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mus81 Inhibition Increases the Sensitivity to Therapy Effect in Epithelial Ovarian Cancer via Regulating CyclinB Pathway

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mus81沉默对结肠癌HCT116细胞奥沙利铂敏感性的影响

第一届中国临床分子诊断大会

作者：仲瑷玲郑慧卢仁泉郭林复旦大学附属肿瘤医院检验科复旦大学肿瘤学系

mus81 is a key endonuclease involved in homologous recombination（HR） repair after DNA double-strand damage. Structure-specific endonuclease（SSE） plays a crucial role in DNA replication, repair and transcription, which is also important for maintaining the secondary structure of DNA, therefore, their activity must be precisely controlled to ensure genome stability. We described previously that mus81 was significantly correlated with CyclinB by protein microarray. CyclinB is a cell-cycle regulatory protein involving in the activation of DNA damage repair checkpoints, which induced G2/M phase arrest, promoted apoptosis, and participated in the regulation of chemotherapeutic drug sensitivity through inducing nuclear degradation, as shown by immunofluorescence assays. In this study, mus81 down-regulated cells were constructed using Lentivirus-mediated RNAi. Our results demonstrated that the inhibition of mus81 expression activated CHK1 and CyclinB signaling pathways and sensitized ovarian cancer to X-ray and Olaparib both in vitro and in vivo. mus81 may be a potential therapeutic target for epithelial ovarian cancer（EOC）.

关键词： mus81 CyclinB Olaparib DNA damage repair EOC

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实用医学杂志 2015年第8期31卷 1219-1221页

作者：常颖智吴帆曹杰谭卫民广州市第一人民医院外科 510180 广州市红十字会医院暨南大学医学院第四附属医院普通外科 510220

目的:观察mus81基因沉默对人结肠癌细胞HCT116奥沙利铂敏感性的影响并分析其机制。方法:采用慢病毒介导的RNAi技术,构建mus81基因沉默的HCT116细胞,MTT法检测奥沙利铂的IC50值。Annexin V-APC染色法检测奥沙利铂处理后的细胞凋亡率,并... 详细信息

目的:观察mus81基因沉默对人结肠癌细胞HCT116奥沙利铂敏感性的影响并分析其机制。方法:采用慢病毒介导的RNAi技术,构建mus81基因沉默的HCT116细胞,MTT法检测奥沙利铂的IC50值。Annexin V-APC染色法检测奥沙利铂处理后的细胞凋亡率,并以实时定量PCR及Western blot检测p53、Bax及Bcl-2的表达水平。结果 :mus81沉默的HCT116细胞对奥沙利铂的IC50值明显降低,该细胞经奥沙利铂处理后凋亡率上升了77.6%(Pmus81基因则可降低该细胞凋亡率。结论 :mus81基因沉默可提高HCT116细胞对奥沙利铂的敏感性,其机制可能是调控p53、Bax及Bcl-2的表达从而促进细胞凋亡。

关键词：结肠肿瘤 mus81 奥沙利铂化疗敏感性凋亡

Inhibition of mus81 improves the chemical sensitivity of olaparib by regulating MCM2 in epithelial ovarian cancer

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Inhibition of MUS81 improves the chemical sensitivity of ola...

