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中国药理学通报 2021年第7期37卷 1035-1036页

作者：李丽秋高倩顾玲李志辉王进许微张雄飞张旭陈美娟南京中医药大学医学院·整合医学学院江苏南京210023

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌病例的80%-85%,而腺癌是NSCLC最常见的类型。尽管近年肿瘤治疗手段已经取得较大进展,但由于肿瘤耐药、复发和转移等问题,肺癌患者死亡率仍高居不下[1]。

关键词：麦冬皂苷B 非小细胞肺癌 mir-432-5p 细胞增殖迁移侵袭

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Op-B抑制NSCLC血管生成及迁移侵袭的相关机制

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作者：胡澄南京中医药大学

学位级别：硕士

研究目的研究麦冬皂苷B(Ophiopogonin B,Op-B)对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞株A549和H460迁移侵袭及血管生成的抑制作用,及其在炎症微环境中抑制A549细胞迁移侵袭的分子机制,以期为揭示Op-B抗NSCLC的分子靶向... 详细信息

研究目的研究麦冬皂苷B(Ophiopogonin B,Op-B)对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞株A549和H460迁移侵袭及血管生成的抑制作用,及其在炎症微环境中抑制A549细胞迁移侵袭的分子机制,以期为揭示Op-B抗NSCLC的分子靶向机制提供研究基础,从而对Op-B抗NSCLC的作用提供新的认识。研究方法第一部分:体外通过Transwell实验、划痕实验及Western blot技术验证Op-B对A549细胞迁移侵袭及EMT通路的影响;体内通过裸鼠尾静脉注射A549细胞造成肺癌转移模型,结合肿瘤组织切片及HE染色观察Op-B对A549细胞的体内迁移抑制作用。体外通过血管环形成实验观察Op-B对血管内皮细胞***926血管生成的影响,结合Western blot技术检测Op-B对A549细胞中血管相关蛋白表达的影响;体内通过基质胶包埋实验检测Op-B对A549细胞移植瘤的血管生成和血红蛋白含量的影响。第二部分:在LpS诱导的THp-1与A549细胞共培养模拟的炎症模型下,通过Transwell实验和Western blot技术检测Op-B对A549细胞迁移侵袭的影响;qRT-pCR技术检测炎症模型下Op-B对A549细胞中linc00668的表达水平的影响;生物信息学预测及双荧光素酶报告基因检测linc00668所吸附的mirNA及其结合位点,qRT-pCR技术检测A549细胞中Op-B对mir-432-5p表达水平的影响及过表达mir-432-5p后E-cadherin、N-cadherin和Vimenten的表达情况;Western blot技术检测A549细胞转染linc00668或过表达mir-432-5p质粒后EMT通路相关蛋白的表达。研究结果第一部分结果:在NSCLC细胞株中转录组学和数字基因表达谱(DGE)筛选结果显示,在A549细胞中Op-B显著调节EMT通路。进一步的研究结果表明,A549细胞中10μmol/LOp-B下调EphA2和其磷酸化(Ser897)的表达,而在H460细胞中却使其上调。同时,Ras/ERK通路在A549细胞中不受影响,在H460细胞中被激活。更重要的是,EMT通路检测结果显示,Op-B给药促进了上皮标志物ZO-1和E-cadherin的表达,降低了间充质标志物N-cadherin和转录因子Snail、Slug和ZEB1的表达。此外,Transwell和划痕实验表明,10 μmol/LOp-B显著降低A549细胞的侵袭和迁移能力,同时体内研究发现,75 mg/kg Op-B在肺癌转移的裸鼠模型中抑制A549细胞转移。我们还发现在***926细胞中10 μmol/L Op-B显著抑制血管环形成。Op-B对该细胞系中VEGFR2、Tie-2和EphA2的表达、Akt(Ser473)、pLC(Ser1248)和EphA2(Ser897)的磷酸化均有抑制作用。在体内,通过基质胶包埋实验,我们发现Op-B抑制了 A549细胞移植瘤的血管生成和血红蛋白含量。第二部分结果:NSCLC细胞系的数字基因表达(DGE)分析表明,Op-B显著下调了linc00668的表达。我们通过将A549细胞与经LpS处理的THp-1细胞共培养模拟炎症微环境,发现模拟组的linc00668水平显著升高,而Op-B处理抑制了linc00668水平,并逆转了linc00668诱导的EMT。此外,linc00668在A549细胞中的过表达抑制了E-cadherin的表达,诱导了N-cadherin的表达,而Op-B处理逆转了这些变化。生物信息学预测和双荧光素酶报告基因检测证实,linc00668吸附mir-432-5p最终作用于EMT,在炎症微环境下,发挥A549细胞的抗迁移功能。结论***-B通过抑制EphA2/Akt及其通路,抑制肺腺癌A549细胞体内外的转移和血管生成;2.在炎症微环境下Op-B通过linc00668/mir-432-5p/EMT轴抑制A549细胞的转移。

关键词：非小细胞肺癌血管新生转移 linc00668 mir-432-5p 上皮间充质转化(EMT)

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