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YY1通过调控CDKN3/mdm2/p53/p21信号通路抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力

YY1通过调控CDKN3/MdM2/P53/P21信号通路抑制胰腺癌细胞的增殖和...

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作者：刘东方南京医科大学

学位级别：硕士

背景:胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,pDAC)是恶性程度极高的肿瘤之一,大部分胰腺导管腺癌被诊断时已经是晚期。目前多项研究证明,阴阳-1(Yin yang-1,YY1)在胰腺癌中高表达,并通过调控不同基因影响胰腺癌的进展。课题... 详细信息

背景:胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,pDAC)是恶性程度极高的肿瘤之一,大部分胰腺导管腺癌被诊断时已经是晚期。目前多项研究证明,阴阳-1(Yin yang-1,YY1)在胰腺癌中高表达,并通过调控不同基因影响胰腺癌的进展。课题组前期研究工作已发现,转录因子YY1在胰腺癌中高表达并在胰腺癌中扮演抑制肿瘤进展的角色。然而,YY1对pDAC增殖和迁移的能力的干预仍未被阐明。目的:探究YY1通过调控CDKN3抑制pDAC增殖和迁移的可能机制。方法:通过数字基因表达谱(DGE)测序预测YY1的下游候选基因。应用qRT-pCR和Western blot技术验证YY1与下游基因周期素依赖性激酶抑制因子3(CDKN3)在细胞系中的相关性。然后通过荧光素酶报告实验,染色质免疫共沉淀实验(ChIp)进一步验证YY1能够直接结合于CDKN3的启动子区域,并调控CDKN3的表达。通过CCK-8,EDU,Transwell等实验研究YY1和CDKN3对pDAC细胞增殖和迁移的影响,并且通过流式细胞术检测YY1和CDKN3对pDAC细胞周期的影响。最后,通过Western blot技术验证YY1影响pDAC细胞的增殖和迁移能力是通过CDKN3/mdm2/p53/p21通路介导。结果:(1)YY1抑制胰腺癌细胞(BXpC-3和pANC-1细胞)的增殖和迁移能力;(2)YY1通过下调CDKN3的表达抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力;(3)YY1能直接结合于CDKN3启动子区域并负性调控CDKN3的表达;(4)YY1通过下调CDKN3表达阻断mdm2/p53/p21信号通路从而抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移;结论:YY1抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力是通过下调CDKN3的表达,从而抑制mdm2/p53/p21信号通路实现的。本研究提示,YY1-CDKN3-mdm2/p53/p21轴参与了胰腺癌的肿瘤进程,这能够为人类胰腺癌治疗提供新的靶点。

关键词：胰腺癌 YY1 增殖迁移 CDKN3 mdm2/p53/p21

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丁酸钠对NSCLC A549细胞辐射敏感性的影响及其机制研究

丁酸钠对NSCLC A549细胞辐射敏感性的影响及其机制研究

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作者：郎庆旭吉林大学

学位级别：硕士

背景:肺癌是最常见的恶性肿瘤,也是引起癌症死亡的主要原因。大约70%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)确诊时为晚期。多数患者确诊时难以切除,其治疗主要依靠化疗与放疗相结合。然而,肿瘤的放射抵抗和放射治疗的副作... 详细信息

背景:肺癌是最常见的恶性肿瘤,也是引起癌症死亡的主要原因。大约70%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)确诊时为晚期。多数患者确诊时难以切除,其治疗主要依靠化疗与放疗相结合。然而,肿瘤的放射抵抗和放射治疗的副作用限制了其治疗效果和应用。联合应用放射增敏剂可提高其治疗潜力。丁酸钠(sodium butyrate,NaBt)是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi),已被证明在多种癌症中抑制肿瘤细胞的增殖,促进细胞凋亡,延缓肿瘤细胞的侵袭和转移。但它在NSCLC中的确切作用及其机制尚未阐明。目的:探讨HDACi NaBt对NSCLC A549细胞辐射敏感性的影响及其机制,并阐明mdm2/p53/p21信号通路在其中的作用。方法:1.干扰质粒构建及转染表达:构建p53-siRNA干扰质粒,转染至A549(p53野生型)细胞,得到A549(p53 KD)瞬时转染细胞株。***-8法:检测NaBt联合电离辐射对A549细胞增殖活性的影响,确定最佳NaBt浓度以及给药时间。3.克隆形成实验:沉默p53前后,检测NaBt联合电离辐射对A549细胞集落形成能力的影响。4.流式细胞术:检测NaBt单独或联合电离辐射作用后,A549细胞凋亡(Annexin V-FITC染色法)、Ca(Fluo-3AM探针)、ROS(DCFH-DA探针)、细胞线粒体膜电位(罗丹明123染色法)和细胞周期分布(pI染色法)的变化。5.免疫荧光法:检测细胞线粒体膜电位***-pCR方法:检测NaBt单独或联合电离辐射作用后,A549细胞凋亡和细胞周期相关基因的表达变化。*** Blot方法:检测NaBt单独或联合电离辐射作用后,A549细胞凋亡、细胞周期相关蛋白的表达变化以及转染siRNA-p53后的沉默验证。8.统计学分析:采用Graphpad prism7统计学软件,数据以均数±标准差((?)±s)表示,多组间样本数据的比较采用单因素方差分析,两组间的样本均数比较采用独立样本t检验,pp53野生型)细胞增殖活力(ppppp53 KD)细胞24 h后,在照射组中,沉默p53后与沉默前相比,细胞增殖率升高(pp53后与沉默前相比,细胞增殖率也有所升高(pp53野生型)细胞经过2、4、6、8 Gy照射后,与未照射组相比,集落形成数量减少,且随着剂量的增加,集落形成数量减少更加明显。联合NaBt后,集落形成数量与单纯照射组相比具有明显的减少趋势。A549(p53 KD)细胞沉默p53后经过2、4、6、8 Gy照射与未沉默p53经过2、4、6、8 Gy照射相比,集落形成数量明显增加;沉默p53后,照射联合NaBt组集落形成数量与未沉默p53照射联合NaBt组相比,也有明显的增加趋势。***联合电离辐射对A549细胞凋亡的影响NaBt单独或联合4 GyX射线作用于A549细胞(p53野生型)24和48 h后,各组凋亡率与对照组相比均明显降低,且二者联合作用的凋亡率明显高于各自单独使用时的凋亡率(pp53 KD)24 h后,在对照组、4 Gy X射线照射组、以及10 m M NaBt联合4 Gy X射线照射组中,沉默p53后与沉默前相比凋亡率均下降(ppppppp<0.01)。且NaBt单独或联合电离辐射均引起周期相关蛋白Cyclin B的基因和蛋白表达量

关键词：丁酸钠电离辐射非小细胞肺癌辐射敏感性 mdm2/p53/p21

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