mus81基因多态性与EBV相关肿瘤的相关性分析

2017年中国肿瘤标志物学术大会暨第十一届肿瘤标志物青年科学家论坛

作者：仲瑷玲张红琴卢仁泉郭林复旦大学附属肿瘤医院检验科

Purpose Dysfunction of the DNA repair pathway contributes to tumorigenesis and drug resistance. Methyl methanesulfonate and ultraviolet sensitive gene clone 81(mus81), a key endonuclease in DNA repair, is generally considered a tumor suppressor;however, recent studies have revealed its tumor-promoting effect in epithelial ovarian cancer(EOC) and have shown that its over-expression is associated with cisplatin resistance. This study aimed to investigate the biological effects and mechanisms of mus81-mediated activation of minichromosome maintenance complex component 2(MCM2) in response to chemotherapeutic drugs in vitro. Methods DNA damage was induced with UV and CPT treatment, and the interaction between mus81 and MCM2 was confirmed by immunofluorescence and immunoprecipitation. mus81 was downregulated by lentivirus-mediated RNAi in A2780 and SKOV3 cells. A qPCR-based homologous recombination(HR) assay kit was used to measure HR efficiency. The effect of mus81 on cellular sensitivity to olaparib was investigated in cell proliferation and colony formation assays. Flow cytometry was used to determine the effects on biological processes such as cell cycle and apoptosis. Results The results showed that mus81 interacts with MCM2 and participates in the DNA damage repair process. mus81 modulated MCM2 levels and HR activity. Moreover, downregulation of mus81 increased the sensitivity of EOC cells to olaparib by inducing S phase arrest and promoting apoptosis through the activation of MCM2. Conclusion These results suggest that mus81 is a potential new target of olaparib for the treatment of EOC that may potently improve the chemosensitivity to PARP inhibitors and provide a new approach for the future treatment of gynecological tumors.

关键词： mus81 MCM2 Homologous recombination PARP inhibitors EOC

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MUS81基因多态性与EBV相关肿瘤的相关性分析

作者：赵帅青岛大学

学位级别：硕士

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV),也称为人类疱疹病毒4型(Human herpes virus4,HHV-4),属γ-型疱疹病毒亚科淋巴潜隐病毒属(Lymphocryptovirus),为双链DNA病毒,是最早发现的人类肿瘤病毒。研究已证实EBV是传染性单核细胞增多症(Infectious mononucleosis,IM)的病原体,EBV还证实与多种人类恶性肿瘤的发生发展密切相关,如Burkitt’s淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤,以及鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)、胃癌等上皮性肿瘤。EBV致癌作用主要是通过诱导宿主细胞DNA损伤、干扰其基因表达及相应的生物学行为实现。DNA的遗传保守性是维持物种稳定的主要因素,然而细胞DNA经常会受到内源性代谢产物、外源性化学物质等各种因素造成的损伤,基因组的不稳定能够使部分促进细胞增殖和生存的基因突变得以累积,是肿瘤发生发展的关键因素。DNA损伤修复系统能够识别并随时纠正和修复这些损伤,保持DNA的完整性,是维持生命活动稳定的重要保障。mus81基因在DNA损伤的识别、修复以及维持DNA复制稳定中发挥着重要的作用。目的:探讨mus81基因rs13817、rs648732和rs659857位点单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与胃癌、鼻咽癌、淋巴瘤及EBV潜伏感染的相关性。材料与方法:收集胃癌、鼻咽癌、淋巴瘤的肿瘤组织,以及正常对照人群外周血标本,提取DNA,采用飞行时间质谱技术,分别检测mus81基因rs13817、rs648732和rs659857位点基因型,并分析EBV阳性肿瘤、EBV阴性肿瘤与正常对照人群mus81上述位点基因型和等位基因频率的差异。结果:(1)mus81基因rs13817位点基因型分布在胃癌组、EBVa GC组与对照组比较,基因型分布均具有统计学意义(P0.05)。在A等位基因的隐性模型中胃癌组、EBVa GC组、EBVn GC组与对照组比较均具有统计学意义(P0.05)。在A等位基因的显性模型中,各组间比较均无统计学差异(P>0.05)。等位基因频率中EBVa GC组与对照组相比具有统计学差异,其余组均无统计学差异(P>0.05)。(2)mus81基因rs13817位点基因型分布在鼻咽癌组、EBV阳性鼻咽癌组、EBV阴性鼻咽癌组与对照组间,以及EBV阳性、阴性鼻咽癌组比较均无统计学意义(P>0.05)。在A等位基因的隐性模型中,鼻咽癌组、EBV阳性鼻咽癌组以及EBV阴性鼻咽癌组与对照组比较,EBV阳性鼻咽癌组与EBV阴性鼻咽癌组比较均无统计学差异(P>0.05)。等位基因频率显示上述组别间的比较均无统计学差异(P>0.05)。(3)mus81基因rs13817位点基因型分布在EBV阳性淋巴瘤与对照组无统计学差异,A等位基因的隐性、显性模型及等位基因频率比较均无统计学差异(P>0.05)。(4)mus81基因rs648732位点在胃癌组、EBVa GC组、EBVn GC组与对照组,EBVa GC与EBVn GC组间均无统计学差异(P>0.05)。在T等位基因的隐性、显性模型中,上述各组均无统计学差异(P>0.05)。等位基因频率EBVa GC组与对照组比较具有统计学差异,其余组间比较均无统计学差异。(5)mus81基因rs648732位点在鼻咽癌组、EBV阳性鼻咽癌组、EBV阴性鼻咽癌组分别与对照组,以及EBV阳性、阴性鼻咽癌组间比较基因型分布均无统计学差异(P均大于0.05)。在T等位基因的隐性、显性模型以及等位基因频率中上述各组间比较均无统计学差异(P>0.05)。(6)mus81基因rs648732位点在淋巴瘤组、EBV阳性淋巴组、EBV阴性淋巴瘤组与对照组,以及EBV阳性、阴性淋巴瘤组间比较基因型分布均无统计学意义(P均大于0.05)。在T等位基因的隐性、显性模型以及等位基因频率中上述各组间比较均无统计学差异(P>0.05)。(7)mus81基因rs659857位点在胃癌组与对照组比较基因型分布无统计学意义,而EBV阳性胃癌组与对照组及阴性胃癌组均有显著差异(P0.05)。在T等位基因的隐性模型中,胃癌组与对照组比较无统计学差异,EBVa GC组与对照组、EBVn GC组具有显著的差异,EBVn GC组与对照组之间无统计学差异(P>0.05)。在T等位基因的显性模型中,EBVa GC与对照组比较有统计学差异(P

