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非小细胞肺癌mest基因的表达及印迹状态

中国实用内科杂志 2010年第9期30卷 808-810页

作者：王衍富贾玉杰姜妙娜张彩华大连医科大学附属第一医院辽宁大连116011 大连医科大学病生教研室辽宁大连116044

目的探讨中胚叶特异性转录子(又名父源表达基因-1)(mest)的基因印迹在非小细胞肺癌发生发展中的作用。方法利用聚合酶链反应(PCR)技术结合限制性片段长度多态性(PFLP)技术,分析32例非小细胞肺癌及其对应的癌周正常肺组织中mest基因的表... 详细信息

目的探讨中胚叶特异性转录子(又名父源表达基因-1)(mest)的基因印迹在非小细胞肺癌发生发展中的作用。方法利用聚合酶链反应(PCR)技术结合限制性片段长度多态性(PFLP)技术,分析32例非小细胞肺癌及其对应的癌周正常肺组织中mest基因的表达及其印迹状态。结果 11例mest杂合子信息样本中,9例(81.8%)肺癌组织发生了印记缺失(LOI),其中6例为低等级、低发展阶段的肿瘤,而与之对应的癌周组织除1例为弱的双等位基因表达之外,均为单等位基因表达。同时11份mest杂合子信息样本肺癌组织中mest的平均表达水平是癌旁组织的1.5倍,且二者表达量差异有显著性(Pmest基因的印迹缺失参与了非小细胞肺癌的发生发展过程。

关键词： mest 基因印迹印迹缺失非小细胞肺癌

二至天癸颗粒和右归丸对肾虚小鼠卵细胞Snrpn和Peg1/mest甲基化状态的影响

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中医杂志 2013年第18期54卷 1580-1584页

作者：连方王瑞霞王利红孙振高石垒吴海萃山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心山东省济南市文化西路42号250011 山东中医药大学第一临床医学院

目的探讨二至天癸颗粒和右归丸改善体外受精-胚胎移植结局的疗效机制。方法将175只雌性小鼠随机分为正常组(生理盐水0.5ml灌胃)、肾阴虚模型组(甲状腺片按300mg/kg灌胃,连用10天)、肾阴虚治疗组(造模同时每天予二至天癸颗粒0.5ml灌胃)... 详细信息

目的探讨二至天癸颗粒和右归丸改善体外受精-胚胎移植结局的疗效机制。方法将175只雌性小鼠随机分为正常组(生理盐水0.5ml灌胃)、肾阴虚模型组(甲状腺片按300mg/kg灌胃,连用10天)、肾阴虚治疗组(造模同时每天予二至天癸颗粒0.5ml灌胃)、肾阳虚模型组(氢化可的松注射液按25mg/kg肌肉注射,连用10天)、肾阳虚治疗组(造模同时每天予右归丸0.5ml灌胃),每组35只。实验至第11天进行超排卵,每组30只小鼠取卵,观察卵细胞印迹基因Snrpn和Peg1/mest甲基化状态,另5只雌鼠和5只雄鼠合笼后取受精卵,观察受精卵数目、卵裂率、成胚率。结果正常组小鼠卵细胞Snrpn和Peg1/mest基因完全甲基化;肾阴虚、肾阳虚模型组小鼠卵细胞Snrpn和Peg1/mest基因发生了明显的去甲基化;肾阴虚、肾阳虚治疗组小鼠卵细胞Snrpn和Peg1/mest基因的去甲基化状态得到了部分纠正。肾阴虚、肾阳虚模型组受精卵数目、卵裂率、囊胚形成率明显低于正常组(Pmest发生异常去甲基化,二至天癸颗粒和右归丸可防止印迹丢失的发生,改善肾虚小鼠的卵裂率、囊胚形成率,从而发挥补肾治疗不孕症作用。

关键词：二至天癸颗粒右归丸卵细胞 DNA甲基化 Snrpn Peg1 mest

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中医专家系统生成工具mest

小型微型计算机系统 1990年第8期11卷 18-22页

作者：郭景孙世元中科院沈阳计算所

mest是我们用micro-prolog语言在IBM-PC机及兼容机上开发的中医专家系统生成工具。本文介绍了mest的设计与实现的特点,探讨了中医专家辩证施治的数学模型以及适合中医专家系统通用性工具的知识表示,推理机制,知识库设计。我们用mest实... 详细信息

mest是我们用micro-prolog语言在IBM-PC机及兼容机上开发的中医专家系统生成工具。本文介绍了mest的设计与实现的特点,探讨了中医专家辩证施治的数学模型以及适合中医专家系统通用性工具的知识表示,推理机制,知识库设计。我们用mest实现了著名老中医、沈阳市中医研究所刘绍勋主任医师咳喘诊断专家系统,证明了该工具是完全行之有效的。

