息

采用噻唑蓝(MTT)法检测不同浓度mitoq对肝癌HepG2细胞的毒性;凋亡诱导实验研究不同浓度mitoq对HepG2细胞凋亡率的影响;裸鼠移植瘤模型研究mitoq对肝癌HepG2荷瘤小鼠的抑瘤作用。结果表明,mitoq对肝癌HepG2细胞的抑制作用随着浓度而增加;给药组凋亡率显著高于对照组(pmitoq在1、5、10mg/kg剂量给药10d后对小鼠的肿瘤生长均有抑制作用,与对照组相比,10mg/kg剂量组肿瘤体积(pmitoq在体内体外均具有抑制肝癌HepG2细胞生长的作用。

关键词： mitoq 抗肿瘤 HepG2细胞细胞凋亡线粒体靶向

mitoq通过抑制线粒体活性氧依赖的肺上皮铁死亡减轻博莱霉素介导的急性肺损伤

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MitoQ通过抑制线粒体活性氧依赖的肺上皮铁死亡减轻博莱霉素介导...

作者：占萍安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究的目的是线粒体活性氧介导的肺上皮细胞铁死亡(Ferroptosis)是否在博莱霉素(bleomycin,BLM)诱导的急性肺损伤中产生作用。方法:动物实验:首先根据课题组前期的剂量用3mg/kg的博莱霉素(BLM)在不同时间下气管滴注C57/BL6J小鼠... 详细信息

目的:本研究的目的是线粒体活性氧介导的肺上皮细胞铁死亡(Ferroptosis)是否在博莱霉素(bleomycin,BLM)诱导的急性肺损伤中产生作用。方法:动物实验:首先根据课题组前期的剂量用3mg/kg的博莱霉素(BLM)在不同时间下气管滴注C57/BL6J小鼠诱导急性肺损伤(acute lung injured,ALI)模型,整个课题所用到的雄性8周龄的C57/BL6J小鼠均来自北京维通利华的SPF级。在小鼠适应性喂养一周后将小鼠随机分为4组:对照组、6h-BLM组、24h-BLM和72h-BLM组,对照组给予等量生理盐水气管内滴注,处理组小鼠在气管按时间点滴注完后眼球取血和收集小鼠肺组织,检测小鼠肺组织谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、铁死亡抑制蛋白含量(ferroptosis suppressor protein-1,FSP1)和Tunel等。其次将C57/BL6J小鼠随机分为对照组、Fer-1组、BLM组和Fer-1+BLM,Ferrostatin-1(Fer-1)腹腔注射1h后再气管内滴注BLM(3 mg/kg),在24h后剖杀取肺组织,取下左肺固定在4%多聚甲醛中,右肺立即置于液氮中,留取右肺最大叶组织的一部分送检肺泡上皮细胞电镜检查,另外的检测肺组织的谷胱甘肽过氧化物酶4、铁死亡抑制蛋白含量等。最后将C57/BL6J小鼠随机分为对照组、mitoq组、BLM组和mitoq+BLM组,在mitoquinone(mitoq)预处理1h后再气管滴注BLM,在24h后眼球取血,收集肺组织,取下左肺固定在4%多聚甲醛中为了做HE染色,留取右肺最大叶组织的一部分送检肺泡上皮细胞电镜检查,另外的检测肺组织的丙二醛(malonaldehyde,MDA)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)的含量等。细胞实验:首先根据CCK-8实验确定BLM剂量,随后在BLM(10 μg/mL)处理人支气管上皮细胞0h、6h、12h、24h后收集细胞检测线粒体膜电位(mitochondrial membrane potentials,MMPs)、氧化型脂质(oxidized lipids)、线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)。随后将BEAS-2B 分为对照组、BLM组、mitoq组和mitoq+BLM组,mitoq预处理后进行BLM处理24h后,检测MMPs、Oxidized lipids、mtROS。结果:BLM处理后的小鼠主要特征是肺泡结构受损,伴随出血水肿,炎症细胞间质浸润。BLM处理后小鼠肺丙二醛和4-羟基壬烯酸两种脂质过氧化标志物升高。BLM处理后的人支气管上皮细胞细胞氧化型脂质上调。铁死亡特征性的超微结构,线粒体的双层膜和嵴消失,在BLM暴露肺上皮可观察到。铁死亡特异性的抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1),预处理可缓解BLM诱导的小鼠肺丙二醛和4-羟基壬烯酸两种脂质过氧化标志物升高、铁死亡特征性的线粒体超微结构和肺上皮铁死亡。在体外实验表明,BLM暴露在人支气管上皮细胞中,线粒体膜电位降低和线粒体活性氧升高。mitoquinone(mitoq)是一种线粒体靶向的抗氧剂,在BEAS-2B细胞中可缓解BLM介导的线粒体膜电位降低和线粒体活性氧升高。在体内实验中发现,mitoq可缓解BLM诱导的GSH耗竭和脂质过氧化作用。而且mitoq可缓解BLM介导的铁死亡特征性的线粒体改变、肺上皮死亡和急性肺损伤。结论:线粒体活性氧介导的肺上皮细胞铁死亡在博莱霉素诱导的急性肺损伤作用中发挥着作用

关键词：急性肺损伤铁死亡线粒体活性氧 mitoq