关键词： EB病毒单核苷酸多态性 mus81 胃癌鼻咽癌淋巴

mus81在去势抵抗性前列腺癌中的表达及其与奥拉帕尼敏感性的研究

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MUS81在去势抵抗性前列腺癌中的表达及其与奥拉帕尼敏感性的研究

作者：宫力锋重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:研究mus81在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中的表达及其对化疗药物奥拉帕尼(Olaparib)敏感性的影响。方法:为初步了解mus81在人体不同组织中的表达水平,我们对经重庆医科大学附属第一医院泌尿外科诊治的良性前列腺增生(BPH)、普通前列... 详细信息

目的:研究mus81在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中的表达及其对化疗药物奥拉帕尼(Olaparib)敏感性的影响。方法:为初步了解mus81在人体不同组织中的表达水平,我们对经重庆医科大学附属第一医院泌尿外科诊治的良性前列腺增生(BPH)、普通前列腺癌(PCa)及去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的临床手术样本进行了收取,并用免疫组化染色法检测mus81基因的表达。接着,我们培养与人体组织相对应的正常前列腺上皮细胞RWPE-1、前列腺癌细胞LNCa P、雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC3和DU145,并用蛋白质免疫印迹法检测上述细胞中mus81的表达。对CRPC细胞进行慢病毒转染构建mus81过表达和干扰的稳转株,通过Western Blot法和实时荧光PCR来验证mus81过表达及干扰的效率。为研究mus81在CRPC细胞中的表达与肿瘤细胞对Olaparib敏感性的关系,我们通过CCK-8法检测转染后CRPC细胞的增殖能力及Olaparib对CRPC细胞的药物毒性,利用流式细胞术检测CRPC细胞在Olaparib处理下的凋亡情况,通过Transwell侵袭和迁移实验检测CRPC细胞的侵袭、转移能力。结果:免疫组化染色结果表明,与BPH组织中mus81水平相比,mus81在PCa和CRPC组织中表达明显上调。蛋白免疫印迹实验结果表明mus81在LNCa P、PC3及DU145三种细胞中表达升高,而在正常人前列腺上皮细胞RWPE-1中呈低水平表达。本实验成功构建了mus81过表达及干扰的稳转株,q-PCR和Western Blot结果表明经慢病毒转染后能明显升高和降低细胞中mus81的相关m RNA及蛋白水平。CCK-8实验表明沉默mus81抑制CRPC细胞增殖,并增强其对Olaparib的敏感性。流式细胞术实验结果显示,沉默mus81的CRPC细胞经Olaparib作用后能明显促进细胞的凋亡。Transwell实验结果表明,沉默mus81的CRPC细胞经Olaparib作用后能显著抑制细胞侵袭、转移。结论:在CRPC细胞中沉默mus81能显著提高细胞对Olaparib的敏感性,为通过基因mus81来预测CRPC细胞对Olaparib的耐药性提供证据,其有望成为CRPC治疗中潜在的基因靶点。