关键词： mest 中医专家系统系统生成工具

妊娠期糖尿病脐血mest和DLK1甲基化水平变化及意义

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妊娠期糖尿病脐血MEST和DLK1甲基化水平变化及意义

作者：傅小英浙江大学

学位级别：硕士

背景:妊娠期糖尿病(gestionaldiabetesmellitus,GDM)是指妊娠期间发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常,影响1.7～11.6%的孕妇。GDM是孕产妇和围产儿发病率和死亡率增加的主要原因之一。妊娠期糖尿病不仅会导致羊水过多、肩难产、早产... 详细信息

背景:妊娠期糖尿病(gestionaldiabetesmellitus,GDM)是指妊娠期间发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常,影响1.7～11.6%的孕妇。GDM是孕产妇和围产儿发病率和死亡率增加的主要原因之一。妊娠期糖尿病不仅会导致羊水过多、肩难产、早产、新生儿低血糖等发生率增加,而且其子代远期患慢性疾病如高血压、糖尿病和肥胖的风险也增加。其机制仍是未知的,表观遗传改变可能是其中的机制之一。DNA甲基化与组蛋白修饰是两种主要的表观遗传学机制。DNA甲基化很大程度上与基因印记、哺乳动物发育与基因组稳定性维持有关。mest(mesoderm specific transcript)是指中胚层特异性转录因子,又称父源表达基因1(paternal expression gene 1,PEG1),位于人染色体7q32.2,编码的蛋白质属于α/β水解酶折叠家族。有研究发现,妊娠期糖尿病孕妇的脐带血及胎盘组织中mest出现低甲基化现象,且与其子代发生肥胖关系密切。DLK1(delta-like 1 homologue)是父系表达基因,位于人染色体14q32,编码一个被称为前脂肪细胞因子1(Pref-1)的跨膜蛋白。Pref-1能抑制脂肪细胞的分化。Pref-1水平在小于胎龄儿(SGA)的胎儿的血液中是增加的,Pref-1被认为是脂肪细胞分化和肥胖的决定因素,因此Pref-1与成年期代谢性疾病的高风险有关。目的:本研究的目的是确定GDM孕妇所分娩的新生儿脐血mest和DLK1差异甲基化区(DMRS)的甲基化水平的变化,探索GDM子代成年期患慢性疾病风险增加的潜在机制。材料和方法:取95例GDM孕妇和93例正常妊娠孕妇所分娩的新生儿脐血,分离淋巴细胞DNA,利用MassARRAY甲基化定量分析测定mest和DLK1 DMRs的DNA甲基化水平。结果:在mest DMRs检测了 16个CpG位点及复合CpG位点聚集体的甲基化水平,在DLK1 DMRs检测了 12个CpG位点及复合CpG位点聚集体的甲基化水平。与正常妊娠组相比,妊娠期糖尿病组mestDMR的位点1的甲基化水平降低,差异有统计学意义(p=0.016),位点7.8和位点21的甲基化水平升高,差异有统计学意义(p分别为0.011和0.029),但其他位点均无显著性差异(p>0.05)。和正常妊娠组比较,DLK1 DMRs所有检测到的CpG位点的甲基化水平均无显著性差异(p>0.05)。结论:GDM诱导其子代的mest DMRs产生不同的甲基化,可能是宫内暴露于GDM致成年期患慢性疾病风险增加的潜在机制之一。

关键词： GDM 代谢性疾病甲基化作用 mest DLK1

不育男性精子H19及mest印记基因甲基化初步研究

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不育男性精子H19及MEST印记基因甲基化初步研究

作者：张伟娜东北师范大学

学位级别：硕士

男性不育受遗传、环境等多因素影响。70%以上的男性不育病因不明，即使在已知病因的男性不育中，其发病机制尚未完全阐明，因此男性不育诊治有其复杂性与特殊性。其中异常的表观遗传修饰可能是促使男性不育的一个机制。DNA甲基化标志，... 详细信息

男性不育受遗传、环境等多因素影响。70%以上的男性不育病因不明，即使在已知病因的男性不育中，其发病机制尚未完全阐明，因此男性不育诊治有其复杂性与特殊性。其中异常的表观遗传修饰可能是促使男性不育的一个机制。DNA甲基化标志，是印记基因的一个关键修饰。在精子形成过程中，经历原始生殖细胞甲基化的广泛擦除和受精后精原细胞甲基化的重新建立。印记基因DNA甲基化异常与男性不育有关。为研究DNA甲基化与男性不育的关系，我们比较了正常生育男性与少弱畸形精子症患者父系印记基因H19DMR及母系印记基因mest DMR DNA甲基化差异。首先对所研究标本进行精液常规分析和精子形态分析，密度梯度离心法提纯精液，然后提取精液基因组DNA并进行亚硫酸氢盐处理。利用PCR体外扩增并将纯化后的PCR产物与pMD18-T载体连接及酶切验证，并对阳性克隆进行测序和DNA甲基化程度差异分析。结果表明，所有正常生育男性H19DMR DNA是高甲基化的，甲基化率为100%，少弱畸形精子症患者DNA甲基化水平显著下降，甲基化率为93.05%，结果比较有显著性差异（P＜0.01），同时在少弱畸形精子症患者中CpG位点1、CpG位点3和CpG位点6平均甲基化率与精液正常组相比有显著性差异（P＜0.05）。所有正常生育男性mestDMR DNA是低甲基化的，甲基化率为1.62%，少弱畸形精子症患者DNA甲基化水平有所升高，甲基化率为4.03%，结果比较差异无显著性（P＞0.05），同时在比较二者每一个CpG位点平均甲基化率时，差异仍无显著性（P＞0.05）。综上所述，我们得到的结论是H19印记基因的甲基化异常和男性不育有关，它可能成为人类精子形成缺陷的一个生物标志。

关键词：男性不育 H19 mest 甲基化印记

印迹基因H19、LIT1和mest在肺癌发生中的作用机制研究

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印迹基因H19、LIT1和MEST在肺癌发生中的作用机制研究

作者：孟静大连医科大学

学位级别：硕士

基因印迹(genomic imprinting)为近年来新发现的遗传规律,与胚胎的生长发育,罕见的遗传病,肿瘤发生有着密切的联系,且解释了许多孟德尔规律无法企及的现象,其意义正逐渐被认识,研究也日趋深入。传统的孟德尔规律指出:胚胎从父亲和母亲... 详细信息

基因印迹(genomic imprinting)为近年来新发现的遗传规律,与胚胎的生长发育,罕见的遗传病,肿瘤发生有着密切的联系,且解释了许多孟德尔规律无法企及的现象,其意义正逐渐被认识,研究也日趋深入。传统的孟德尔规律指出:胚胎从父亲和母亲遗传的两个拷贝即等位基因(alleles)均有同等的机会表达而与其亲代来源无关,但近年来发现一小部分基因的表达取决于这些基因是源自父亲还是源自母亲,这种等位基因表达取决于亲本来源的现象即是基因印迹,即某些基因呈亲源依赖性的单等位基因表达,另一等位基因不表达或表达极弱。具有这种现象的基因称为印迹基因(imprinted gene)。基因印迹在人类遗传性疾病尤其是肿瘤发生中的作用正引起越来越多的关注。越来越多的研究表明印迹基因的反常包括印迹丢失(loss of imprinting,LOI)即双等位基因表达,在肿瘤的发生中起着一定作用。H19基因定位于人11号染色体,为母源表达,父源印迹,且只表达为RNA,不翻译成蛋白,其具体功能尚不清楚,有研究显示其在肿瘤发生中起着生长抑制作用。许多研究发现,H19基因不仅在儿童胚胎恶性肿瘤而且在成人许多恶性肿瘤中发生LOI。长QT内含子转录子1(long QT intronic transcript 1,LIT1)定位于人11号染色体,为母源印迹,父源表达,是KvLQT1基因的父源性等位基因的反义转录产物,与p57KIP2基因印迹的维持有关。在一些恶性肿瘤中亦发现了LIT1基因发生LOI。中胚叶特异性转录子(又名父源表达基因-1)(Mesoderm-specific transcript,mest)位于人类染色体7q32,是一种母源印迹父源表达的基因,有报道在某些恶性肿瘤中其过度表达与其发生LOI相关。有关三种印迹基因印迹状态改变与肺癌的关系的研究,国外鲜见报道,国内未见报道。目的:探讨人肺癌组织中印迹基因H19、LIT1和mest印迹缺失情况及在肺癌发生中的可能作用机制。方法:采用PCR技术结合限制性酶切片段长度多态性分析法(restriction fragment length polymorphism, RFLP)筛选出32例人肺癌组织及相应的癌旁组织中具有H19、LIT1和mest基因杂合性病例,然后采用RT-PCR-RFLP法检测H19、LIT1和mest印迹状态。结果:在32例病例组中,H19、LIT1和mest基因的杂合子信息个体分别为14个、4个和13个,杂合性比率分别为43.8%(14/32)、12.5%(4/32)和40.6%(13/32);H19和mest在肺癌组织中双等位基因表达率分别为28.6%(4/14)和53.8%(7/13),而在相应癌旁组织中双等位基因表达率均为0,差异有统计学意义(P0.05)。结论:肺癌组织中可检测到H19和mest基因的发生LOI,H19和mest基因的LOI可能参与了肺癌发生过程。