关键词： mus81 去势抵抗性前列腺癌奥拉帕尼敏感性

mus81蛋白调控粒细胞分化成熟的功能研究

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MUS81蛋白调控粒细胞分化成熟的功能研究

作者：冯涵蓉浙江大学

学位级别：硕士

哺乳动物的血液系统中包含了髓系细胞、红系细胞、血小板、淋巴细胞、巨核细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞等。其中,粒细胞参与了免疫应答等众多反应,在人体中尤为重要。因此,调控粒细胞成熟和分化发育有着十分重要的意义... 详细信息

哺乳动物的血液系统中包含了髓系细胞、红系细胞、血小板、淋巴细胞、巨核细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞等。其中,粒细胞参与了免疫应答等众多反应,在人体中尤为重要。因此,调控粒细胞成熟和分化发育有着十分重要的意义。尽管已有很多粒细胞分化发育的科学研究,但其具体机制并不明朗。为了探究DNA损伤修复蛋白mus81在粒细胞分化过程中的作用,我们首先检测了 mus81蛋白在粒细胞分化过程中的表达情况。通过免疫荧光实验,我们发现mus81在分化的粒细胞核分叶处特异性表达,但伴随着分化成熟过程的结束,mus81的表达消失。为进一步研究mus81在粒细胞分化中的调控作用,我们利用CRISPR-Cas9技术成功构建了 mus81条件性敲除的小鼠。通过对比Wildetype小鼠和mus81敲除小鼠的造血相关细胞,我们发现外周血中各系细胞比例并无显著性差异;骨髓原代细胞中各系细胞比例及造血祖细胞比例也无显著性差异。同时,我们在人早幼粒急性白血病细胞株中利用shRNA技术敲低mus81,结果也发现mus81基因敲除对粒细胞分化过程无显著影响。综上所述,在人或者小鼠单一敲低或敲除mus81蛋白对粒细胞的分化成熟并无显著影响。鉴于DNA损伤修复在造血过程的重要作用,我们猜测在粒细胞的分化成熟过程中可能存在多种对DNA损伤修复的补偿机制。

关键词：粒细胞核分叶 DNA损伤修复 mus81 基因组稳定性

3’flap核酸内切酶mus81在乙型肝炎病毒cccDNA形成过程中作用探讨

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3’flap核酸内切酶MUS81在乙型肝炎病毒cccDNA形成过程中作用探讨

作者：王昕重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:探究3’flap核酸内切酶mus81在乙型肝炎病毒cccDNA形成过程中作用。方法:体外纯化mus81-EME1野生型和突变型酶复合物,评估mus81-EME1酶复合物对不同结构的HBV flap片段活性。使用CRISPR-Cas9技术敲除HepAD38和HepG2-NTCP细胞系mus8... 详细信息

目的:探究3’flap核酸内切酶mus81在乙型肝炎病毒cccDNA形成过程中作用。方法:体外纯化mus81-EME1野生型和突变型酶复合物,评估mus81-EME1酶复合物对不同结构的HBV flap片段活性。使用CRISPR-Cas9技术敲除HepAD38和HepG2-NTCP细胞系mus81基因,评估mus81功能失活对HBV稳定细胞系以及HBV细胞感染模型中cccDNA产生的影响。结果:获得野生型以及突变型mus81-EME1蛋白复合物,对含HBV序列的3’flap结构具有切割活性,该活性可随酶复合体浓度增大而提高,且mus81核酸酶结构域突变型蛋白不具有此切割活性;成功建立mus81敲除的HepAD38以及HepG2-NTCP稳定细胞系,证实mus81失活可以显著降低cccDNA水平。结论:mus81对于HBV cccDNA形成有重要作用,此作用可能表现在通过切除乙型肝炎病毒rcDNA 3’冗余序列,辅助rcDNA环化,实现rcDNA向cccDNA的转化。

关键词：乙型肝炎病毒 cccDNA mus81 3’flap结构

靶向mus81联合WEE1抑制剂在胃癌中的作用及机制研究

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靶向MUS81联合WEE1抑制剂在胃癌中的作用及机制研究