关键词：肺癌基因印迹 H19 LIT1 mest

子痫前期胎儿脐血mest和DLK1基因甲基化水平的改变及意义

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子痫前期胎儿脐血MEST和DLK1基因甲基化水平的改变及意义

作者：王晓晴浙江大学

学位级别：硕士

背景:子痫前期是一种妊娠特有的疾病,表现为妊娠20周后出现高血压和蛋白尿,有时会引起多个脏器功能障碍。是围产期母婴死亡的主要原因之一。子痫前期的确切病因仍然是未知的,然而许多理论表明,早孕异常胎盘发育会引发系统性炎症、氧化... 详细信息

背景:子痫前期是一种妊娠特有的疾病,表现为妊娠20周后出现高血压和蛋白尿,有时会引起多个脏器功能障碍。是围产期母婴死亡的主要原因之一。子痫前期的确切病因仍然是未知的,然而许多理论表明,早孕异常胎盘发育会引发系统性炎症、氧化应激和内皮功能障碍,从而导致其临床表现。因为胎盘血液供应不足,子痫前期孕妇的胎儿暴露在宫内不良的环境中,在胎儿发育的关键时期,可能会发生永久性的组织调整,从而导致器官功能的长期变化。胎儿必须适应潜在不利的子宫内环境,而这种适应可能在以后的生活中增加发生慢性非传染性疾病的风险。那些子痫前期孕妇的子代在以后生活中发生高血压、心血管疾病、代谢性疾病和认知障碍等风险增加。潜在的分子机制仍不清楚。表观遗传修饰被认为在调节生命早期环境暴露对未来疾病风险的影响中发挥了关键作用。在子宫内引起的印迹基因的持续变化可能是导致成人疾病高风险的机制之一。印迹基因是调节胎儿和胎盘生长发育的调解剂,它们的表达和功能受到携带着亲代等位基因特异性甲基化谱的差异甲基化调控区(DMRs)的控制。DNA甲基化是哺乳动物一种最稳定的表观遗传修饰,宫内暴露引起的DNA甲基化改变可以改变基因表达和生理功能。mest和DLK1均为印迹基因,已被报道作用于调节脂肪细胞分化,并可能参与肥胖、高血压和糖尿病。中胚叶特异性转录子(mest)是位于染色体7q32.2的印记基因,可能与α/β水解酶折叠家族有关。它是一种父系表达的基因,仅从父系等位基因中被转录,它的缺失导致宫内生长迟缓。mest被认为与脂肪细胞分化和肥胖有关。同样,DLK1是一种位于人类染色体14q32上父系表达的印记基因,该基因编码了一种名为前脂肪细胞因子1的跨膜蛋白质(pref-1),其中包含多个表皮生长因子,是作为细胞生长的调节因子。pref-1是一种脂肪细胞分化的抑制剂,被认为是决定肥胖和与成年期代谢疾病高风险相关的一个因素。最近,在子痫前期患者的胎儿中发现了血清pref-1的增加,这可能是在成年期导致代谢疾病风险增高的一个中介。有作者还观察到由妊娠期糖尿病诱导的mest差异甲基化区域的低甲基化反应,它的特征表现为巨大胎儿。然而,子痫前期对胎儿mest差异性甲基化区域的甲基化水平的影响尚未见报道。由此我们推测子痫前期和正常妊娠胎儿mest和DLK1差异甲基化区的甲基化水平可能不同。为了验证我们的假设,我们选取了子痫前期孕妇及正常妊娠妇女新生儿出生时脐血样本测定mest和DLK1的甲基化水平。目的:阐明子痫前期患者胎儿的mest和DLK1基因DNA甲基化水平的变化,并探讨子痫前期子代发生成人疾病高风险的可能机制。方法:从78例子痫前期和95例正常妊娠妇女胎儿脐血中分离出来胎儿淋巴细胞。提取基因组DNA,然后通过MassARRAY分析仪行定量甲基化分析,确定mest和DLK1差异性甲基化区域的DNA甲基化水平。结果:在mest基因的20个CpG位点和DLK1基因的16个CpG位点检测到甲基化水平。在子痫前期和正常妊娠对照组之间,mest基因CPG1、3、4、7.8、15、18.19 和 20 中甲基化水平有显著性差异(p=0.014,0.001,mest或DLK1的任何CpG位点均未观察到甲基化水平的显著性差异(p>0.05)。相关性分析显示,mest或DLK1甲基化水平与母亲年龄、新生儿出生体重及性别无显著相关性(p>0.05)。结论:我们推断在子痫前期组的mest和DLK基因的某些位点上,甲基化水平发生改变。这可能是导致子痫前期子代在未来生活中罹患成人疾病高风险的机制之一。

关键词：子痫前期 DNA甲基化 mest DLK1 子代

控制性超促排卵对小鼠胎盘功能基因表达及胎鼠体质量的影响

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解放军医学院学报 2021年第11期42卷 1163-1166,1187页

作者：马蓉陈书强雷辉金妮王晓红空军军医大学唐都医院妇产科生殖医学中心陕西西安710038

背景辅助生殖技术是治疗不孕症的主要手段,全球通过辅助生殖技术出生的婴儿已经超过800万。辅助生殖技术存在多种不良妊娠结局,影响着子代近期和远期的健康。目的探讨控制性超促排卵对小鼠胎盘功能基因表达及胎儿体质量的影响。方法将... 详细信息

背景辅助生殖技术是治疗不孕症的主要手段,全球通过辅助生殖技术出生的婴儿已经超过800万。辅助生殖技术存在多种不良妊娠结局,影响着子代近期和远期的健康。目的探讨控制性超促排卵对小鼠胎盘功能基因表达及胎儿体质量的影响。方法将自然妊娠小鼠囊胚移植入自然交配假孕鼠(NC组,n=8)及超促排卵后假孕鼠(COH组,n=8)子宫内,以消除控制性超促排卵对卵母细胞、体外受精和体外胚胎培养等的影响,单独研究子宫内环境对胎盘功能基因及胎儿体质量的影响,并于妊娠18.5 d取胎鼠及胎盘称重,采用q-PCR技术检测胎盘生长相关印记基因的表达,采用Luminex液相悬浮芯片技术检测胎盘生长相关细胞因子变化。结果与NC组比较,控制性超促排卵组小鼠胎鼠体质量降低,胎盘重量降低,胎盘效率降低(Pmest、Cdkn1c、Mash2、Cd81、Plagl1、Zim1、Ube3a表达水平降低(P<0.05)。控制性超促排卵组小鼠胎盘生长相关细胞因子VEGF、PIGF-2、PDGF-BB、MMP-2、MMP-9、VEGFR2表达水平降低(P<0.05)。结论控制性超促排卵可以降低小鼠胎盘生长相关印记基因的表达水平,降低胎盘生长相关细胞因子表达水平,降低胎鼠体质量。

关键词：控制性超促排卵胎鼠体质量胎盘 Igf-2 Peg3 H19 mest Cdkn1c VEGF PIGF-2 PDGF-BB MMP-2 MMP-9 VEGFR2

母体糖尿病通过β-羟丁酸导致神经管畸形的机制研究

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母体糖尿病通过β-羟丁酸导致神经管畸形的机制研究

作者：王宇飞山西医科大学

学位级别：硕士

目的:1.构建糖尿病孕鼠致神经管畸形（neural tube defects,NTDs）鼠胚模型并检测孕鼠血清及胚胎脑组织β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate,BHB）含量。2.研究BHB是否可以诱导NTDs。3.研究BHB是否通过抑制HDAC1、HDAC3的表达,增加H3K27ac水... 详细信息