作者：李承果华中科技大学

学位级别：硕士

目的:探讨增敏靶向mus81在胃癌中抗肿瘤作用的分子及其分子机制。方法:分析TCGA数据库中胃癌患者数据,对比mus81高表达及低表达患者差异基因,并收集本中心胃癌标本进行免疫组化染色以验证。使用慢病毒敲低胃癌细胞系中mus81表达,通过MT... 详细信息

目的:探讨增敏靶向mus81在胃癌中抗肿瘤作用的分子及其分子机制。方法:分析TCGA数据库中胃癌患者数据,对比mus81高表达及低表达患者差异基因,并收集本中心胃癌标本进行免疫组化染色以验证。使用慢病毒敲低胃癌细胞系中mus81表达,通过MTT实验及克隆形成实验探索靶向mus81联合MK1775对胃癌细胞增殖的影响。随后通过细胞流式实验分析靶向mus81联合MK1775对胃癌细胞周期的凋亡的影响,并使用免疫荧光分析联用对胃癌细胞DNA损伤的影响。此外,使用异种移植瘤模型探索二者联合在体内水平的抗肿瘤作用。结果:生信分析发现在胃癌中mus81与WEE1表达呈负相关,mus81低表达患者中WEE1高表达。使用本中心胃癌组织标本行免疫组化染色亦显示mus81和WEE1表达负相关。MTT及克隆形成实验结果显示,靶向mus81联合MK1775可显著抑制胃癌细胞增殖,效果优于单一处理。并且,细胞周期实验、凋亡实验及免疫荧光结果显示二者联用可促进胃癌细胞凋亡、周期阻滞及DNA损伤。在体内实验中,靶向mus81联合MK1775可显著抑制胃癌移植瘤生长;联用效果显著优于单一处理,并且小鼠体重并无显著下降,毒性可控。移植瘤免疫组化结果显示靶向mus81联合MK1775组cleaved-caspase3、cleaved-PARP、γH2AX水平均显著高于单一处理组及对照组,而Ki67指数显著低于单一处理组及对照组。结论:胃癌中mus81与WEE1表达水平呈负相关;靶向mus81联合WEE1抑制剂可导致胃癌细胞DNA损伤及周期阻滞,从而抑制胃癌细胞增殖,并导致细胞凋亡。

关键词：胃癌 mus81 WEE1 抗肿瘤作用

mus81对人乳腺癌SKBR3增殖、侵袭和迁移的影响

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医学研究杂志 2014年第10期43卷 58-63页

作者：吴云路钱颖吕娟严秋月董学君温州医科大学检验医学院生命科学学院325035 浙江省绍兴市人民医院浙江大学绍兴医院临床检验中心

目的研究mus81过表达对人乳腺癌SKBR3增殖、侵袭和迁移能力的影响。方法从相应甘油菌中抽提mus81过表达质粒和阴性对照质粒,通过Lipofectamine2000脂质体转染人乳腺癌SKBR3细胞。分别利用RT-PCR和Western blot法检测mus81过表达效果,C... 详细信息

目的研究mus81过表达对人乳腺癌SKBR3增殖、侵袭和迁移能力的影响。方法从相应甘油菌中抽提mus81过表达质粒和阴性对照质粒,通过Lipofectamine2000脂质体转染人乳腺癌SKBR3细胞。分别利用RT-PCR和Western blot法检测mus81过表达效果,CCK-8增殖实验检测过表达前后细胞增殖能力变化,Transwell侵袭实验检测过表达前后细胞侵袭能力变化,Transwell迁移实验和细胞划痕实验检测过表达前后细胞迁移能力变化。结果 RT-PCR和Western blot法表明mus81基因过表达效果良好。mus81过表达后,增殖实验结果显示实验组细胞增殖速度明显低于对照组(P0.05)。细胞划痕实验结果显示,实验组划痕愈合率同对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 mus81过表达抑制了人乳腺癌SKBR3细胞的增殖,降低了细胞的侵袭能力,但对SKBR3细胞迁移能力没有明显影响。

关键词： mus81 乳腺癌增殖侵袭迁移