目的:1.构建糖尿病孕鼠致神经管畸形（neural tube defects,NTDs）鼠胚模型并检测孕鼠血清及胚胎脑组织β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate,BHB）含量。2.研究BHB是否可以诱导NTDs。3.研究BHB是否通过抑制HDAC1、HDAC3的表达,增加H3K27ac水平,随后引起mest表达水平增加,干扰LRP6的成熟引起NTDs。方法:1.通过腹腔注射链脲佐菌素构建母体糖尿病致NTDs模型,运用体视显微镜进行胚胎形态学观察,运用HE染色的方法观察E10.5胚胎神经管的闭合状态。2.通过Elisa检测正常孕鼠和糖尿病孕鼠血清、正常孕鼠胚胎和糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织匀浆液中BHB含量。3.通过体外全胚胎培养及检测BHB对NTDs的影响,,通过ELisa检测血清BHB对胚胎脑组织BHB含量的影响。4.通过Western blotting、免疫组化检测正常孕鼠胚胎和糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织中HDAC1、HDAC3、H3K27ac的表达水平。5.通过Real-time PCR、Western blotting及免疫荧光法检测不同浓度BHB处理HT-22细胞后HDAC1、HDAC3及H3K27ac表达变化。6通过Real-time PCR法检测正常孕鼠胚胎和糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织中mest的转录水平。7.通过Western blotting法检测正常孕鼠胚胎和糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织中mest、成熟LRP6蛋白质的表达水平。8.通过Western blotting法检测BHB处理的HT-22细胞mest及成熟LRP6的蛋白质表达变化。9.通过Western blotting法检测BHB处理的HT-22细胞回补HDAC1、HDAC3后,H3K27ac、mest及成熟LRP6的蛋白质表达变化。10.统计学分析方法:通过SPSS16.0软件分析数据,用均数±标准差（X±S）表示,P＜0.05代表有统计学意义。结果:1.以200 mg/kg的剂量将链脲佐菌素腹腔注射到E5.5ICR孕鼠体内,孕鼠在E8.5-E10.5血糖值均高于16.7mM,胚胎NTDs率增加至17.2%,NTDs胚胎呈明显的露脑畸形或脊柱裂;HE染色显示NTDs胚胎神经管未闭合。2.糖尿病孕鼠血清中BHB含量显著高于正常孕鼠（E8.5:P＜0.05;E9.5:P＜0.001;E10.5:P＜0.001）。糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织匀浆液中BHB含量显著高于正常孕鼠胚胎（P＜0.001）。3.正常血清培养E8.5胚胎2天后,生长状态良好。含2mM BHB的血清培养E8.5胚胎2天后,胚胎生长发育迟缓。含4mM BHB的血清培养E8.5胚胎2天后,胚胎生长发育迟缓且可见NTDs。Elisa结果显示随着血清中BHB浓度的增加,胚胎脑组织BHB含量也增加。4.Real-time PCR结果显示:糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织较正常孕鼠胚胎脑组织中Hdac1、Hdac3 m RNA表达水平下降（Hdac1:P＜0.05;Hdac3:P＜0.05）。Western blotting结果显示:糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织较正常孕鼠胚胎脑组织中HDAC1、HDAC3蛋白质表达水平下降（HDAC1:P＜0.01;HDAC3:P＜0.01）。Western blotting及免疫组化结果显示糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织较正常孕鼠胚胎脑组织H3K27ac水平增加（P＜0.05）。5.Real-time PCR结果得出:用含2mM和4mM BHB培养基培养的HT-22细胞较正常细胞Hdac1（2mM:P＜0.001;4mM:P＜0.001）、Hdac3（2mM:P＜0.05;4mM:P＜0.01）表达均显著降低,表明BHB降低了Hdac1、Hdac3的表达。Western blotting和细胞免疫荧光结果均显示:含4mM BHB培养基培养的细胞较正常细胞H3K27ac水平显著增加（P＜0.001）。6.Real-time PCR结果得出:糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织较正常孕鼠胚胎脑组织中mest mRNA表达水平增加（P＜0.05）。7.Western blotting结果显示:糖尿病孕鼠致NTDs胚胎脑组织较正常孕鼠胚胎脑组织中mest蛋白质表达水平增加、成熟的LRP6白质表达水平下降（mest:P＜0.05;成熟的LRP6:P＜0.05）。8.BHB处理HT-22细胞后,mest蛋白质表达水平增加（P＜0.01）,成熟LRP6的蛋白质表达水平下降（P＜0.01）。9.BHB处理的HT-22细胞回补HDAC1、HDAC3后H3K27ac水平降低（HDAC1:P＜0.05;HDAC3:P＜0.05）、mest表达降低（HDAC1:P＜0.05;HDAC3:P＜0.01）及成熟LRP6的蛋白质表达水平上升（HDAC1:P＜0.01

关键词：糖尿病 β-羟丁酸 H3K27ac mest 神经管畸形